SMARCA4(BRG-1)-deficient thoracic neoplasm/sarcoma の履歴(No.1)

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  • 1 (2022-06-20 (月) 14:57:00)
  • 2 (2022-07-06 (水) 21:41:55)
  • 3 (2022-11-10 (木) 21:45:43)

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Chromatin remodeling factor

chromatin remodeling factor クロマチンリモデリング因子
SMARCB1(INI1)-deficient pleural sarcoma

作成中

Case presentation 気胸で発症したSMARCA4-deficient thoracic sarcomaの1例†

IWT case 49 year-old male

X年9月右自然気胸で胸腔鏡下ブラ切除術時, 胸膜の腫瘤を同時に切除する. plasmacytoid または rabdoid cellのびまん性増殖を示す腫瘍.
軽鎖がわずかに陽性となり, 最初 plasmacytomaとDxされたが他のmyeloma marker陰性, light chain PCRはnon-clonalパターンであった.追加の免染で, vimentin, CD99(MIC2)陽性、CD34, BCL2がごく一部に陽性など分化不明の肉腫.
5ヵ月後右主気管支を圧迫しほとんど閉塞する巨大な腫瘍を認めた. 他院で緊急放射線療法および化学療法を行うが効果なし. 腫瘍切除+右肺上葉切除をおこない肉眼的には腫瘍は完全切除できた. 病理診断は非典型的であるが malignant SFT. 当院に再入院, radiation therapyをおこなう. 効果乏しく, 腫瘍は進行し呼吸不全で永眠される.

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CT pneumothorax	縦隔腫瘤なし.	術中胸腔鏡写真	摘出標本

 

 

壁側胸膜腫瘤切除標本 病理組織所見

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pleura tumor loupe像	pleura tumor x400:①	pleura tumor x200：②	pleura tumor x200：③

部分的に細胞接着性が低く疎な組織像を呈する.

① rhabdoid cellsが密に増殖する組織像. 核は類円形vesicularで, 中心性の大型核小体を1個もつ.　細胞質は好酸性.
球状の封入体様にみえる構造が出現し, 核偏在や核を圧排し, 三日月/半月状の核がみられている. mitosisが散在. 形質細胞が少数混在して認められる.

② 少量の線維性組織を間質に類円形/多稜形のvesicularな核と好酸性, 淡明な細胞質をもつ類上皮様の中～大型の細胞が集簇, 増殖している.mitosisが多い. 辺縁にはrhabdoid cellsのchohesiveな増殖が認められる.

③ 間質の線維組織が多く, 硝子化やmyxomatous changeが認められる. 二核の大型巨細胞が散在している. 細胞の多型は高度ではない印象.

 

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CD34	CD34-spindle cells	CD99(MIC2)	Vimentin

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CK(AE1/3)は陰性. MIB-1は>90%

Vimentin, CD99(MIC2)はびまん性に陽性を示す. CD34はfocalに陽性. 異型 spindle cellにも陽性を呈する. EMAは少数の陽性細胞あり. BCL2はリンパ球に陽性. 腫瘍細胞はほぼ陰性. 淡く染まる細胞がごく少数ある. CK(AE1/3)は陰性. p53はびまん性, 80%に陽性. (photo準備中). MIB-1 LIは>90%.

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BRG1(SMARCA4)	BRG1(SMARCA4)	INI1(SMARCAB1)	p53

BRG1は核染色性が消失. internal controlの血管内皮や炎症細胞は核に陽性となる. INI1(SNF5/SMARCAB1)はびまん性に陽性. p53が多くの腫瘍細胞に陽性となる.

胸腔鏡下ブラ切除術5ヵ月後, 縦隔腫瘤で再発. 他院で腫瘍切除＋右肺上葉切除を施行. 肉眼的には腫瘍は完全に切除できた.

病理診断は, 非典型的所見ながらmalignant solitary fibrous tumorとされた.(剖検時点ではSMARCA4-DTSの疾患概念はなく, 知見も得られていなかった.)

初診から11ヵ月, 胸部つかえ感出現. CTで気管分岐部から横隔膜食道裂孔を通り, 腹腔内へ進展, 食道および大動脈を囲繞する巨大な腫瘍が再発した. 他院での抗がん剤感受性テストの結果より, CDDP+5FUによる化学療法がおこなわれたが効果乏しく全身状態悪化. 呼吸不全が進行し初診より約1年の経過で永眠された.

Autopsy findings: macro

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SMARCA4(BRG-1)-deficient thoracic sarcoma†

2015年 Le Loarer Fらにより分類不能肉腫のRNA-seqから 新しい疾患群, SMARCA4-deficient thoracic sarcomaとして19例がまとめられ, Nature Geneticsに臨床病理像や遺伝子の変異所見が報告された.*1

臨床像

Le Loarerらの報告した最初の症例*1

• 全19例が胸腔に発症.縦隔(n=13), 胸膜(n=5), 肺(n=1). 大型圧排性の腫瘤で中央値13cm, (3.5-21cm). 縦隔, 胸膜腫瘤は通常近傍の肺, 肺尖=5, 肺門=4, および胸壁=10に浸潤している.
   
• 最も罹患数の多い年齢は 30-35歳 中央値41歳(28-72歳). 男性優位. n=16/19 で喫煙者 n=17/19に多かった.
  若年者におこる顕著なリンパ節病変と 侵襲性胸部病変は悪性リンパ腫, NUT midline carcinoma(carcinoma with BRD3-NUTM1/ BRD4-NUTM1 fusion)を臨床的に疑わせる.
   
• 化学療法には抵抗性で局所で早急に増大する.外科的切除を2例におこないマクロで断端陰性であったが1か月以内に再発した. Median OSは 7ヵ月.( 1-20ヵ月). 1例を除き局所腫瘤で死亡(n=17/18).
   

日本の12症例(国立がんセンター症例)*2

• 27 - 82歳(中央値39歳), 男性11/ 女性1.
   
• 11/12例が肺にemphysema, bullaeを有していた. primary siteは, 胸壁=1, 胸部傍脊椎=2, 肺=4例で, 同時に後腹膜(1), 腹腔内(1), 縦隔に進展(1), 肺のみ(1). 縦隔=4,同時に骨盤腔まで進展(1). 腋窩=1.
   
• 転移が, 胸膜(1例), リンパ節(5), 肝(4), 肺(3), 骨(3), 副腎(2), 胃(2), 皮下(1), 卵巣(1)に認められた.

Sauter JL et al. (Mayo clinic他の12例)*3

• 44-76歳（中央値59歳) 男性9: 女性3
   
• 症状は呼吸困難, 胸痛, 胸水, 嘔吐, 倦怠感, 体重減少. この他, 各々1例に腸骨転移による下肢痛と脱力, 脳転移によるてんかん症状がみられた.
   
• 腫瘍の部位は, 縦隔=7(58%), 肺=3(25%), 胸膜=2(17%). 初発時に転移＋; 副腎, 脳, 肺門リンパ節.　1例は経過中(1ヵ月)に広範な転移(リンパ節, 副腎, 心膜, 肺, 骨, 脳)をきたした.　

Perret R, et al(2019 Am J Surg Pathol)*4フランスの30症例

• 28 - 90歳(中央値48歳). 男性27/女性3 (9:1)喫煙者が多い(87%).
   
• 縦隔=13例, 胸膜=5例(うち2例は多発), 肺=2例. 複数臓器に発症=10例= 縦隔と肺=2, 縦隔と肺門= 4, 縦隔と胸膜と肺=1, 肺と胸膜=3.
   
• 大きな浸潤性腫瘤で隣接する臓器を圧排している. 画像ではリンパ腫, NUT midline carcinoma, 胚細胞腫瘍が疑われた.
   
• 転移が77%の症例に認められている. リンパ節>骨>副腎>肝>消化管>中枢神経>腎
   
• OS 中央値は7ヵ月と予後不良.

SMARCA4†

SMARCA4：SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4.
GeneID:6597 (NM 003072) 局在 19p13.2, 19 NC_000019.10 (10960997..11062277). 40エクソン.

rhaboid featureはBAF complexの不活化を反映する形態学的特徴であるとする報告を前提とし. *5 *6.*7*8*918例のrhabdoid cellからなるSMARCB1(SNF5/INI1)が保たれている分類不能肉腫のmRNAシークエンスをスクリーニグ.

最終的にSMARCA4変異を示す19例を解析しnonsense mutation(n = 10), frame shift (n=6), missense (n=2)を検出, およびsplice site（n=1)が認められた. (右図)*1

SMARCA4以外の遺伝子異常では, TP53変異が反復性に認められるのみであった.

日本(国立がんセンター)の12症例の遺伝子解析では, 5例の解析が可能であった. D543fs(1629delC), L553fs(1658del19), E700X(G2098T), H799fs(2396delA), Q1012X(C3034T),を検出した. *2

SMARCA4変異にHOT SPOTは認められないようである.

phenotype: 免疫染色の所見.†

文献; Or(Le Loarer, et al*1), J(Japanese cases*2), F(French cases*4), A(American-Mayo,etc cases*3)

診断に必須と考えられる免染結果

• 微小な生検組織での診断ではSMARCA4, SMARCA2両者の消失とSOX2がびまん性に染色(核に陽性)されることが有用. Or, J, F, A;

• SMARCA4(BRG-1);消失Or, J, F, A;あるいはびまん性に発現が減少している.J;

• SMARCA2(BRM;BRG-1と同じくATPase活性をもつBAF complex構成タンパク): 染色性の重度低下, 消失が見られる. Or, J, F, A;

• SOX2: 核にびまん性, 強陽性を示す(96%). SMARCA4欠失肺癌症例では陰性Or;. SMARCA4-loss caseの4例に, びまん性に強陽性.SMARCA4が保たれているsarcomaでは全例陰性A;. 陽性が85%, ±が11%F;.

その他陽性を示す抗体

• Vimentin:陽性(7/7)J;

• CD34(67%):腫瘍細胞の多くが陽性となる. CD34陽性; 3/5例(60%)A;. 52%が＋, 11%が±F;

• SALL4:一部の症例(33%)に, focalに染まる.Or;. 9%が陽性, 24%が±F;.

• MIC2(CD99)：3/6例で陽性J;.40%(6/15)に陽性F;.

• p53: 7/10症例に強くびまん性(>90%の細胞)陽性.J;

• SMARCAB1(INI1); 保持されており欠損はなく核陽性.Or, J, F, A;

• CK(AE1/3, etc), EMAなどの上皮マーカ; ほとんど(97%)が CK(AE1/3), EMA, のうちどちらか1つの上皮マーカをを発現する. 通常一部の細胞に陽性となるOr;. CK(AE1/3)は少数の細胞に陽性 10(83%). びまん性の発現はどの症例にもみられなかった.A;. CAM5.2(1/1), CK7(1/3), EMA(8/10)に陽性J;.CK,EMAは22%が＋, 各々32%,59%が±, CK7(1/7), F;

• SMARCB1(INI1, SNF2): 発現は保たれている.

• calretinin (7%.1/14)F;

• TTF1, p63: 1例に染まる.　TTF-1; 1例のみ弱陽性J;. この例はCKは陰性A; TTF1は4%に±, p63は5%に±F;.

• Synaptophysin (1/4). 18%(3/17)F;

• claudin4 11%に±F;.

陰性所見の免疫染色

• p40, NUTは全例陰性F, A, J;.　Desmin, NUT, S-100は陰性.

• DNA mismatch repair proten: PMS2, MSH6は保持されている. 消失なし.

• CK20(0/3), 34βE12(0/1), p40 or p63(0/5), napsinA(0/3), HNF4α(0/5), NUT(0/4), CD45(0/7), ALK/p80(0/3), CD20(0/4), CD79a(0/4), CD3(0/4), CD5(0/3), TdT(0/1), CD30(0/6), CD31(0/4), ERG(0/2), S100(0/10), HMB45(0/2), MelanA(0/1), NKX2.2(0/8), chromograninA(0/3), CD56(0/2), PLAP(0/3), C-KIT(0/6), hCG(0/2), alpha-fetoprotein(0/2), OCT3(0/7), MUC480/2), SMA(0/4), HHF35(0/2), desmin(0/7), myogenin(0/4).以上J;

• CD5(0/16), CK5/6(0/17),CD45(0/18),chromograninA(0/17), PLAP(0/10), CD117(0/16), WT1(0/6), Desmin(0/23), Myogenin(0/23), CD56(0/16)F;