Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

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Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm†

UP to dateページ: 文献*1*2*3*4

Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm（BPDCN）は未熟な形質細胞樹状細胞に類似したimmunophenotypeを呈する, まれな皮膚向性血液腫瘍.
皮膚腫瘍の形成とそれに続く, または同時の白血病の発現を特徴とする。

病因不明の予後不良の疾患であり, ほとんどの患者さんは, 最初は化学療法に反応するが, 再発し, 全生存期間中央値はわずか12-14ヶ月である[WHO blue book 2017]。

主な lin-(lineage markers陰性の意味), CD56+のためNK cell 由来と考えられBlastc NK cell lymphomaと呼ばれてきたが, 現在 plasmacytoid dendritic cellがnormal counter partと考えられ2008年WHO 3rd以降, BPDCNの名称に統一されている.

CD4+, CD56+, hematodermal tumorの名称も用いられていた.

 
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組織, 細胞病理†

■　皮膚病変

IWT-case: 4つの点で囲んだ紅斑から生検.

皮膚病変は64-100%の症例で認められ皮膚病変が契機となり診断されることも多い.

マクロ所見は多彩で, 孤在性から播種性の分布を呈し, 腫瘤, 局面, 紅斑いずれの形態もとりえる.

腫瘍細胞は真皮を主座として, 皮下脂肪織まで, びまん性かつ単調monotonousに増殖することが多く, 表皮向性はみられない.

腫瘍は形態の異なる２種類の細胞の均一単調な増殖からなる.*3

1. classical BPCDN

腫瘍細胞核は中等大, 不整形. クロマチンは繊細で, 核小体は不明瞭か, 1ないし数個. 細胞は狭小から中程度の量の細胞質をもつ.

2. immunoblastic BPCDN*1*2*3

類円形空胞状核, 好塩基性で中等量の細胞質,大きな光輝性の中心性核小体を１個もつ免疫芽球(immunoblast)に似た細胞の増殖が主体.

■　骨髄病理所見

 
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Dendritic cell markers†

■　TCF4：T cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF/LEF) ファミリーの転写因子のひとつ.

T cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF/LEF) ファミリーの転写因子は、胚発生や造血幹細胞、免疫細胞の発生に重要であることが知られている.*5TCF/LEFファミリーは、TCF1, LEF1, TCF3, TCF4 (TCF7, LEF1, TCF7L1, TCF7L2 とも呼ばれる) という4つのNFからなる.*6これらはWnt/β-cateninシグナル伝達経路の主要な下流メディエーターの一つとして作用し*7*8、DCはTCF4アイソフォームを高発現している.*9*10

Manoharanら*11はマウスexperimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)の誘導期および効果期において, DCにおけるTCF4の活性化が, 炎症反応の大きさを調節し, 宿主への付随的損害を抑える上で重要な役割を果たすことを報告している.

マウスのDC特異的なTCF4欠失は重度のEAE病態をもたらす. これは、TCF4を欠損したDCによってp38 MAPKの活性化が高まり、炎症性サイトカインの発現が増加し, Th1およびTh17細胞の極性が増加するためであった. 一方, TCF4欠損DCのp38 MAPK活性を薬理学的にブロックすると, 炎症性サイトカインの発現が著しく低下し, TCF4ΔDCマウスのEAEの重症度が減少した. これらの結果は, DCのTCF4が慢性炎症を制御し, EAEの免疫介在性病態を制限する新規のメカニズムを担うことを明らかにしている. DCにおけるTCF4の活性化を操作することは, MS(Multiple sclerosis)やその他の炎症性疾患の転帰を改善するための簡便な治療アプローチとなる可能性がある。

■　TCL1; T細胞白血病/リンパ腫1A(TCL1A)遺伝子産物

TCL1Aは、1980年代にCarlo Croceのグループによって発見された癌遺伝子である.*12*13*14*15その産物であるTCL1は13 kDaのタンパク質であり、その機能にはホモダイマーを形成することが必要である*15

TCL1はAKTキナーゼの共活性化因子として働き、生理的に発現しているときは正常な成長・生存シグナルを仲介する一方、制御異常のときはリンパ腫形成や癌の進行を引き起こす.*15*16 *17*18TCL1は、初期B細胞やT細胞の正常な発生に関与するTCL1ファミリータンパク質のキーアイソフォームである*15.

TCL1の発現は、胚中心（GC）中心芽細胞、中心細胞、GC後のメモリーB細胞、濾胞性リンパ腫（FL）、バーキットリンパ腫（BL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）などの胚中心から生じる腫瘍、慢性リンパ性白血病（CLL）などのメモリー細胞に認められる*15*19．胸腺細胞の発生後期におけるTCL1の長期間の発現増加は、T細胞前リンパ球性白血病（T-PLL）を引き起こす*14*15.

T細胞におけるTCL1の発現異常は、染色体転座によりTCL1(染色体14q31.2上）がTCR（T Cell Receptor）エンハンサー下流に位置することに起因している.

B細胞腫瘍におけるTCL1の過剰発現の正確なメカニズムは、転座やEBV（Epstein-Barr Virus）感染が関与していないため、不明である.*20*21 B細胞悪性腫瘍におけるTCL1の異常発現の背景には、転写イベントやエピジェネティックシグナルの変化があるのかもしれない.*22*23

　

*1  坂本佳奈 竹内賢吾 芽球性形質細胞様樹状細胞. 特殊または稀少な造血器腫瘍に対する診断・病態と治療　血液内科 2020; 80(5): 718-723
*2  Sakamoto K, Takeuchi K, Cytogenetics of Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm. Hematology/Oncology Clinics of North America, 2020; 34(3): 523-538　PMID: 32336417
*3  Sakamoto K, et al. Recurrent 8q24 rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: association with immunoblastoid cytomorphology, MYC expression, and drug response. Leukemia. 2018;32(12):2590-2603.PMID: 29795241
*4  Laribi K, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms: results of an international survey on 398 adult patients Clinical Trials & Observations. Blood Adv (2020) 4 (19): 4838-4848.; This is the largest study describing the clinical features and outcomes, according to different therapeutic approaches, of patients with BPDCN.
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*6  25:Staal FJH, Clevers C. WNT signalling and haematopoiesis: a WNT-WNT situation. Nat. Rev. Immunol. 2005;5:21-30.
*7  Staal FJH, Clevers C. WNT signalling and haematopoiesis: a WNT-WNT situation. Nat. Rev. Immunol. 2005;5:21-30.
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