Hairy cell leukaemia-Clinical features and diagnosis の履歴(No.4)

履歴一覧
差分を表示
現在との差分を表示
ソースを表示
Hairy cell leukaemia-Clinical features and diagnosis へ行く。

Hairy cell leukaemia Case presentationのページ

Hairy cell leukaemia-Clinical features and diagnosis†

定義(WHO 5th classification)

有毛細胞白血病（HCL）は,通常,骨髄,末梢血および脾臓に発現し, 95％以上の症例でBRAF p.V600E体細胞変異を有する、豊富な細胞質と特徴的な毛状突起を有する腫瘍細胞から成る,
低悪性度の成熟B細胞新生物である。

WHO 5th HCL --> Hairy cell leukaemia-WHO5th.txt

Hairy cell leukaemiaの臨床像と診断†

毛様細胞白血病(Hairy Cell Leukaemia）は,末梢血,骨髄,および脾臓赤脾髄内に,豊富な細胞質と「毛様」突起を有する腫瘍性B細胞が集積することを特徴とする,まれな低悪性度リンパ性悪性腫瘍である。
HCLは一般的に脾腫を引き起こし,赤血球,血小板,顆粒球,単球の産生が様々に低下する。結果として生じる細胞減少症は,貧血,出血,感染リスクの上昇など,全身にさまざまな影響を及ぼす。

発症頻度は全白血病の約2%,リンパ系新生物の1%未満. 米国では,推定発生率は年間100万人あたり3人であり,これは毎年600～800人の新規症例が発生することに相当する.*1
発症率は,黒人と比較して白人の方が約3倍高い。経過が緩徐であるため,HCLの有病率ははるかに高いと推察される.
発症年齢の中央値は50～55歳. 若年成人でもHCLと診断されることはあるが,小児に発症することはほとんどない。男性優位の傾向が強く,男女比は約4対1である [38,39] 。
HCL患者の第一度近親者は,絶対リスクは低いものの,HCLを発症する頻度が予想以上に高い. ある大規模なデータベースでは,HCLの診断は第一度近親者では一般集団の8.3倍であった.家族性の症例も報告されている.*2 *3

腫瘍細胞の由来

HCLは、前形質細胞(pre-plasma cell)またはpost gerrminal centerの特徴を示す後期活性化メモリーB細胞から発生すると仮定されている.*4 *5. HCLの悪性細胞は以下の特徴を有する：

クローン性免疫グロブリン軽鎖・重鎖遺伝子再配列と単クローン性表面免疫グロブリン発現 *6 *7 *8 *9.

汎B細胞表面抗原（CD19、CD20、CD22)と初期形質細胞マーカー(PCA-1)の発現、B細胞発生初期段階のマーカーであるCD10とCD21の発現欠如。

CD11c(単球および好中球に発現), CD25(活性化T細胞), CD103(上皮内T細胞マーカ)など、ほとんどの正常B細胞には見られない表面抗原の発現。

↑

病因†

電離放射線,農薬,農作物への暴露が原因として挙げられている.*10 *11 *12

BRAF V600E変異

HCLのほぼ全ての症例は,セリン/スレオニンキナーゼBRAF(RAFのアイソフォーム)のクローン性体細胞V600E活性化突然変異を示し,RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の構成的活性化と細胞生存の亢進をもたらす*13 *14 *15 *16 *17 *18 *19.

蓄積されたデータから,BRAFシグナル異常がHCLの生物学的特徴(「毛状」形態,細胞生存率の亢進,遺伝子発現シグネチャーなど)の基本的原因であることが示唆されている*20BRAFの阻害はin vitroでこれらの変化を逆転させ,効果的な治療戦略として用いられてきた.

RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の異常な活性化は,細胞の生存と増殖を促進するシグナルを伝達する.HCLの増殖指数は非常に低いので,これらの作用のうち,細胞生存の促進(アポトーシスの抑制)がより重要であると考えられている*21.

高感度分子アッセイ(次世代シークエンシング,対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応など)を用いた初期の研究では,HCLの大部分の症例で腫瘍クローン全体にBRAF V600E変異が同定されたが,他の末梢B細胞リンパ腫や白血病では同定されなかった. *22 *23 *24 *25

その後の研究でBRAF V600Eの証明された疾患

エルドハイム・チェスター病*26
ランゲルハンス細胞組織球症*27
脾びまん性赤血球小B細胞リンパ腫*28
急性骨髄性白血病のまれな症例,
多くの異なる固形がん(例えば,黒色腫,非髄様甲状腺がん,および大腸腺がん)の患者のサブセット.

BRAF V600E変異はHCL variantには存在せず,高率にIGHV4-34免疫グロブリン再配列を有する.*24これらと他の明確な所見により,HCL variantは独自の疾患単位として分類されている.

その他の発症メカニズム

HCL細胞はフィブロネクチンを産生・集合させ*29塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF,FGF-2)*30,トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β1)*31,α腫瘍壊死因子（TNF）-α*30 *32 *33 *34などのサイトカインを産生する。TNFは骨髄抑制とその結果としての汎血球減少に関与している可能性がある.*32

細胞周期阻害因子CDKN1B（p27）,転写因子KLF2,KMT2C（MLL3）,MAP2K1（MEK1をコードする）の変異が同定されている。

↑

HCL variant†

HCL variant-HCL変種(HCL-v)はまれな慢性B細胞リンパ性新生物で、以前はHCLの亜型と考えられていたが、現在では生物学的に異なる存在と考えられている.*35 *36 *37

国際コンセンサス分類（ICC)*38とWHO第5版*39の2つの最新の血液悪性腫瘍分類システムは、HCL-vが古典的なHCLとは異なることに同意しているが、HCL-vの扱いは異なっている.
ICCは、HCL-vを別個の暫定的な存在として維持しているのに対し、WHO第5版では、以前はHCL-vと考えられていた症例とBリンパ球性白血病を「顕著な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫／白血病」という包括的なカテゴリーで一括りにしている*39

HCL-v細胞は、有毛細胞と前リンパ球の中間の形態学的特徴を示す。HCL細胞とは異なり*40、

HCL-v細胞は一般的に顕著な核小体を有し、骨髄浸潤は少ない

HCL-vは、極端な白血球増加を伴うことがあるが、HCLでみられる細胞減少を伴わないことが多い

HCLとHCL-vは、免疫表現型に基づいて最もよく区別される*35.

HCLもHCL-vもCD20、CD22、CD11c、CD103を発現する。
通常CD123とCD25を明瞭に発現するHCLとは異なり、HCL-vはCD25を発現せず、通常CD123は不明瞭か陰性である。
アネキシンA1はHCL症例の約75％に発現し、HCL-vでは普遍的に陰性である*41 *42

HCL-vはBRAF V600E変異を欠く

HCL-vはBRAF V600E変異を欠くが、BRAF-MEK-ERKシグナルカスケードの下流構成要素であるMEK1をコードする遺伝子であるMAP2K1に活性化変異を持つサブセットがある　*35 *43

KMT2C、CCND3、U2AF1の変異もサブセットでみられる.HCL-vの診断におけるこれらの変異の検査の役割については、さらなる研究が必要である.*44

*1 Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107:265.
*2 Ward FT, Baker J, Krishnan J, et al. Hairy cell leukemia in two siblings. A human leukocyte antigen-linked disease? Cancer 1990; 65:319.
*3 Colovic MD, Jankovic GM, Wiernik PH. Hairy cell leukemia in first cousins and review of the literature. Eur J Haematol 2001; 67:185.
*4 Tiacci E, Liso A, Piris M, Falini B. Evolving concepts in the pathogenesis of hairy-cell leukaemia. Nat Rev Cancer 2006; 6:437.
*5 Miranda RN, Cousar JB, Hammer RD, et al. Somatic mutation analysis of IgH variable regions reveals that tumor cells of most parafollicular (monocytoid) B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma, and some hairy cell leukemia are composed of memory B lymphocytes. Hum Pathol 1999; 30:306.
*6 Cleary ML, Wood GS, Warnke R, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in hairy cell leukemia. Blood 1984; 64:99.
*7 Foroni L, Catovsky D, Luzzatto L. Immunoglobulin gene rearrangements in hairy cell leukemia and other chronic B cell lymphoproliferative disorders. Leukemia 1987; 1:389.
*8 Korsmeyer SJ, Greene WC, Cossman J, et al. Rearrangement and expression of immunoglobulin genes and expression of Tac antigen in hairy cell leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80:4522.
*9 Arons E, Roth L, Sapolsky J, et al. Evidence of canonical somatic hypermutation in hairy cell leukemia. Blood 2011; 117:4844.
*10 Monnereau A, Slager SL, Hughes AM, et al. Medical history, lifestyle, and occupational risk factors for hairy cell leukemia: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014; 2014:115.
*11 Orsi L, Delabre L, Monnereau A, et al. Occupational exposure to pesticides and lymphoid neoplasms among men: results of a French case-control study. Occup Environ Med 2009; 66:291.
*12 Stewart DJ, Keating MJ. Radiation exposure as a possible etiologic factor in hairy cell leukemia (leukemic reticuloendotheliosis). Cancer 1980; 46:1577.
*13 Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364:2305.
*14 Boyd EM, Bench AJ, van 't Veer MB, et al. High resolution melting analysis for detection of BRAF exon 15 mutations in hairy cell leukaemia and other lymphoid malignancies. Br J Haematol 2011; 155:609.
*15 Arcaini L, Zibellini S, Boveri E, et al. The BRAF V600E mutation in hairy cell leukemia and other mature B-cell neoplasms. Blood 2012; 119:188.
*16 Schnittger S, Bacher U, Haferlach T, et al. Development and validation of a real-time quantification assay to detect and monitor BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Blood 2012; 119:3151.
*17 Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood 2012; 119:3330.
*18 Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401.
*19 Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood 2012; 119:192.
*20 Pettirossi V, Santi A, Imperi E, et al. BRAF inhibitors reverse the unique molecular signature and phenotype of hairy cell leukemia and exert potent antileukemic activity. Blood 2015; 125:1207.
*21 Chilosi M, Chiarle R, Lestani M, et al. Low expression of p27 and low proliferation index do not correlate in hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2000; 111:263.
*22 Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364:2305.
*23 Boyd EM, Bench AJ, van 't Veer MB, et al. High resolution melting analysis for detection of BRAF exon 15 mutations in hairy cell leukaemia and other lymphoid malignancies. Br J Haematol 2011; 155:609.
*24 Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood 2012; 119:3330.
*25 Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood 2012; 119:192.
*26 Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, et al. High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood 2012; 120:2700.
*27 Raess PW, Mintzer D, Husson M, et al. BRAF V600E is also seen in unclassifiable splenic B-cell lymphoma/leukemia, a potential mimic of hairy cell leukemia. Blood 2013; 122:3084.
*28 Raess PW, Mintzer D, Husson M, et al. BRAF V600E is also seen in unclassifiable splenic B-cell lymphoma/leukemia, a potential mimic of hairy cell leukemia. Blood 2013; 122:3084.
*29 Burthem J, Cawley JC. The bone marrow fibrosis of hairy-cell leukemia is caused by the synthesis and assembly of a fibronectin matrix by the hairy cells. Blood 1994; 83:497.
*30 Gruber G, Schwarzmeier JD, Shehata M, et al. Basic fibroblast growth factor is expressed by CD19/CD11c-positive cells in hairy cell leukemia. Blood 1999; 94:1077.
*31 Shehata M, Schwarzmeier JD, Hilgarth M, et al. TGF-beta1 induces bone marrow reticulin fibrosis in hairy cell leukemia. J Clin Invest 2004; 113:676
*32 Lindemann A, Ludwig WD, Oster W, et al. High-level secretion of tumor necrosis factor-alpha contributes to hematopoietic failure in hairy cell leukemia. Blood 1989; 73:880.
*33 Barak V, Nisman B, Polliack A. The tumor necrosis factor family and and correlation with disease activity and response to treatment in hairy cell leukemia. Eur J Haematol 1999; 62:71.
*34 Eigler A, Waller-Fontaine K, Moeller J, et al. The hairy cell leukemia cell line Eskol spontaneously synthesizes tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide. Leuk Res 1998; 22:501.
*35 Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401
*36 World health organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC, Lyon 2017.
*37 World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC Press, Lyon 2008.
*38 Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood 2022; 140:1229.
*39 Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1720.
*40 Arons E, Suntum T, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. VH4-34+ hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114:4687.
*41 Basso K, Liso A, Tiacci E, et al. Gene expression profiling of hairy cell leukemia reveals a phenotype related to memory B cells with altered expression of chemokine and adhesion receptors. J Exp Med 2004; 199:59.
*42 Falini B, Tiacci E, Liso A, et al. Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1). Lancet 2004; 363:1869.
*43 Waterfall JJ, Arons E, Walker RL, et al. High prevalence of MAP2K1 mutations in variant and IGHV4-34-expressing hairy-cell leukemias. Nat Genet 2014;46:8.
*44 Durham BH, Getta B, Dietrich S, et al. Genomic analysis of hairy cell leukemia identifies novel recurrent genetic alterations. Blood 2017; 130:1644.