KMT2A- - lysine methyl transferase 2A ( former, MLL Mixed-Lineage Leukemia Gene) の履歴(No.4)

• 履歴一覧
• 差分 を表示
• 現在との差分 を表示
• ソース を表示
• KMT2A- - lysine methyl transferase 2A ( former, MLL Mixed-Lineage Leukemia Gene) へ行く。
  • 1 (2022-08-02 (火) 09:09:30)
  • 2 (2022-08-02 (火) 09:20:10)
  • 3 (2022-08-11 (木) 14:54:29)
  • 4 (2022-08-12 (金) 09:03:03)

---

FLT3

To End

KMT2A; lysine methyltransferase 2A†

以前は, MLL Myeloid/ Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia Gene*1

MLL geneはヒストンH3のヒストンコード4番目のリジン( Lys, K), H3K4をメチル化するDNA結合性タンパク(lysin-specific methyltransferase 2A)をコードして, Hox geneなど多くの標的遺伝子発現を促進方向に制御する働きをしている。trx(トライソラックス）遺伝子群の遺伝子。

ヒストンメチル化酵素 Histon methyltransferase (wikipedia English)

• ヒトでは60種類ほどの酵素があると推定されている
• 特有のSETドメインをもつ
  SETドメイン：ヒストンリシンメチル化酵素に共通にみられるドメインでショウジョウバエのヒストンメチル化酵素である, Su(var)3-9, Enhancer of Zeste(EZ), Trithorax group(Trx)の頭文字をとって名付けられた。

MLL [myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila)]

• ショウジョウバエの腹と胸の決定にはトライソラックス(Trx)酵素複合体によるH3K4のトリメチル化(腹になる)とポリコーム酵素複合体によるH3K27のトリメチル化(胸になる)が競合して機能している。
   
• トライソラックス複合体の中のメチル化酵素はMLLとよばれ，ヒトではMLLには1-5の5種類がしられている。その変異はmixed lineage leukaemia(骨髄/リンパ混合系統型の白血病)を引きおこす。
   
• ポリコーム複合体中のメチル化酵素はEZH2とよばれ、前立腺, 乳癌などの悪性化にかかわっているようである。
   

• MLLはAML, ALL, mixed lineage(=biphenotypic) leukemiaなどの急性白血病において頻繁に反復性の転座をおこしている。MLL遺伝子転座をもつ白血病は特異な臨床像や生物学的特徴をしめし予後不良のことが多い.

• 小児白血病でALL, AML6の免疫形質を示す症例の70%以上にMLL 再構成がおこっている。しかし高学年児童の白血病にはMLL再構成は少ない。

• 成人急性骨髄性白血病のおよそ10%にMLL再構成が発見される。白血病以外の疾患に使われたトポイソメラーゼII阻害薬の治療関連AMLでAMLの病型を示す症例にも同様である。
   
  
   

• MLLには60種類以上の異なる転座相手が見つけられている。白血病を誘発するのはH3K4メチル転換酵素活性を喪失するようなMLL融合遺伝子を形成する場合である。
  鍵となるのはMLL融合タンパク質が造血細胞を白血病幹細胞に転換できるかどうかにかかっている。

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology のMLLページ

最も頻度の高い, 5種類の転座でMLL1再構成白血病の80%を占めている。*2*3*4*5

• MLL1-AF4 or t(4;11)(q21;q23);
• MLL1-ENL or t(11;19)(q23;p13.3);
• MLL1-AF9 or t(9;11)(p23;q23),
• MLL1-AF10 or t(10;11)(p12;q23),
• MLL1-AF6 or t(6;11)(q27;q23)

加えて, ELL, EEN, GAS7, AF1p, AFx, Septins, および histone acetyltransferases CBP/p300 などの報告がある.(Bernard et al., 1994; Dobson et al., 2000; Hall and Russell, 2004; Ida et al., 1997; Krivtsov and Armstrong, 2007; Meyer et al., 2009; Schichman et al., 1995; So et al., 2003; Taki et al., 1997; Tkachuk et al., 1992; Wang et al., 2005).

今日, MLLの, さまざまな転座相手には生物学的機能はなく, 構造的なmotifもないとされている。しかし, すべての融合遺伝子はMLL1のAT hooksとCxxCドメインを含む保存されたN末端部分を共有しており,この部位にはDNA結合能が維持されている。*6*7

MLL遺伝子は36個のエクソンからなり約90000塩基長にわたる。12kbのmRNAが転写され3968アミノ酸からなる430kDの分子が産生される。すべてではないが, ほとんどのMLL gene break pointは8.3kbの長さの範囲内に位置しておりBCR(breakpoint cluster region)と呼ばれる。

BCRはセントロメア部分(centromeric portion)とテロメア部分(telomeric portion)の2つに分けられる。小児白血病と治療関連AMLの切断点は基本的にテロメア部に, 一方,de novoのAMLはセントロメアに近い部分に切断点がある。*8

HUGOの現在の推奨名は KMT2A(lysine (K)-specific methyltransferase 2A)

MLL protein†

UniProtKB/Swiss-Prot: Q03164.5

MLL cleavage product N320(1-2714), MLL cleavage product C180(2715-3966)
1. Ala/Gly/Ser-rich (aa: 17-102)
2. Poly-Gly (aa: 137-143)
3. three AT hooks DNA binding (aa: 169-180, 217-227, 301-309)
4. Poly-Pro (aa: 561-564, 568-571)
5. Zinc finger CXXC-type (aa: 1147-1195)
6. three Zinc finger PHD-type (aa: 1431-1482, 1479-1533, 1566-1627)
7. Bromo domain (aa: 1703-1748)
8. FYR N-term (aa: 2018-2074)
9. TAD (aa: 2847-2855)
10.FYR C-term (aa: 3666-3747)
11.SET (aa: 3828-3949)
12.post-SET (aa: 3953-3969): Cysteine-rich motif following a subset of SET
S-adenosyl-L-methionine binding (aa:3906-3907)

Taspase1によりMLL1は300kDd MLL-N、と180kDa MLL-Cの2つの断片に分解される。その後, FYRN motifを介して再結合し安定なヘテロダイマーを再形成している。この成熟型MLL1タンパクは多くのタンパク質が結合する高分子複合体となる。 結合タンパク質には menin, lens epithelium derived growth factor/ LEDGF, nuclear cyclophilin(Cyp33), Host cell factor(HCF), CREB binding protein(CBP), histone acetyltransferase MOF, WD-40 repeat containing protein-5(WDR5), retinoblastoma binding protein-5(RbBP5), absent, small, homeotic disc-2 like (Ash2L), DPY-30などが含まれる

WHO分類　第4版のMLL関連疾患単位†

AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

Mixed phenotype acute leukemia with t(v; 11q23); MLL rearranged

B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged

MLL gene amplificationを示すAML*9

• de novoのAML

• 60歳以上の高年齢

• 複雑な核型をもつ

• 生存期間は短い

• 90%以上にdel(5q)を随伴する

MLL転座白血病†

MLL転座白血病発症機構と分子標的療法*10

MLL/ KMT2A1 遺伝子は11q23に局在し白血病で頻発する染色体転座点上にある遺伝子として発見され,*11この遺伝子の染色体転座は骨髄性, リンパ球性両方の急性白血病に認められることからMixed lineage leukemi: MLLと命名された.

• MLL転座白血病は, 骨髄性, リンパ性ともに, 約6-7%の原因となっている.
   
• MLL転座白血病は, 付加的遺伝子異常が非常に少ないという特徴をもち, ほぼワンヒットの遺伝子変異が病気を引き起こしている(マスター遺伝子変異)と考えられる.*12*13
   
• 乳児急性リンパ性白血病にとくに多く見られる. 予後は悪い.