Mantle cell lymphoma の履歴(No.4)

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  • 1 (2023-04-30 (日) 13:36:06)
  • 2 (2023-04-30 (日) 14:24:31)
  • 3 (2023-04-30 (日) 18:15:36)
  • 4 (2023-05-03 (水) 09:14:53)
  • 5 (2023-05-03 (水) 21:14:59)
  • 6 (2023-05-04 (木) 14:09:21)
  • 7 (2023-05-06 (土) 16:00:18)
  • 8 (2023-05-07 (日) 16:39:59)

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WHO 5th classification of Lymphoid neoplsm

Mantle cell lymphoma - WHO5th Ed†

WHO 5th Blue Book online ver.β

Mantle cell lymphomaは3つのカテゴリーにわけて説明されている. [Same]: 2016年WHO4th Edと変更はない　

• 構造/発症様式からの分類で細胞形態による分類とは別の分け方

In situ mantle cell neoplasm

Mantle cell lymphoma [Same]

Leukaemic non-nodal mantle cell lymphoma [Same]

 

In situ mantle cell neoplasm(ISMCN)：

リンパ濾胞のmantle zoneに、IGH::CCND1 配列を持つ B 細胞がコロニーを形成したもので、サイクリン D1が過剰発現する, まれな疾患.

ISMCNは通常、リンパ節で偶然発見され、マントル細胞リンパ腫（MCL）に進行することは稀（10%未満）である.*1

 

CCND1/ official cyclinD1/BCL1; PRAD1; U21B31; D11S287E *2

CCND1がコードするタンパク質は、高度に保存されたサイクリンファミリーに属し、そのメンバーcyclinD1, D2, D3は細胞周期を通じてタンパク質存在量が明瞭な周期性を持つという特徴を持つ。

サイクリンは、CDKキナーゼの制御因子として機能する。異なるサイクリンは異なる発現および分解パターンを示し、各有糸分裂イベントの時間的調整に寄与している。

このサイクリンは、細胞周期のG1/S移行に必要なCDK4またはCDK6と複合体を形成し、その活性を制御するサブユニットとして機能する。このタンパク質は癌抑制タンパク質Rbと相互作用することが示されており、この遺伝子の発現はRbによって正に制御される。細胞周期の進行を変化させるこの遺伝子の変異、増幅、過剰発現は、様々なヒトの癌で頻繁に観察されている。

CyclinD/CDK4,6によるRbのリン酸化ステップ (<--Link)

 

 

Mantle cell lymphoma

• IGH::CCND1再構成をひき起こすt(11;14)(q13;q32)はMCLの遺伝的特徴で, 症例の95%以上に見られる.*3*4
   
• 時に, サイクリンD1タンパク質をびまん性に強発現しているMCLがあるが, CCND1再配列を欠く.これらの症例では、IGKまたはIGLエンハンサーとCCND1との不可解な転位により、サイクリンD1が過剰発現する.*5*6*7
   
• サイクリンD1タンパク質の発現とCCND1再配列の両方が陰性のMCLの稀な症例は、主にIG::CCND2融合による代替サイクリン活性化を示す.*8
   
• 近年、MCLの全生存期間中央値は大幅に改善されている.予後サブグループの検出は臨床上, 重要となっており, 高リスクMCL群を特定することが求められる.
   
• 高リスクMCLのバイオマーカーとしては、細胞形態学、Ki67増殖指数、p53免疫組織化学、TP53変異解析が広く利用され, 確立されている{ 26926679 ; 29196411 }。

Mantle cell lymphoma†

Mantle cell lymphomaの症例01, 症例02, 症例03, 症例04

Mantle cell lymphomaの病理組織像†

リンパ節病変

増殖パターン

低倍率での増殖パターンには, nodular, diffuse patternの2パターンと, その混合型がある。

nodular patternが認められる症例は初診時で40%ほどで,病初期に明瞭な結節形成または不明瞭な結節形成(= vaguely nodular growth, vague nodule)が認められる。結節が見られるのは部分に限られる。

この他, nodular MCLには既存のリンパ濾胞胚中心を取り囲んでマントル層が高度に肥厚しているように見える場合がありmantle zone patternと呼ばれる。このpatternの増殖例には,胚中心を欠く一次濾胞が認められることがある。一次濾胞の著明な症例ではsmall cleaved cell typeのfollicular center cell lymphoma とまぎらわしい。

病期が進行すると腫瘍細胞の浸潤により反応性濾胞と濾胞間腫瘍細胞の区分は消失しdiffuse patternとなる。1/4ほどの症例では, このdiffuse pattern時期でも不明瞭なnodular patternが遺残している。

正常なlymphocytic cuffを欠く裸の濾胞(=naked follicle)がびまん性増殖内に見られることがある。

CLL/SLLに見られるpseudofollicle/ proliferation centerを認めない。--->marginal zone-like variant MCL

細胞所見

低倍率で見る増殖腫瘍細胞の単調さ, 均質さがきわだつことがMCLの診断に重要な所見である。均一な細胞の形態には, いろいろなヴァリエーションが見られる。

大きさの均一な小型ないし中型の細胞が増殖している。細胞質は乏しく, 不整で, でこぼこな(indented)核に中等度に粗いクロマチンが認められる。核小体は見えにくい。(核小体が明瞭なものはpleomorphic variantやMCL以外のリンパ腫を疑う。) 切れ込みのある核もしばしば出現する。小型円形核のリンパ球はT細胞で種々の程度に混在する。

• 不整な核の細胞がごくわずかで, ほとんどが類円形核の症例や, 角張ったり切れ込みのある核の細胞(centrocyticの形態),または脳回様核をもつ細胞のMCLもあるのです。

• 増殖細胞にparaimmunoblastやlarge noncleaved cell/ centroblast(FLに見られる)を認めない。plasma cellの混在はないか, ごくわずかで, polyclonalである。

• 豊かで淡明な細胞質をもちmarginal zone/ monocytoid B cellに似た増殖細胞が部分的に見られる症例がある。これらの症例には典型的なエリアが存在するのでartefactなのかもしれない。

• mitosisは通常＜20/hpfと多くはない。

Large cell(anaplastic centrocytic)/ blastic forms of MCL

MCLの20%に腫瘍細胞が通常のMCLより大きく, クロマチンはきめ細かく分散し, 小さな核小体が見られるhigh-grade variantが認められる。

• mitosisはlymphocytic form MCLに比べて多くbenign histiocyteの混在が見られる。

• high-grade MCLはde novoの疾患でlymphocytic typeからhigh-gradeへのtransformationは多くない。

• MCLよりdiffuse large B cell lymphomaへのtransformationはまれ。

Mantle cell lymphoma histological variant 組織像†

画像を追加する

1. classical MCL

小型から中型リンパ球で核はわずかに不整なものから強くゆがむものまで認められcentrocyteに似ている. クロマチンは幾分, 分散してみられ, 核小体は不明瞭である.

2. blastoid variant

リンパ芽球型リンパ腫細胞のような繊細な核クロマチンでN/C比が高い類円形腫瘍細胞から成る。核分裂が多い。

3. pleomorphic variant

腫瘍細胞は脳回状にくびれた中ないし大型核をもつ。核小体も明瞭なものが出現する。核形態、細胞のサイズともに多形性に富む。HEではATLLなどのT細胞腫瘍やびまん性B細胞性リンパ腫の腫瘍細胞に似る。

4. small cell variant

CLLに似た小型リンパ球の混在や優位な増殖が見られる. クロマチンはより凝集しているように見える.

5. marginal zone -like

淡明で広い細胞質をもつ, 辺縁帯B細胞あるいは monocytoid B-cellに似た細胞のfociがめだちmarginal zone lymphomaに類似する. ときにこの淡明な構造はCLL/SLLのproliferation centerと混同されてしまう.

 

免疫染色 immunophenotype*9

MCL腫瘍細胞は細胞表面IgM/IgDを発現. 軽鎖はlambda restrictionがkappaよりも多く認められる.

BCL2が均一に染まり, CD5, FMC7, CD43も陽性となる. 時にIRF4/MUM-1陽性を示す.

CD10, BCL6の胚中心マーカは陰性. CD23は陰性または弱陽性となる.

cyclinD1はMCL症例の95%が陽性を示す. わずかな例でCD5が陰性となる.文献では6%.*10-->CD5陰性MCLの症例

SOX11は最も感度の高い抗体でMCLの90%が陽性となる. cyclinD1陰性例とblastoid 例も陽性である. ただし, SOX11の感度, 特異性は使う抗体によりさまざまであることに注意が必要.

blastoidあるいはpleomorphic caseではときに抗原のaberrant expressionが見られ, CD5がそまらずCD10, BCL6が陽性となる.

まれなMCLではCLL/SLLのマーカであるLEF1とCD200が陽性を示す. LEF1はblastoid/ pleomorphic caseに, CD200はleukaemic non-nodal variantに発現することが多い.

FDCの粗な網目構造が免疫染色によりしばしば観察される.(CD23, CD21染色)

 

 

mantle cell lymphomaのphenotype variant報告

• CD5陰性Mantle cell lymphoma-->自験例: CD5-negative mantle cell lymphoma (MCL-case04)
   
• CD5陰性, cyclinD1陰性 pleomorphic mantle cell lymphoma*11
   
• SOX11陰性 mantle cell lymphoma 75例の報告. *12
   
   

Mantle cell lymphomaの臨床と予後†

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• 初診時進行したstage (stageⅢ/Ⅳ)のことが多く, 全身リンパ節腫大, 骨髄, 肝への侵襲があるが,50%弱では無症状。
   
• 脾は診断時に約60%が浸潤あり, その他の節外病変では消化管とWaldyer ringが多い。
   
• 消化管では特徴的なmultiple lymphomatous polyposisをきたす
   
• 初診時中枢神経の合併はまれであるが経過中, 10%に侵襲あり
   
• 軽度の貧血はまれではない。血小板減少は<15%
   
• 末梢血リンパ球増多は, >4000 (20-40%)であるが>20000を越す症例はまれ。
   
• ごく軽度のmonoclonal gammopathyが見られることがある(非腫瘍細胞からの産生)
   
   

Mantle cell lymphomaの治療†

蘆澤正弘 各病理組織型のリンパ腫の治療--マントルリンパ腫*13

経過観察MCL症例 Watch & Wait--observation MCL cases

MCLでは大半の症例が症状を有し急速に進行することから速やかな治療開始が必要.
一方, 緩徐に進行し長期にわたり治療開始を必要としない一群が存在することがしられている. leukemic non-nodal MCLは緩徐に進行することが多いとされているが, classical MCL症例にも存在する.　緩徐進行例を診断時に見つけ出すことは困難である.

observation caseとearly treatment casesを比較検討した文献 *14

• 3ヵ月以上経過観察が可能であったMCLは17%(75/440cases), このうちleukaemic non-nodal MCLは約3割であった.

• 治療開始までの期間中央値は35ヵ月(5-79ヵ月). 早期治療群と比較して, 全生存期間(overall survival OS)が良好だった.

• 経過観察可能MCL症例は, PS良好(>1.しかし7/72), B症状なし, LDH低値, bulky massなし, non-blastoid, Ki-67LI低値

未治療高齢, 自家移植非適応MCL症例

R-CHOP が, 他のaggressive B-cell lymphomaと同様に行われてきたが, 全奏功率(ORR)は90%前後であるが, 完全奏功率(CR)は30%前後, 無増悪生存期間中央値(PFS)は1-2年程度と治療成績は不良であった.

R-CHOPにrituximab(R)の維持療法を持続するほうがR-CHOP+interferonα維持より良好(OS中央値9.8vs7.1年 p=0.0026)*15
(* 日本での保険適応投与方法とこのstudyの投与法は異なることに注意)

BR療法*16, VR-CAP療法*17がR-CHOPに代わり移植非適応MCL症例の初回治療の有力候補に挙げられている.

• STiL試験(bendamustine+R: BR療法 vs R-CHOP); CR率が高い. PFS良好(35.4m vs 22.1m), 有害事象(好中球減少, 感染)が少ない

• VR-CAP(bortezomib+R+cyclophosphamide, doxorubicin, predonisolone)療法開発. CR, OSが良好. grade3以上の血小板減少, 好中球減少が多い.

• BR, VR-CAP療法にrituximab維持療法上乗せ効果があるかどうかはまだ検証が必要.

• R-BAC療法*18(BRのbendamustineを70mg/m2に減量+中等量cytarabine併用)--小数例短期の検討であるがORR100%, CR95%ときわめて良好な結果であった.

自家移植適応未治療MCL症例

• 70歳未満若年者の未治療MCLの治療には, 高容量cytarabine(HD-AraC)を含むレジメンで導入療法後 奏功例にASCT併用大量化学療法(high-dose chemotherapy: HDC)を実施する施設が多い.
   
• HDC/ASCTの有用性について, rituximab登場以前ではデータは少ない.(唯一の比較試験のみでASCTが良いとされている. 7.5年vs5.3年) rituximab後では,retrospectiveな解析であるがASCTがPFSを改善するとされている.
   
• ASCT前の導入方法では, HD-AraCが一般的. bendamustineを含むレジメンで非常に良好な成績がしめされている(2020). *19
   
• 導入療法の強化によるASCT省略化. R-hyperCVAD/ MA療法(MD Anderson Cancer Center): 追試などで, ASCTを含む治療方針を上回るものではなかった.
   
• ASCT後の維持療法--rituximabによる維持療法は有効. (R-DHAP後ASCTの場合)*20

再発/難治MCL症例の治療

さまざまな多剤併用療法がおこなわれているが予後は決して良くない.

ibrutinib (BTK阻害薬)単剤投与：濃厚な前治療歴(前治療歴中央値 3レジメン)の再発/難治MCLで, ORR67%, CR23%, PFS中央値 13ヵ月, OS中央値 22.5ヵ月と効果がみられた. (第Ⅱ相試験)

ibrutinib+rituximab併用療法(第Ⅱ相試験): ORR88%, CR44%, とくにKi-67(MIB-1LI<50%)低値例ではORR100%で上乗せ効果が期待される(本邦では併用は承認されていない)

R-hyperCVAD/MA療法やASCTを行った若年MCL例の再発・難治例では,初回再発時治療レジメンをretrospectiveに解析した研究で 診断から2年以内の早期再発症例では, 他のレジメンと比較してibrutinib治療群において有意にOSがすぐれていた. 強力な前治療後早期再発例に対してibrutinibは一定の効果が認められている.

未来展望

現在, 初発症例に対する導入療法の治療成績は向上しているが同種移植をのぞくいかなる治療でも,再発は不可避である.

これに対して, non-chemotheraptic agentが開発, MCL治療に応用準備がなされている: より高選択性のBTK阻害薬(acalabrutinib, zanubrutinib), Bcl2アンタゴニスト(venetoclax), mTOR阻害薬(temsirolimus), PI3キナーゼ阻害薬(idelalisib)など. またBTK阻害薬抵抗性MCL症例に対してCAR-T療法も検討されている.