Intravascular large B-cell lymphoma の履歴(No.6)

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  • 1 (2022-08-17 (水) 16:33:16)
  • 2 (2022-08-17 (水) 21:34:00)
  • 3 (2022-08-18 (木) 08:14:48)
  • 4 (2022-09-01 (木) 16:14:00)
  • 5 (2022-09-02 (金) 11:21:52)
  • 6 (2022-09-06 (火) 20:28:57)

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Diffuse large B-cell lymphoma

To End

Intravascular large B-cell lymphoma†

リンパ節腫大のないリンパ腫のうちのひとつ。同類にはEffusion lymphomaがある。

症例01 intravascular large B-cell lymphoma 多発脳梗塞発症症例†

66year-old male.

初回発作で左片麻痺を発症, 右共同偏視あり. 感覚は正常. 徐々に症状悪化. ぼんやりしておかしな行動がある。近医を受診治療をうけた。左片麻痺があるが症状が動揺した。おかしな言動や錯覚, 幻視などがあるように見える。当院へ転院。意識清明. 軽度構語障害. 左片麻痺は分単位で動揺した(上肢0, 下肢4-5). Babinski-. MRI:右脳に微小な急性梗塞. CSF:9cmH2;O, 蛋白85.3, 糖76, 細胞12/3(neutrophil1, lymphocyte12). 症状は動揺性でせん妄を呈しながらも徐々に回復. リハビリを行って軽度のparkinsonism, 神経因性膀胱を残し退院。１週間後構語障害, 右手麻痺で再入院となる。

再入院時神経学的所見: 軽-中等度痴呆(思考緩慢), 仮面様顔貌±, 言語単調, 寡動+, 右上肢麻痺±, 反射正常, 右皮質性感覚障害, 測定障害±, 姿勢反射障害±, 小刻み歩行気味で失禁傾向あり。

頭部MRI: 左被殻, 橋ほか急性多発性穿通枝系梗塞あり. 右中大脳動脈および両後大脳動脈狭窄。
抗凝固療法をおこなう。その後MRIでは穿通枝梗塞増加. ビンスワンガー症状は動揺しながら若干悪化。ステロイド投与開始, 発語量増加, 独歩可能となる. しかし夜間せん妄出現. parkinsonism,痴呆症状が悪化した。骨髄穿刺：低形成髄。hemophagocytosisあり。異型細胞の増殖は認められなかった。追加MRI: 右放線冠などに急性梗塞が多発。抗凝固療法, ステロイドを持続, 発症より6ヶ月になり意識状態低下。CT, MRIで梗塞が急速に増加した。7ヶ月め深昏睡, 瞳孔散大, 永眠される。CTでは無数の梗塞により中心ヘルニアを呈していた。臨床上, 非定型的脳梗塞で最終的には血管内悪性リンパ腫症を疑い病理解剖をおこなった。

剖検肉眼病理所見

多発脳梗塞, 点在する出血壊死, 壊死に陥った組織が欠落している。

剖検病理組織所見

脳；くも膜下腔の小動脈内, 脳白質の細血管内に腫瘍細胞が充満している。

肺A；肺胞壁が厚くなり毛細血管内に腫瘍細胞が多数出現している(A).

肺B；小気管支動脈, 肺動脈内を腫瘍細胞が閉塞する. 動脈内膜に浸潤性増殖している(B)。

心臓；比較的大きな冠動脈内で増殖。作成した標本では心筋内細血管内には認めなかった。

肝臓；グリソン鞘内、細肝動脈に腫瘍細胞あり。肝細胞は虚血のため変性しているようです。

　 脾臓；白脾髄リンパ組織には腫瘍細胞は認めず、筆動脈内に増殖。

腎臓；糸球体係蹄内に腫瘍細胞が増殖するほか細腎動脈にもみとめられる。

膵, 甲状腺；細動脈内の腫瘍細胞. 大腸；粘膜下細動脈内に腫瘍細胞を見る。

副腎；類洞内に腫瘍細胞がびまん性増殖し, 副腎が腫大している。

骨髄；細動脈内のみに腫瘍細胞が認められた。類洞や髄内での増殖は見られなかった。

（骨髄穿刺吸引では発見できなかった原因のようです。骨髄生検で細動脈がとれないと診断に結びつかなかったでしょう。)

CD20陽性大型リンパ球の血管内増殖;　血管内増殖細胞はCD20陽性。

剖検病理診断
1. intravascular lymphomatosis involved capillary, small artery and sinus of the brain, lung, heart, liver, spleen, kidneys, pancreas, adrenal gland, colon and bone marrow
2. multiple organ failure

本例では多くの臓器において腫瘍細胞が細い筋性動脈を閉塞する所見が多く認められた。

症例02-特殊なintravascular lymphoma; non-B, non-T cell ?†

79 year-old male. 1週間前より食思不振あり. 39℃の発熱が加わり受診. PaO2; 46.2 Torr, PaCO2;31.8 Torr, SaO2; 86.1%と低酸素血症あり。CTでは明らかな器質的異常は認められなかった。WBC7300/μl, 単球様細胞の軽度増加を認めた。GOT151, GPT59, LDH1426, CRP11.4. sIL-2R 11600 U/ml. 貧血+, 黄疸なし. 表在リンパ節は触知せず. 肝脾腫なし.

骨髄穿刺: NCC73000/mm3;, phagocyte6.0%, unknown cell 1.4%. clotでの異型細胞はLCA＋, CK-, EMA一部陽性. CD3-, CD20-, kappa-, lambda-. TCRcβ1・IgH(JH)遺伝子再構成は認められずgerm line.

骨髄の組織所見

肺組織所見

血管内異常リンパ球増殖症例であるが、細胞はCD20陰性, CD79a陰性, CD3陰性である。BCR, TCR遺伝子再構成も認められなかった。(細胞量の関係もあるか?). EBER-ISHは周囲小型リンパ球に陽性所見を認めたが腫瘍細胞はEBER(-)であった。

intravascular lymphomatosisはWHOの定義で intravascular large B- celllymphomatosisとされ、intravascular T-cell or NK cell lymphomaは異なる疾患群とされてる。本例ではB, T cellの証明ができなかった。異なるtypeのintravascular lymphomatosisの一例と考えられる. おそらくNK cell type IVL.

血管内リンパ腫のまれな症例は、T細胞系またはNK細胞系であり*1*2*3*4*5*6そのような症例では、しばしばEBVとの関連が認められる。*1*4*6*7 T細胞表現型の症例には、血管内ALK陽性未分化大細胞リンパ腫や、より低悪性のリンパ管内皮膚未分化大細胞リンパ腫/リンパ腫様丘疹症（CD30陽性リンパ増殖性疾患）などが含まれることがある。*8真の組織球系の血管内リンパ腫も報告されている。*9*10このような症例はWHO定義上, すべてIVLBCLに分類されない.

intravascular large B-cell lymphoma (IVL/IVLBCL)†

血管腔内に選択的に悪性リンパ腫細胞が増殖することを特徴とする節外性large B-cell lymphomaのまれなタイプ。WHOの定義ではBリンパ球の腫瘍であること, 血管内に腫瘍細胞が限局していることを診断の要件としている。歴史的には血管内皮の腫瘍性増殖とされneoplastic angioendotheliomatosisという用語が使用されてきたが, 1985年Moriらが免疫組織学的手法により増殖細胞がリンパ球あることを明らかにした*11

• 血管は毛細血管を含む細血管内腔が増殖の主座となり, 肝副腎では類洞内に増殖する。この要件が満たされれば腫瘍の一部が血管壁や血管外膜周囲に浸潤していてもかまわない*12. リンパ節への浸潤はないか, あってもごく軽微であることが通常.

• 毛細血管以外の細血管の多くは細静脈であるが拡張していることが多く同定は困難。侵襲を受けた血管は拡張し腫瘍細胞あるい腫瘍細胞と周囲のフィブリン血栓により完全閉塞または部分閉塞を示す。臨床症状の多くはこの閉塞による多発小梗塞に由来する。

• 増殖腫瘍細胞は豊かな細胞質とくびれのない核をもつ large non-cleaved cellの形態を示すことが多い. 核小体は通常めだたない。まれには大型単独の核小体をもち, immunoblastの形態を示す場合もある。多くはmonomorphicな増殖をし, しばしば核分裂像が観察される.

• 腫瘍細胞は多くがB細胞であるがごくまれにTリンパ球の報告例があり、このpageでも症例02はT,Bいずれのlineageにも決定しがたい。WHO定義からははずれるが血管外への浸潤がある症例やB細胞以外のリンパ球由来症例もあるため最新悪性リンパ腫アトラス, 森先生の本疾患の項*13ではintravascular large cell lymphomaとB-cellをはずしてある。
   

• IVLの病態について「腫瘍細胞は, なぜ腫瘤を形成せず血管内で選択的に増殖するのか？」は根源的な問題である.

腫瘍細胞の血管外遊走が障害されているという仮説をもとに, 本例では特異な接着因子が発現または欠損していることが推定され2000年, CD29(β1 integrin)やCD54(ICAM1)の欠損が報告されている*14しかし以後の報告は乏しく, 2016年, 島田らにより特定の接着因子欠損は認められないという報告がされている.*15

■　IVLの腫瘍細胞phenotype, 遺伝子異常-網羅的解析

• 節外性リンパ腫のIVLは, DLBCLの一型であり, 腫瘍細胞起源による遺伝子発現パターンから, 活性化B細胞型(ABC型)にあたる. 免疫染色によるHans分類では, non-GCB型に分類される.
  • CD10陽性は13%, BCL6陽性は26%, MUM-1陽性は96%. (IVL 96例の分析*16)

• 異種移植モデルによりIVL腫瘍量の問題を解決してIVLの遺伝学的特性を解析*17
  • アレイCGHをもちいたコピー数解析では, del(6)やdel(9)を示しABC型に類似するパターンを示した.
  • 遺伝子発現パターンはABC型にクラスタリングされる.

• 遺伝子変異-FFPE検体, 末梢血遊離DNAの解析*18*19
  • MYD88, CD79BなどABC型に変異が集積する遺伝子に高頻度に変異が認めることが報告された.

• IVL24例の全エクソン解析(末梢血遊離DNA18例, 異種移植モデル4例, 骨髄検体2例)*20
  • MYD88(57%), CD79B(67%), SETD1B(57%)に高率に遺伝子変異を検出した.
  • CDKN2A/2Bには, 86%に欠失を認めた.

■　IVLとPD-L1

• IVLでは通常のDLBCLに比較して高率にPD-L1発現を認める*21*22.　同一患者さんにおいても臓器間でPD-L1発現に相違が認められる*23.

• PD-L1発現について, PD-L1の3'-UTR構造異常がPD-L1発現をもたらすと報告され, ATLLにおける高いPD-L1発現と予後不良との関連が示されている.*24

• 8例/21例のIVLにおいて, PD-L1, L2の3'-UTR構造異常が検出され構造異常と免疫染色PD-L1発現に関連があることが認められた*17. 血管内に腫瘍細胞がとどまることと免疫回避関連遺伝子構造異常との関係は不明.

臨床事項

症状の基本は多発性小梗塞でありどの臓器が侵襲をうけるかで臨床像は多彩。脳に初発する症例が少なくない。この場合は多発梗塞に対応し,　責任病変が説明困難な神経症状を呈する。 皮膚に初発する場合は発赤をともなう多発小丘疹という形をとる。 肺に浸潤があると、レ線検査では異常所見の乏しい呼吸困難が生じる。

血球貪食症候群(hemophagocytosis)を合併する症例が本邦や東南アジアで報告されAsian variantとよばれている。発熱, 肝脾腫, 血小板減少, 貧血などの全身症状、検査値異常が認められるが神経症状や皮疹を呈することはあまりない*1。

本邦, retrospectiveな解析*25*26では, 発熱(78%), 全身倦怠感(25%), 神経症状(25%), 呼吸困難(19%）が高頻度の症状. 皮疹は6%にすぎなかった.

本邦と比較し, 欧州では皮疹の頻度が高い; 発熱(44%), 皮疹(40%), 神経症状(35%)

2019年の北米の臨床症状報告*27；

• 54例のIVLBCLのうち，23 例が男性，30 例が女性で，診断時の年齢中央値は63歳，

• ECOG PS の中央値 2. 62％ の患者がPS＞1. PS が0～1の患者さんの41%に皮膚所見が認められた.(7例に皮膚症状+ /PS, 0～1の患者17例)

• いわゆるB 症状が，66％に認められた. (評価可能な44 例中29 例)

• 神経症状; 41% (43 例中18例)，主なもの; 意識変容（23％），脱力感（18％），頭痛（14％），脳卒中症状（12％），知覚異常（9％），視力変化（9％），痙攣（5％)

• 皮膚症状; 21%, 発疹，皮下結節，血管腫が9 例に認められた。

• 生検により病変が確認された臓器;

• 中枢神経が12 例（脳生検10 例，髄液検査2 例），骨髄が10 例，皮膚が11 例.

• その他，肺が5 例，肝臓，消化管，筋肉がそれぞれ3 例，脾臓，尿生殖経路，側頭動脈がそれぞれ2 例，甲状腺が1 例.

• 骨髄血液検査

• 骨髄検査を行った60％(43 例のうち，26 例)に腫瘍細胞を認め，血球貪食は5 例（12％）に認められた。

• 血球減少; 貧血（69％), 血小板減少（48％）

• 患者の血清LDH 値の中央値は576 U/l で，60％の患者がIPI 高リスク.

脳梗塞病変の脳生検組織

梗塞組織近傍の細血管内に腫瘍細胞が認められる.

IVLの診断, 鑑別診断
生検組織により血管内腔を塞ぐように大型異型リンパ球が増殖していることを確認することが診断の要件である。血管内増殖の病変分布が本病型では, 脳, 肺, 肝, 腎, 副腎, 皮膚, 骨髄など特有である。しかし大細胞型B細胞リンパ腫にはこのような臓器を選択的に侵襲するが, 血管内腔には増殖しないものがあることに留意が必要である。

IVLBCLの画像所見

• CT 画像；

• 肝脾腫を50～80％に認め，腎・副腎などにも時に腫大が認められる（本邦報告*28）。

• 肺病変はしばしばスリガラス影として指摘される。conventionalな肺X-pでは異常を指摘できないことが多い(呼吸器症状とdyscrepancyがあることが一つのヒントになる)

• CT画像における臓器腫大は，IVLBCL を疑う重要な所見となるが，病勢評価の観点ではベースライン評価が困難であることや病状が改善した場合でも臓器腫大が残存する例が認められることから，評価方法として十分ではない.

• IVLのMRI 画像;

• 脳の微小血管の梗塞に起因すると考えられる虚血性変化を認めることが知られている.

• IVL患者の頭部MRI 画像後方視的検討*29；T2 強調像にて橋に高率に高信号が認められ，その有無と意識障害の有無とは関連しなかった.

• FDG-PET or FDG-PET/CT;

• DLBCL の診断および治療反応性評価において，その有用性が確立していることから，IVLBCL においてもその有用性が期待されてきた。

• IVLの腫瘍細胞は，生物学的にABC 型DLBCLに類似し，基本的にはFDG-avid である。実際，FDG の集積を指標として，生検を施行し診断し得た複数の症例報告がなされており，IVLBCLにおいてFDG-PET/CT が一定の有用性を持つことは間違いない。

• 本邦16例のIVLBCL，後方視的検討では, 骨髄にFDG の集積を認めたのは13 例（81％），肝臓は12 例（75％），脾臓は10例（63％），肺は14 例（88％），腎臓は8 例（50％)*30

• FDG-PET/CT の有用性を示唆する知見であるが，我々が以前報告したように，IVLBCL においては，組織中における腫瘍細胞密度が必ずしも大きくないため，偽陰性が生じうる。特に治療反応性評価においては，さらなる検討が必要である.
   

IVLの生検診断; 骨髄とランダム皮膚生検.

この症例は皮膚, cherry spotとよばれる老人性血管腫の血管内に腫瘍細胞集簇を認めた. (老人性血管腫はよい生検スポットといわれていたが, 必ずしもそうとはいえないらしい)

皮下脂肪織,細血管内の腫瘍細胞. 大型多型細胞より若干小さめの腫瘍細胞も認められる. CD20を先に染めておくと病変の有無がわかりやすい. HEだけで安易に「病変なし」としないほうがよい.

IVLBCL の診断は，腫瘍細胞を病理像にて確認することがgold standard である。

• 大型の腫瘍細胞を臓器の小血管内もしくは類洞内に認めるため，適切な生検像が得られた場合は，その診断は必ずしも困難ではない。特にCD34 染色により血管内皮を同定し，CD20 に対する免疫染色を行うとリンパ腫細胞の血管内での集簇がより明確となる。

　

• 現在は, 2000 年代より急速に普及したランダム皮膚生検と骨髄穿刺・生検を組み合わせることによる診断が主流で，多くの場合で診断が得られる. それ以前は, 症候や検査所見から異常を来している肺，肝臓，腎臓，脳などの臓器を生検していたが，深部臓器を生検するよりは侵襲が少なく，症候や検査異常が軽度であっても診断的価値が高いため，IVLBCL を疑った際には，両者を優先して行うことが勧められる.*31*32

• 骨髄クロット標本では組織中の腫瘍細胞が少なく(症例01のように骨髄血管内に現局することがある), 診断に苦慮することがしばしば経験されるため，骨髄検査を行う際は，骨髄穿刺および生検の両者を行うことが望まれる。フローサイトメトリーで腫瘍細胞を検出することはしばしば困難である。

ランダム皮膚生検

• 25 例のIVLBCL 患者から得られたランダム皮膚生検82 検体の後方視的に検討し，38 検体（46％）では，皮下の脂肪織にのみ腫瘍細胞が認められ，腫瘍細胞が認められた皮膚表面からの最小の深さは，4 mm を上回ったのが47％，5 mm を上回ったのが37％，中央値は3.64 mm と報告した(Enzanら&note{:Enzan N, Kitadate A, Tanaka A, Matsue K. Incisional random　skin biopsy, not punch biopsy, is an appropriate method for　diagnosis of intravascular large B-cell lymphoma: a clinicopathological　study of 25 patients. Br J Dermatol. 2019; 181:200-201.）。

• 自施設でランダム皮膚生検が行われた111 例（114 回）について検討し, 78%(33例のIVLBCLの26 例)では1 回目のランダム皮膚生検で腫瘍細胞が認められたことを報告している（Matsueら,2019*33)

• これらの知見は，皮下脂肪組織の血管内にのみ腫瘍細胞が認められることを念頭に置いて切開生検を行うべきであることを示しているが，IVLBCL 患者においては，DIC を合併し凝固能が不良である場合があり，実際に重大な転帰を辿った患者も報告されているため，皮膚生検を行う際にはその適否について慎重に判断することが必要.　

• ランダム皮膚生検の普及に合わせて，本邦のIVLの診断部位についても変遷が見られており，以前の後方視解析では，骨髄での診断が81％，皮膚での診断が15％であったのに対し，後述するIVLに対する前方視試験であるPRIMEUR-IVL 試験では，骨髄，皮膚に病変が認められたのが，ともに62％であった.これらのことからも，本邦のIVL患者に対して，広く骨髄穿刺・生検，皮膚生検が行われていることが分かる*28

前述の通り，IVLBCL 患者の血漿中には，腫瘍細胞由来の遊離DNA が高濃度に含まれており，遊離DNA より高率にIVLBCL に起因する遺伝子異常を検出することが可能である *34

今後，特にIVLBCL が疑われるものの，生検検体で腫瘍細胞が確認できないような患者において，血漿を用いた遺伝子診断の位置づけが確立していくことが望まれる。