![[PukiWiki]](image/title-logo.png "[PukiWiki]"){kind=logo}
#author("2022-12-10T21:33:12+09:00","","") #author("2022-12-10T21:35:32+09:00","","") [[Wikipathologica-KDP]] [[Ras--がん化に関わる重要なシグナル分子]] ページcontents: #contents #br *大腸直腸癌の網羅的遺伝子変異解析-TCGA 2012 [#jdef1791] #br >[[''がんゲノムアトラス The Cancer Genome Atlas project'':https://cancergenome.nih.gov/]]は、大腸癌および直腸癌のゲノムデータより治療の標的となりうるゲノム異常を見つけ出すことを目的とした.¬e{:Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7. }; -大腸癌と直腸癌は''解剖学的位置または起源にかかわらずgenome変化パターンが同一の単一疾患単位''であると結論した. #br -結腸直腸腫瘍の''高悪性度''と,正常なDNA修復機序が破壊されているため''遺伝的突然変異率が異常に高い(高頻度突然変異)''という現象の間には&color(blue){負の相関がある};ことが知られている. TGCAの研究では、標本の16％が超変異型であることが判明した。~ #br これらの症例の4分の3は, より良い予後の指標となることが多い&color(#c9171e){''マイクロサテライト不安定性（MSI）''};を示した.--->[[Lynch Syndrome]] #br -224の結腸直腸癌検体を調査し, 有意な24の遺伝子変異を観察した。以前より指摘された変異（例えば、APC、ARID1A、FAM123B / WTX、TP53、SMAD4、PIK3CAおよびKRAS）に加えて, &color(crimson){''ARID1A、SOX9およびFAM123B/ WTX'' };変異を発見した。 #br -結腸直腸癌の治療ターゲットとして遺伝子&color(crimson){''ERBB2(erbB2=her2)およびIGF2の突然変異または過剰発現''};を同定した。これらの遺伝子は、細胞増殖の調節に関与し、結腸直腸腫瘍において頻繁に過剰発現されることが観察された #br -シグナル伝達経路の分析がおこなわれた。シグナル伝達経路は、細胞発生中に遺伝子活性を制御し、細胞が器官または組織を形成する際に細胞間の相互作用を調節する #br -TCGA Research Networkは、&color(#006400){''WNT経路''};と呼ばれる特定のシグナル伝達カスケードにおける新しい変異を同定した。---> [[Wnt(ういんと, と読むらしい)protein/ pathway>Wnt protein]]のページをみる #br -WNT経路以外に, 治療ターゲットとして有望な可能性のある改変された経路として&color(#006400){''RTK(receptor thyrosin kinase)/ RAS''};および&color(#006400){''AKT-PI3K''};を結腸直腸腫瘍の実質的なセットで同定した。 #br -これらの発見により、薬物開発者は, 調査の範囲を狭めることができて, より集中的な治療アプローチを生み出すことが期待できると考えられる。 #br #br #ref(colorectalCa-molecular02.jpg,around,60%) ''The Cancer Genom Atlasではcolorectal cancerを3つのグループに分けた''。 1) &color(crimson){hypermutated tumours};. ～13%, promoter領域のhypermethylationのため通常, '''MLH1''' silencingがおこりDNAミスマッチ修復不能となった, microsatellite instabilityを伴っている. DNAミスマッチ修復と認識ができないためhypermutatedとなったdMMR(defective mismatch repair), またはinsertion/deletionをきたしたdMMR pathwayをもつ. sporadic hypermutated cancerの80-90％は, '''BRAF'''V600E変異を有する。 CIMP(CpG island methylator phenotype)-high, SCNA (somatic copy number alterlation)-low. 2) &color(crimson){ultramutated tumors};. ～3% DNA polymerase Epsilon or Delta1&color(#c9171e){''(POLE or POLD1)''}; exonuclease domain(proofreading) mutations(EDM)により酵素が働かずDNA複製のときにまちがったnucleotidesが使われてしまいultramutaed typeとなる。 3)&color(crimson){CIN (chromosome instability) tumors}; ～84%. 高頻度にsomatic copy number alterlation(SCNA)がおこる. 変異の頻度は低い(8/Mb), microsatellite stability(MMS). ''WNT pathwayの制御不全（もっとも多いのは, APC geneの異常)''がある. #clear #br ***''Consensus Molecular Subtype (CMS) Consortium では, TCGAのCIN tumorsを3つにわけ, non-consensus groupを含めて, 全部で5つのグループに分けた''。¬e{Guinney:Guinney J, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 21(11):1350-1356; 2015}; [#e5951507] コンソーシアムCRCSCにより, 各グループの大規模データ統合解析を行い遺伝子発現解析から大腸癌の87%について、CMS1から4までのsubgroupに分類した. subgroupのRFSやOSが解析され, 再発後の予後も検討された.大腸癌トランスレーショナルリサーチ推進におけるベンチマークの研究ではあるが, genotype-phenotypeの関連などが乏しい結果がでており, 大腸癌のheterogenityがより鮮明になった。コンセンサスについてはより精度の向上が必要である. 前向きの検証ではないため、すぐに臨床応用することは難しい. #br 1) ''CSM1; マイクロサテライト不安定化[MSI-high]と免疫反応 14%'' > 高頻度の遺伝子変異. MSI-high, SCNAsは低値. 強い免疫活性を示し女性で右半結腸に多かった. BRAF遺伝子変異が多く病理像は高悪性度. 2) ''CSM2; canonical 古典的subypte 37%'' > 上皮性. WNTとMYCシグナル伝達の著明な活性化あり. 3) ''CMS3; metabolic 代謝性 13%'' > 上皮性. CMS2, CMS4と比較するとMSIがみられKRAS遺伝子変異率が高かった. CpG islandメチル化表現型は低く, 明らかな代謝異常が認められた. 4) ''CMS4; mesenchymal 間葉性 23%'' > TGF-βの顕著な活性化, 間質浸潤, 血管新生を示し炎症システムの活性化にかかわるシグナルの上方制御が見られた. stageIII, IVの進行癌が多かった. 5) ''unclassified; 分類不能群 13%'' #br ''臨床病理像と予後'' -CMS1は女性で, 右側結腸. 組織病理学的にhigh-grade. -CMS2は左半結腸病変. -CMS4は進行期で診断されることが多い(stageIII, IV) -臨床病理像, MSI status, BRAF, KRAS変異を調整後, CMS4が単因子, 多因子解析いずれにおいても overall survival, relaps-free survivalともに最も悪い. -CMS2は再発後においても最も長期に生存する人が多く, CMS1は, 再発後最も予後が不良であった. これはMSIでBRAF変異のcolorectal cancerの再発後予後が最悪であるという報告に一致する. #br #br ''論文の結果まとめ.''¬e{Guinney:Guinney J, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 21(11):1350-1356; 2015}; ''CMS1'' -hypermutatedで, 体細胞コピー数変化(somatic copy number alterations; SCNAs)の頻度は低い. (low-SCNAs). #br -MSI tumorの多くがこの分類に入り, reverse phase protein array(RPPA) analysisではDNA修復タンパク質の過剰発現があり, defective DNA mismatch repairの状態であった.(dDMMR) #br -広範囲に, hypermethylationの状態( TCGAのmethylation profileでも予想された) #br -BRAF変異の頻度が高い. BRAF変異はMSI tumorと関連することが知られている. ''CMS2-4'' -CMS1とは対照的にSCNAs値が高く, 高度なchromosomal instability(CIN)の状態であった。 -CMS2においては特に, がん遺伝子のコピー数増加(copy number gains), がん抑制遺伝子の欠失が他のCMSよりも 高頻度だった. -CMS3は他のCMSと比較して, SCNAsは一貫して少なく, 30%ほどはhypermutatedで, CpG island methylator phenotype(CIMP)の頻度が低い. hypermutationは中間レベル. ''CMS groupと特異的に関連する遺伝子変異'' -CMS1にBRAF変異が多い傾向や, CMS3のKRAS変異などある変異が明確にあるCMS groupに多い傾向は認められたが, サブタイプのいずれも個々の事象によって定義されず、サブタイプに限定されたゲノム異常もなかった。 -subtypeに関連する, 特異的で再現性のあるSCNAsも同様にみとめられなかったが, 転写因子 '''''HNF4A'''''の増幅はCMS2に認められた. -シグナル伝達カスケードでは, CMS1とCMS3での, ほぼ普遍的なreceptor thyrosine kinase(RTK), mitogen activated protein kinase(MAPK)の異常は別として, subtypeと特異的に関連する異常はなかった。 これは、colorectal cancerでは, 一般的に想定されるdriver事象を有する腫瘍であっても, それらの生物学的ふるまいは著しく異なるという考えを支持する. genotypeとphenotypeの関連はcolorectal cancerにおいてはごくわずかであることが明確となった。 ''遺伝子, タンパク質発現, 細胞混在とCMS subtypes'' -CMS1では免疫回避経路を強く活性化すると同時に, Th1 cellおよび細胞障害性T-cellから構成される免疫細胞びまん性浸潤に関連する免疫関連遺伝子の発現が増加している. MSI colorectal cancerの新しい所見が得られた。 -CMS2腫瘍では上皮分化の遺伝子が発現, またcolorectal cancer発癌に古典的に関与するWNTと下流のtargetであるMYCの強い上方制御が見られた. -CMS3上皮性腫瘍では対照的に, 顕著なmetabolic adaptation(代謝適応?)を誘導するとされるKRAS変異と伴に複数の代謝シグナル増加が認められる. -CMS3は胃癌のうち, 「代謝性」で遺伝子的には安定したsubtypeとの類似性を示す。 -CMS4は明瞭なEMT(epithelioid-mesenchymal transition)関連遺伝子の上方制御を呈する. TGF-β, 血管新生, マトリックス再構成(matrix remodeling)経路, 補体炎症機構(compliment inflammatory system)活性化シグナルが増強している. -CMS4では, さらに間質浸潤関連遺伝子発現, 細胞外マトリックスタンパク質過剰発現, ABSOLUTEアルゴリズムで測定した非癌細胞の高度混在がある. 発現タンパク質レベルとCSM subtype -TCGAと比べると, CMS subypteでは, 免疫応答関連タンパク質がCMS1に, 間質浸潤, 間葉活性, 補体経路関連タンパク質がCMS4に明らかに過剰発現していた。 ''microRNA(miR)分析とCMS group'' -CMS2 tumorではMYCのdirect transcriptional targetであるmiR-17-92 clustersが上方制御されている. -CMS3ではKRAS高発現と関係して, let-7 miR familyが低発現を示す. -CMS4では, EMTを制御しているとされるmiR-200 familyが明らかに下方制御されている. (CMS4ではEMT関連遺伝子が強い) #clear **colorectal carcinomaにおけるEGFR経路と抗EGFR薬 [#z5c7d064] >大腸癌の約80%にepithelial growth factor receptor(EGFR/ HER1, erbB1)が高発現しており, 高異型度組織型や臨床悪性度と関連している. ¬e{:Spano JP, et al.Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):102-8.};¬e{:Yen LC, et al. Activating KRAS mutations and overexpression of epidermal growth factor receptor as independent predictors in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. Ann Surg. 2010 Feb;251(2):254-60.}; -EGFRは, 細胞外から上皮成長因子(EGF), amphiregulin, epiregulinなどのリガンドが結合し, EGFRもしくは, 他のHERファミリー分子との二量体を形成, 細胞内チロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を介して活性化され, 下流へのシグナル伝達が起こる. #br -下流シグナル経路としては, RAS/ RAF(MAPK)経路, PI3K/AKT/mTOR経路, JAK/ STAT経路などが存在する.¬e{:Yarden Y, et al. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37.}; #br -EGFR経路は正常組織において, 細胞分化, 増殖, 維持に働く一方, 大腸癌組織においては, 機能亢進により癌細胞増殖, 浸潤, 転移, 生存, 血管新生などに関与している.¬e{:Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer. 2005 May;5(5):341-54. }; #ref(cetuximab.jpg,around,right,70%) :&color(#ff00ff){セツキシマブCetuximab};|IgG1に属するヒト・マウスキメラ化モノクローナル抗EGFR抗体であり、点滴静注で使用される。商品名はアービタックスR (ErbitaxR)。米国イムクローン・システムズ社で開発, 製造され, ブリストル・マイヤーズ スクイブ社により販売。EGFRを発現する転移性大腸癌に対する治療薬, および頭頸部癌（EGFRの発現を問わない）の治療薬として日本においては, 2008年7月薬事承認を受けている。 #br 細胞膜上に存在するEGFRのリガンド結合部位に、EGFの5倍の親和性を持ってEGFと競合的に結合¬e{:Goldstein N, et al. Prewett M, Zuklys K, Mendelsohn J. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clinical Cancer Research,1995; 1:1311-1318.}; し、EGFRの活性化、二量体化を阻害する¬e{:Li S, et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab. Cancer Cell, 7, 2005; 7: 301-311.};。また細胞表面にあるEGFRを細胞内へ内在化 (internalization) させる¬e{:Waksal H. Role of an anti-epidermal growth factor receptor in treating cancer. Cancer Metastasis Reviews, 1999; 18: 427-36.};。 #br 切除不能進行大腸癌において, 臨床試験で有効性が認められている.¬e{:Cunningham D, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45.};--cetuximab+irinotecanのコンビ療法群は単剤治療より反応率において顕著に高く(22.9%vs 10.8% p=0.007), 進行のmedian timeは明らかに長かった.(4.1vs1.5months, P<0.001,log-rank test). median survival timeには差がない.(8.6vs6.9months). 毒性はコンビ治療が多かったが, 重症度はirinotecan単剤での予想と同じであった. #br セツキシマブはIgG1に属する抗体であるため、抗体依存性細胞障害 (ADCC/antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)活性による抗腫瘍効果も期待されている。 #br >>''ADCC(抗体依存性細胞障害)''~ 細胞膜上FcγRの結合によって起こる抗腫瘍効果のひとつで、抗体ががん細胞表面に結合することで、Fc受容体を介してNK細胞に対してがん細胞を標的とさせ、NK細胞よりperforinとgranzymeを分泌させ, がん細胞にアポトーシスを惹起、がん細胞の溶解をきたす。 #br #ref(vectibix.jpg,around,right,70%) :&color(#ff00ff){パニツムマブPanitumumab};|EGFRに対する''完全ヒト型IgG2サブクラスモノクロナール抗体''薬(セツキシマブに比べてアレルギー機序による副作用が軽減されている). 2010年4月に薬事承認される. 商品名 ベクティビックス（武田薬品) #br 標準治療不応大腸直腸癌症例を対象とした, 臨床試験で有効性が確認された.¬e{:Muro K, et al.A phase 2 clinical trial of panitumumab monotherapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):321-6. }; ¬e{:Van Cutsem E, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-64.}; #br IgG2抗体であるためセツキシマブと異なり, 抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性は期待できないとされる¬e{:船越和博 大腸癌における分子標的治療 新潟がんセンター病院医誌 2012; 51(1)：p.25}; #br >''抗EGFR抗体薬の投与と抗EGFR抗体免疫染色'' > SIZE(18){&color(red){●};} 抗EGFR抗体薬を投与するために%%%&color(red){抗EGFR抗体免疫染色は必要ではない};%%% > SIZE(18){&color(red){●};} 体外診断薬として承認されたキットがあるが, 検討により''EGFR発現陰性大腸癌症例でもcetuximab奏功例が存在する''こと¬e{:Chung KY, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1803-10.};, ''EGFR発現強度と抗EGFR抗体治療薬の効果に相関がない''ことが明らかになった.¬e{Muro:Muro K, et al.A phase 2 clinical trial of panitumumab monotherapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):321-6. }; ¬e{:Tahara M, et al. Multicenter Phase II study of cetuximab plus irinotecan in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin and fluoropyrimidines. Jpn J Clin Oncol. 2008 Nov;38(11):762-9.}; #br #br **大腸直腸癌の'''RAS, RAF'''遺伝子変異 [#h05b40e8] #ref(RTK-RAS-MAPK.jpg,around,70%) #br &color(crimson){SIZE(24){■}}; ''RAS,RAF変異があれば抗EGFR抗体薬の効果は期待できない''. '''RAS'''遺伝子変異によりアミノ酸置換が生じ, ''変異型RASはGTPへの結合はできるが, GTPの加水分解ができなくなり''恒常的に活性化状態となり, 下流に過剰シグナルを送りつづける. '''BRAF'''遺伝子変異によるアミノ酸置換(ほぼ''V600E'')は上流RASタンパク質からの刺激の有無にかかわらずMEK-ERK経路の下流タンパク質に恒常的活性化をきたす。 '''RAS'''遺伝子変異は大腸癌発生初期に生じると考えられている. '''RAS, BRAF'''変異がある場合, EGFRのシグナルを抑制しても腫瘍抑制効果が期待できない(*)ため, &color(crimson){''抗EGFR抗体治療を行う前にRAS, BRAF変異の有無を確認しておく必要がある.''}; #clear -セツキシマブ(遺伝子組み換え)適応について, 標的: KRAS/NRAS遺伝子変異 ''コンパニオン診断''には&color(blue){''MEBGEN RAKET-B kit, OncoBEAM RAS CRCキット, F1CDxがんゲノムプロファイル''};が保険で認められている.（令和4年10月) -パニツムマブ（遺伝子組換え）適応について, KRAS/NRAS遺伝子変異を検査対象に&color(blue){''MEBGEN RASKET-B キット, FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル, OncoBEAM RAS CRCキットが保険収載されている''}; > -K-Ras exon2(codon12, 13)変異をもつ患者群は, 抗EGFR抗体薬による, 奏効率の上乗せ, 無増悪生存期間, 全生存期間の延長を認めなかった. この傾向は, 抗EGFR薬の種類, 治療ライン, 併用化学療法の有無や種類にかかわらず再現性をもって確認された. (OPUS, CRYSTAL, COIN, NORDIC-VII, PRIME試験など欧米の治験) #br -日本での解析¬e{:Bando H., et al. Clinical outcome of Japanese metastatic colorectal cancer patients harbouring the KRAS p.G13D mutation treated with cetuximab + irinotecan. Jpn J Clin Oncol. 2012 Dec;42(12):1146-51.}; ¬e{:Doi T, et al. Tumor KRAS status predicts responsiveness to panitumumab in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2011 Feb;41(2):210-6};でも, K-Ras exon2変異陽性例に対しては, どの治療ラインにおいてもcetuximab, panitubmab投与での利益がえられないため投与は推奨されない. #clear #br &ref(mark-dg.gif,,70%); ''RAS（'''K-Ras, N-Ras''')変異の種類と抗EGFR薬'' >COSMICによるcolorectal cancerの'''RAS'''遺伝子変異の頻度は'''''K-Ras'''遺伝子 33.4%, '''N-Ras'''遺伝子変異 3.6%, '''H-Ras'''変異0.3%.''(ver77) #br >>&ref(KRASstructure.jpg,around,left,75%); &ref(KRASmut-freq.jpg,around,75%); >K-Ras exon2以外の ''exon3(codon59, codon61), exon4(codon117, codon146), およびN-Ras exon2(codon12, codon13), N-Ras exon3(codon59, codon61), exon4(codon117, codon146)変異例''に対するパニツムマブの効果追加解析を行ったが, 野生型以外のRAS変異陽性症例では%%%&color(red){効果は期待できなかった};%%%。K-Ras exon2とそれ以外の変異を比べても同等に上乗せ効果はなかった. (2013年移後の第III相試験: PRIME, 20050181, 20020408, PICCOLO, 20100007試験) > 欧米でも本邦でも'''K-Ras'''exon2変異の頻度は大腸直腸癌の35-40%で差はみられない > '''K-Ras'''遺伝子exon3, exon4変異, '''N-Ras'''遺伝子 exon2, exon3, exon4変異の頻度は欧米の臨床試験で10-15%(K-Ras exon2変異の約20%). N-Ras exon4(codon117, codon146)変異は全大腸癌の0.3%未満と極めてまれ. > 大腸がんでは, RAS, RAFの活性化型変異が高頻度に認められる. '''''KRAS'''''変異が最も多く次いで'''''NRAS'''''変異が多い(上図) > '''''BRAF'''''変異は'''''RAS'''''変異がを有さない大腸がんの一部で検出されるが特にミスマッチ修復異常を示す腫瘍に高頻度である. > '''''KRAS, NRAS, BRAF'''''遺伝子変異は相互排他的で大腸がんの半数以上にいずれかの変異が認められる #br まれであるが, '''''KRAS, NRAS, BRAF'''''変異を欠く大腸がんの一部に'''''RTK'''''の異常が認められ, '''''NTRK'''''融合, '''''ALK'''''融合, '''''ROS1'''''融合, '''''ERBB2/HER2'''''増幅が知られている. > '''''RTK'''''および'''''BRAF'''''融合遺伝子は&color(#e60033){''MMR(ミスマッチ修復)異常を示す腫瘍に多く認められる''};. '''''RTK'''''および'''''BRAF'''''融合は全部あわせても1%, HER2増幅は2%程度の頻度であるが, おのおのキナーゼ阻害薬, 抗HER2抗体薬の有効性が認められており治療標的としての臨床的重要性が高い 結腸がん・直腸がん ①エンコラフェニブ ②ビニメチニブ BRAF遺伝子変異対象検査: MEBGEN RASKET-B キット,therascreen BRAF V600E変異検出キットRGQ「キアゲン」 結腸がん・直腸がん &color(blue){''①エンコラフェニブ ②ビニメチニブ''}; BRAF遺伝子変異対象検査: MEBGEN RASKET-B キット,therascreen BRAF V600E変異検出キットRGQ「キアゲン」 結腸が・直腸がん ①ペルツズマブ（遺伝子組換え）HER2遺伝子増幅度: パスビジョンHER-2 DNAプローブキット ②トラスツズマブ（遺伝子組換え） HER2タンパク ベンタナ ultraView パスウェー HER2（4B5) 結腸が・直腸がん &color(blue){''①ペルツズマブ（遺伝子組換え）''}; HER2遺伝子増幅度: パスビジョンHER-2 DNAプローブキット &color(blue){''②トラスツズマブ（遺伝子組換え）''}; HER2タンパク ベンタナ ultraView パスウェー HER2（4B5) #br ''MSI, MMR異常大腸がんへの治療薬とコンパニオン診断'' -結腸・直腸がん ニボルマブ(遺伝子組み換え) マイクロサテライト不安定性 MSI検査キット(FALCO), F1CDxがんゲノムプロファイル, Guardant360 CDxがん遺伝子パネル, Idylla MSI Test「ニチレイバイオ」 -結腸・直腸がん &color(blue){''ニボルマブ(遺伝子組み換え)''}; マイクロサテライト不安定性 MSI検査キット(FALCO), F1CDxがんゲノムプロファイル, Guardant360 CDxがん遺伝子パネル, Idylla MSI Test「ニチレイバイオ」 #br -結腸・直腸がん ぺムブロリズマブ（遺伝子組み換え) ミスマッチ修復機能欠損 MSI検査キット(FALCO), F1CDxがんゲノムプロファイル, Guardant360 CDxがん遺伝子パネル, ベンタナOptiView PMS2(A16-4),ベンタナ OptiView PMS2（A16-4）,ベンタナ OptiView MSH2（G219-1129）,ベンタナ OptiView MSH6（SP93）,ベンタナ OptiView MLH1（M1） -結腸・直腸がん &color(blue){''ぺムブロリズマブ（遺伝子組み換え)''}; ミスマッチ修復機能欠損 MSI検査キット(FALCO), F1CDxがんゲノムプロファイル, Guardant360 CDxがん遺伝子パネル, ベンタナOptiView PMS2(A16-4),ベンタナ OptiView PMS2（A16-4）,ベンタナ OptiView MSH2（G219-1129）,ベンタナ OptiView MSH6（SP93）,ベンタナ OptiView MLH1（M1） #br *病理医のための大腸癌治療案内 [#cc2b5bc3] ''大腸癌治療ガイドライン'' -大腸癌治療ガイドライン2016年版---日本 -National comprehensive cancer network(NCCN)Guidelines ver1.2017---アメリカ -European Society for Medical Oncology(ESMO) consensus guidelines 2016---欧州 本邦では, 各進行期, 病状における治療方針について, 上記ガイドラインが設定されており, ネット上で閲覧が可能です(ネットでは最新版のひとつ前の版までしか閲覧できない). ~ 詳細についてはガイドラインを見るのが最良です。--->[[大腸癌研究会治療ガイドライン:http://www.jsccr.jp/guideline/index.html]] ''ガイドラインの使用法''¬e{:http://www.jsccr.jp/guideline/2014/general.html}; 本ガイドラインは，文献検索で得られたエビデンスを尊重するとともに，日本の医療保険制度や診療現場の実状にも配慮した大腸癌研究会のコンセンサスに基づいて作成されており，診療現場において大腸癌治療を実践する際のツールとして利用することができる。具体的には，個々の症例の治療方針を立てるための参考となることのほかに，患者に対するインフォームド・コンセントの場でも活用できる。ただし，''本ガイドラインは，大腸癌に対する治療方針を立てる際の目安を示すものであり，記載されている以外の治療方針や治療法を規制するものではない''。本ガイドラインは，本ガイドラインとは異なる治療方針や治療法を選択する場合にも，その根拠を説明する資料として利用することもできる。~ 本ガイドラインの記述内容については大腸癌研究会が責任を負うものとするが，個々の治療結果についての責任は直接の治療担当者に帰属すべきもので，大腸癌研究会およびガイドライン委員会は責任を負わない。 #ref(colorectalCa-stage.jpg,around,right,85%) **大腸癌の治療-大腸癌治療ガイドライン 2016医師用から [#x531d1b3] Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針 Stage IV大腸癌の治療方針 再発大腸癌の治療方針 血行性転移の治療方針 化学療法 放射線療法 緩和医療・ケア 大腸癌手術後のサーベイランス ***Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針 [#k0f15356] >''内視鏡的一括切除'' >excisional biopsy(全摘除生検)に相当し病理組織学的検討により治療根治性と外科切除追加の必要性を判定する. >polypectomy~ endoscopic mucosal resection(EMR)~ endoscopic submucosal dissection(ESD)~ >適応には腫瘍サイズ, 予測深達度, 腫瘍形態の情報が必須. >適応基準は, &color(crimson){cTis(M)あるいは, cT1(SM)軽度浸潤};；stage0～Iの一部までであり, 腫瘤の大きさ, 肉眼型は問わない. >正確な病理診断のため, polypectomyおよびスネアEMRで一括切除をするための''腫瘍サイズは2cmまでが限界''. >大腸ESDは技術的難易度が高く, 穿孔の合併症危険度が高いので''径2～5cmまでを保険適応''とされている. >内視鏡的摘除後, 遺残病変の確認と遺残がある場合はその追加治療をおこなう。(追加切除, hot biopsy, 焼灼, etc) #ref(colorectalCa-operation.jpg,around,right,90%) >内視鏡治療後のfollow up; -1. pTis(M)癌で水平(粘膜)断端評価困難な場合は, 6ヶ月～1年後に内視鏡で局所再発有無を検索する. #br -2. pT1(SM); コンセンサスなし. pT1(SM)癌内視鏡治療後の再発は3年以内であることが多い. #br -3. 異時性多発病変の検索を定期におこなう。検査至適間隔については確立していない. >''外科手術治療；cStage0～cStageⅢ大腸癌'' >リンパ節郭清度は術前臨床所見および術中所見によるリンパ節転移有無と腫瘍壁進達度から決定する. -pTis(M)癌にはリンパ節転移はないためリンパ節郭清は不要である(D0) #br -術前進達度の精度の問題から, cTis(M)癌においては, D1郭清をおこなってもよい. #br -pT1(SM)癌には約10%のリンパ節転移がある. 中間リンパ節転移も少なくないため, cT1(SM)癌では, D2郭清が必要である. #br -cT2(MP)癌の郭清範囲決定のエビデンスは乏しい. 少なくともD2郭清は必要。 #br -pT2(MP)癌には主リンパ節転移が約1%あること, および術前進達度精度の問題からD3郭清を行ってもよい. #br -直腸切除の原則は, total mesorectal excision(TME)または, tumor-specific mesorectal excision(TSME)である. この他,側方郭清基準, 直腸局所切除, 自律神経温存などの留意点あり. #br -D1-3郭清においては腸管傍リンパ節(大腸癌取り扱い規約)が郭清されるよう切除腸管長を決定する。 #br -結腸癌における腸管傍リンパ節範囲は, 腫瘍と支配動脈の位置関係により定義される. ''腫瘍辺縁から10cm以上離れた腸管傍リンパ節の転移はまれである''.¬e{:Hida J, et al. The extent of lymph node dissection for colon carcinoma: the potential impact on laparoscopic surgery.Cancer. 1997 Jul 15;80(2):188-92.}; #br -直腸癌では口側は, 最下S状結腸動脈流入点, 肛門側は腫瘍辺縁からの距離で腸管傍リンパ節範囲を決める. #br -cStage0～cStageⅢの症例では, ''RS癌およびRa癌で3cm以上, Rb癌で2cm以上の直腸壁内および間膜内肛門側進展はまれ''¬e{:Ono C, et al. Discontinuous rectal cancer spread in the mesorectum and the optimal distal clearance margin in situ. Dis Colon Rectum. 2002 Jun;45(6):744-9; discussion 742-3.}; ¬e{:Shimada Y, et al. Intramural and mesorectal distal spread detected by whole-mount sections in the determination of optimal distal resection margin in patients undergoing surgery for rectosigmoid or rectal cancer without preoperative therapy. Dis Colon Rectum. 2011 Dec;54(12):1510-20.}; ¬e{:Shirouzu K, et al. Distal spread of rectal cancer and optimal distal margin of resection for sphincter-preserving surgery. Cancer. 1995 Aug 1;76(3):388-92.}; ¬e{:Zhao GP, et al. Pathological study of distal mesorectal cancer spread to determine a proper distal resection margin. World J Gastroenterol. 2005 Jan 21;11(3):319-22.};なため, 腸管および間膜切除の長さはこの範囲を含む遠位肛門側切離端により決める。 #br #br **切除不能進行再発大腸癌の標準治療 [#fb6e098d] #br #ref(colorectalRx.jpg,around,right,70%) ''殺細胞性抗癌薬として一次治療に用いられる薬剤'' ''FOLFOX''; fluorouracil(5-FU)/ leucovorin(LV)+ oxaliplatin(OX) ''CapeOX''; capecitabine + OX ''SOX''; S-1 + OX. S-1([[TS-1:https://www.taiho.co.jp/medical/brand/ts-1/]]大鵬薬品; tegafur-gimeracil-oteracil potassium. 開発時の名称がS-1） ''FOLFIRI''; 5-FU/ LV + irinotecan(IRI) ''FOLFOXIRI''; 5-FU/ LV + OX + IRI -これらの強い治療が望まれない症例や適応外の症例では, フッ化ピリミジン(5-FU/ LV. capecitabin) が選択される. -上記殺細胞性抗がん剤に加えて, 血管新生阻害薬の一つ, 抗VEGF(vascular endothelial growth factor)抗体薬のbevacizumab(Bmab)あるいは, RAS遺伝子が野生型の場合に, 抗EGFR抗体薬のcetuximab(Cmab), panitumumab(Pmab)が併用される. -抗EGFR抗体薬を併用する場合は, FOLFOXあるいはFOLFIRIが用いられる. --CapeOX, SOX, FOLFOXIRI, フッ化ピリミジン単剤と抗EGFR抗体薬の併用療法の有効性, 安全性が第Ⅲ相試験で検証されていない. '''''RAS'''変異症例の一次治療'' -分子治療薬としてbevacizubumab(Bmab)が使われる. #br -CapeOX+Bmab, SOX+Bmab, FOLFIRI+Bmabの臨床試験いずれもFOLFOX+Bmabに対し無増悪生存期間(PFS)において劣ることが証明されており, これらのBmab併用療法の抗腫瘍効果は同等と考えられ, 有害事象や利便性により選択されることになる. #br -FOLFOXIRI+Bmabは FOLFIRI+Bmabに対し, 奏功割合(RR), PFS, 全生存期間(OS)が有意に良好であった.¬e{: #br -FOLFOXIRI+Bmabは一次治療において有望な選択肢となるがGrade3/4の好中球減少, 粘膜炎, 下痢などの有害事象の頻度が高く注意とマネージメントが重要になる. '''''RAS'''野生型の一次治療'' -分子治療薬は, Bmabに加えて, 抗EGFR薬が選択可能となる. #br -抗EGFR薬併用がBmab併用に比べて有利かどうかは、まだ結論がついていない. (STRATEGIC-1¬e{:Chibaudel B, et al. STRATEGIC-1: A multiple-lines, randomized, open-label GERCOR phase III study in patients with unresectable wild-type RAS metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2015 Jul 4;15:496.};, PARADIGM試験¬e{:Yoshino T, et al. Rationale for and Design of the PARADIGM Study: Randomized Phase III Study of mFOLFOX6 Plus Bevacizumab or Panitumumab in Chemotherapy-naive Patients With RAS (KRAS/NRAS) Wild-type, Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2017 Jan 24. pii: S1533-0028(16)30194-3.};が進行中) ***二次, 三次治療 [#u58bba1b] >[[Mocellin S, et al. Second-line systemic therapy for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 27:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=28128439]] -二次治療では一次治療で使用されなかった薬剤が選択される. -一次でOXを使用した場合は, FOLFIRI, IRIS(S-1+IRI)、IRIが使われる -一次でIRIを使用した場合は, FOLFOX, CapeOX, SOXが選択される. -OXについては, 単剤での有効性が証明されておらず, フッ化ピリミジンとの併用が必要. -イリノテカン(IRI)による化学療法は余命を伸ばす効果がある。IRIとほかの薬剤を組み合わせるとIRI単独よりも進行または死亡までの期間が長い。 -FOLFOX療法は5-FU単独の化学療法よりも進行または死亡までの期間が長い。 ''二次治療の分子治療薬'' -Bmabは一次治療での使用の有無にかかわらず投与可能. 単独でも進行または死亡までの期間を伸ばす効果がある。 -一次治療でBmabを使った場合, Bmab継続投与のほか, FOLFIRI+ ramucirumab(Rmab)が選択肢となる --RmabはVEGFR-2を標的とする血管新生阻害薬. フッ化ピリミジン＋OX＋Bmabに不応, 不耐の症例に二次治療でFOLFIRI＋RmabがFOLFIRIに対して生存期間延長がしめされている。¬e{:Tabernero J, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508.}; -'''RAS'''野生型症例で一次に抗EGFR抗体薬を使っていない場合, 二次治療で抗EGFR抗体薬が選択肢となる. --初回Bmab併用療法に不応, 不耐となった'''KRAS'''exon2野生型症例の二次治療でBmab併用と抗EGFR抗体薬併用を比較した3つの第Ⅱ相試験において抗EGFR抗体薬併用ではRRが良好であった. 急激な腫瘍増大や腫瘍随伴症状を改善する目的で腫瘍の縮小を期待する場合に抗EGFR抗体薬がよい選択肢になると考えられる. -'''RAS'''野生型で一次, 二次治療において抗EGFR抗体薬を使わなかった場合, 三次治療で使用する.~ この場合, 前治療で, IRIに不応となっていてもIRIを併用したほうが抗腫瘍効果が良好であったとの報告があり, IRIを併用することが推奨される. ***Salvage lineの化学療法 三次, 四次以降の治療 [#m51464c4] これまでの標準治療で不応, 不耐になった症例では, &color(red){''マルチキナーゼ阻害薬のregorafenib, 新規経口ヌクレオシド径抗がん薬のTAS-102(トリフルリジンとチピラシル塩酸塩という2成分を合わせた抗がん剤)''};が選択される. -第Ⅲ相試験においてはplaceboに対していずれも生存期間延長効果を示している.¬e{:Grothey A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.}; ¬e{:Mayer RJ, et al Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.}; -いずれを先行するか, 逐次治療が有効かどうかなど明確な結論はない. 有害事象プロファイルなどを参考に両薬剤を使い切れるよう治療戦略をたてる.
