![[PukiWiki]](image/title-logo.png "[PukiWiki]"){kind=logo}
#author("2022-08-01T17:23:02+09:00","","") #author("2022-08-01T17:28:58+09:00","","") [[EML4-ALK fusion - non small cell lung cancer]] [[静岡病理医会]] [[EML4-ALK non small cell lung cancer]] *EML4-ALK positive lung cancer [#k46633f6] 静岡県立がんセンター 中島孝 Virtual Slideによる４症例の呈示が行われました。 この特異的fusion geneを示す肺癌は&color(blue){''X-pではGGOを示さない, acinar typeの癌であり, BAC typeには見られないのが特徴''};といわれています。(-->[[CHUBU1090>EML4-ALK adenocarcinoma of the lung--CHUBU1090]]参照ください) ~ SPSの4症例およびIwata City Hospitalの2症例の組織病理を提示しました。~ 40歳代一人、あとは皆さん60歳代から80歳代と、''EML4-ALK肺癌は高齢者であっても発生している。''ようです。 #br &color(red){''ALK陽性肺癌の組織学的特徴''}; 静岡がんセンタ 中島 孝先生 講演から--どんな形態的特徴の肺癌がEML4-ALK陽性となるのだろう？ >''１．TTF-1陽性の末梢性肺癌'' >''２．粘液産生'' >''３．腺房腺癌 acinar adenocarcinoma'' >''４．印環細胞癌'' #br &color(red){注：Case01-04のphotos使用は中島先生の許可がないと無断使用になります}; Case01: Moderately to poorly differentiated acinar adenocarcinoma (T1aN0M0) 6th decade female #gallery(left,nowrap,noadd){{ 1-1.jpg 1-2.jpg>case01-2 HE 1-3.jpg>case01-3 HE 1-3.jpg>case01-3 EML4-ALK }} Case02: Moderately differentiated acinar adenocarcinoma (T1bN0M0) 6th decade female #gallery(left,nowrap,noadd){{ 2-2.jpg>HE 2-3.jpg>HE 2-4.jpg>EML4-ALK }} Case3 : Signet ring cell carcinoma (T1aN0M0) 8th decade male #gallery(left,nowrap,noadd){{ 3-2.jpg>HE 3-3.jpg>HE 3-6.jpg>TTF-1 3-7.jpg>EML4-ALK }} Case04: Poorly differentiated adenocarcinoma with signet ring cells (T1aN0M0) 7th decade male #gallery(left,nowrap,noadd){{ 4-2.jpg>HE 4-4.jpg 4-6.jpg>EML4-ALK }} //case05:IWT01218538 //case06: ''EML4-ALK IHC-positive cases, Iwata City Hospital (Case05 and Case06)'' ''Case05'': Moderately to poorly differentiated adenocarcinoma metastasized to pituitary gland, ''pituitary gland'', biopsy(stageIV), 6th decade male~ diplopiaで発症し, pituitary gland tumorが発見され,adenoma DxでTSS, 病理adenocarcinoma metastasis. further examによりLK, multiple metastasesのDx. #gallery(left,nowrap,noadd){{ iwt01.jpg>HE iwt01-2.jpg>HE iwt01-3.jpg>HE iwt01-4.jpg>EML4-ALK }} ''Case06'': Moderately differentiated adenocarcinoma, TBB, 4th decade female #gallery(left,nowrap,noadd){{ iwt02-1.jpg>HE iwt02-2.jpg>HE iwt02-3.jpg>EML4-ALK }} ''Case01-06とも上記の範疇にはいる組織像を呈しています。'' ***BAC non-mucinous, adenocarcinoma in situにALK+の症例があるか？ [#q1d1ee4e] 中島先生の所属される静岡がんセンターからBAC, non-mucinous type症例がご提示されました。Cancer Sciに論文が出ています. 形態診断の点からdisscussionが必要になると思われます。 >Yamamoto M, et al, Small non-mucinous bronchioloalveolar carcinoma with anaplastic lymphoma kinase immunoreactivity: a novel ALK fusion gene? Cancer Sci. 2012 Feb;103(2):390-2. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.02136.x. >Abstruct~ Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 and anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) and kinesin family member 5B (KIF5B)-ALK are newly identified transforming fusion oncogenes causing non-small-cell lung cancers. These molecular abnormalities have become detectable using not only molecular biological methods, but also highly sensitive immunohistochemistry. During the immunohistochemical study of ALK expression in adenocarcinoma of the lung, we unexpectedly discovered that a small bronchioloalveolar carcinoma (BAC) showed strong ALK immunoreactivity. However, FISH studies failed to reveal EML4-ALK and KIF5B-ALK fusion genes in this BAC. These findings suggest the possibility that a novel or unknown ALK fusion gene plays a crucial role in BAC development. PMID:22296236 >静岡がんセンターの症例についての報告です。組織図はBACで置換性増殖を示す異型呼吸上皮が免疫染色でALK+となっています。精査でALKのpartnerはEML4, KIF5Bの既知の遺伝子ではないようです。 >免疫染色は増加したALKがエピトープなので, EML4-ALKがそまっているわけではないようです（確認必要)。''ALK-positive BAC, non-mucinousでは未知のALK partner geneがあるかも''ということですね。 **EML4-ALK融合型遺伝子((曽田 学 EML4-ALK融合型癌遺伝子の発見 医学のあゆみ 2011; 237(12): 1095-1099))((曽田 学ほか EML4-ALK融合型チロシンキナーゼ-発見から臨床応用へ 医学のあゆみ 2012; 240(13): 1078-1084)) [#l898a4cf] ''ALK：anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase (2p23)''-->[[NCBI page:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238]] ALK遺伝子は未分化大細胞リンパ腫において''t(2;5)(p23;q35)転座''の結果,''NPM(nucleophosmin)''と融合遺伝子を生じる遺伝子として同定, 報告された.((Morris SW, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma.Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4. Erratum in Science. 1995 Jan 20;267(5196):316-7. PMID: 8122112))((Shiota M, et al. Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3. Oncogene. 1994 Jun;9(6):1567-74. PMID:8183550)) [[細胞膜貫通型チロシンキナーゼ>Tyrosine kinases]]をコードし, その細胞外領域で何らかのリガンドと結合すると活性化し細胞増殖・遊走に働くと考えられている。正常ALKはヒト・マウスにおいて神経細胞分化, 再生, シナプス形成, 筋細胞遊走などに関与していると推察されている。(別名：CD246; NBLST3) ''EML4: echinoderm microtubule associated protein like 4 (2p21)''-->[[NCBI page:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/27436]] 細胞形態形成や細胞内物質移動に重要な''微小管(microtube)に結合するタンパクの一種''をコードする遺伝子。棘皮動物で最初に同定されたが高等真核生物における細胞内機能はほとんど不明。(別名：C2orf2; ELP120; EMAP-4; EMAPL4; ROPP120) #br EML4遺伝子とALK遺伝子はヒト第2染色体短腕(2p)上において12Mbpしか離れていない部位に互いに反対向きに存在する。&color(blue){各遺伝子上でゲノム切断がおこり、ついで非常に小さな逆位 inv(2)(p21p23)を形成することでEML4-ALK融合が形成される};ようである。(通常のGバンド法では検出困難). この融合遺伝子は''EML4の&color(red){coiled-coil構造};により&color(red){恒常的に2量体化し、常時活性化されたチロシンキナーゼ活性により発がんを誘導する};ことが確認されている''。((Soda M, Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.Nature. 2007 Aug 2;448(7153):561-6. Epub 2007 Jul 11.Comment in Cancer: broken genes in solid tumours. [Nature. 2007]PMID:17625570)) #ref(EML4-ALKfusion01.jpg,around,right) ''Coiled-coil motif''：より合わせコイルモチーフ: ２つのαへリックス(コイル)で互いに巻きあっているタンパク質のモチーフ(三次元構造). 2つのαへリックスが別のタンパク質にある場合, コイルドコイルの形成により&color(blue){二量体が生じる。}; -&color(red){''ALK遺伝子の切断点は、肺癌の他、リンパ腫、軟部腫瘍などでもほぼすべてexon20である。''}; -&color(red){''EML4-ALK融合遺伝子陽性肺癌ではEGFR, KRAS変異はなく、排他的.((Inamura K, et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. Mod Pathol. 2009 Apr;22(4):508-15. doi: 10.1038/modpathol.2009.2. Epub 2009 Feb20.PMID:19234440)) ((Takahashi T, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol. 2010 Mar;17(3):889-97. doi: 10.1245/s10434-009-0808-7. PMID:20183914))''}; >&color(blue){EGFR変異に二次的にALK変異が出現する肺腺癌も記載されている。同時出現は当然ながら治療に抵抗性のようです};。((Sasaki T, et al.A novel ALK secondary mutation and EGFR signaling cause resistance to ALK kinase inhibitors. Cancer Res. 2011 Sep 15;71(18):6051-60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1340. Epub 2011 Jul 26.PMID:21791641)) -EML4タンパクにはBasic domain, HELP domain, WD(WDリピートドメイン)がある。&color(blue){''Coiled-coil motifがあるBasic domain''を含むEML4遺伝子断片が融合タンパク機能に重要。}; -EML4にはexon2, exon6, exon13, exon18, exon20, exon21の6か所にALK exon20とアミノ酸翻訳フレームを保つように融合が可能な切断点候補があり種々のEML4-ALKバリアントが存在すると考えられる。 -EML4-ALK検出には上記バリアント検出可能な, multiplex RT-PCRが必要となる((Takeuchi K, et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008 Oct 15;14(20):6618-24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.PMID:18927303))((Takeuchi K, KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer.Clin Cancer Res. 2009 May 1;15(9):3143-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3248. Epub 2009 Apr 21.PMID:19383809))。
