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*Eosinophilic granulomatosis with polyangitis (EGPA) [#c8c39f19]

EGPAは以前, ''Churg-Strauss症候群, アレルギー性肉芽腫性血管炎(allergic granulomatous angitis:AGA)''と呼ばれていたが, 2012年Chapell hill国際会議においてEGPAが以下の4項目で定義され,病名が変更された.

+呼吸器系の好酸球性炎症かつ壊死性肉芽腫性炎症
+主に小～中血管の壊死性血管炎
+喘息と好酸球増多
+糸球体腎炎があるときにANCAがしばしば陽性となる
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Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 2023.&note{:Emii G, et al. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology Volume 19 June 2023; 378-393.};
**Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 2023.&note{:Emii G, et al. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology Volume 19 June 2023; 378-393.}; [#zec7f5fa]

通常、EGPAは以下の3つの異なる段階を経て進行する。しかし、これらの段階はしばしば重複し、必ずしもこの順序で発症するわけではなく、また一部の患者には血管炎性の合併症が現れない場合もある.

1. 前駆期の「アレルギー期」は数年続き、喘息や慢性副鼻腔炎が特徴.

2. 好酸球増加期には、好酸球増加と臓器障害が出現する.

3. 血管炎期は、小血管の血管炎による臨床症状(例えば、多発性単神経炎や糸球体腎炎)が特徴.

EGPAの臨床的表現型は極めて多様であり、診断は必ずしも容易ではない. 抗好中球細胞質抗体(ANCA)は通常、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)に対する抗体であり、症例の約40%で検出可能であり、臨床症状の異なる頻度と関連している.

血管炎の特徴、特に糸球体腎炎、末梢神経症候群、特に糸球体腎炎、末梢神経障害および紫斑病は、ANCA陽性の患者でより多く見られ、一方、心臓の障害や胃腸炎などのいわゆる好酸球増多症候群は、ANCA陰性の患者でより多く見られる6,9,10,11(図1および表1)。

喘息と耳鼻咽喉(ENT)疾患は、それぞれEGPA患者の90%以上と60～80%に発症するが、ANCA陽性群とANCA陰性群でほぼ同率で発生している.

血管炎の病理学的証拠は、ANCA陰性患者よりもANCA陽性患者で多く認められるが、通常、EGPAの病変には、壊死性血管炎とともに好酸球浸潤(肉芽腫の有無は問わない)が認められ、血管炎または好酸球性炎症のいずれかに分類することは困難である.&note{:Groh, M. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) consensus task force recommendations for evaluation and management. Nephron 129, 158 (2015).};&note{:Vaglio A, et al. Large bowel obstruction heralding Churg-Strauss syndrome. Am. J. Gastroenterol. 99, 562-563 (2004).};

Fig 1.; 好酸球性肉芽腫性多発血管炎(EGPA)の臨床症状は極めて多様であり、&color(#e60033){その頻度は抗好中球細胞質抗体(ANCA)の状態によって異なる};。具体的には、

血管炎の症状(例えば、糸球体腎炎、末梢神経障害、紫斑病)はANCA陽性の患者に多く見られ、

好酸球増加の症状(例えば、心臓の障害や胃腸炎)はANCA陰性の患者に多く見られる. しかし、''血管炎と好酸球増加の症状は明確に区別されるわけではなく、ほとんどの患者は血管炎と好酸球増加の症状が重複している.''
>
Fig 1.  &photo(ANCA-clinical.jpg);
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***EGPAの病態生理 [#rcda0f84]

EGPAの病態生理は、遺伝的および環境的要因によって引き起こされる.&note{Lyons:Lyons, P. A. et al. Genome-wide association study of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis reveals genomic loci stratified by ANCA status. Nat. Commun. 10,5120 (2019)};&note{:Martorana D. et al. Fcγ-receptor 3B (FCGR3B) copy number variations in patients witheosinophilic granulomatosis with polyangiitis. J. Allergy Clin. Immunol. 137, 1597-1599.e8(2016).&note{:Vaglio, A. et al. HLA-DRB4 as a genetic risk factor for Churg-Strauss syndrome. ArthritisRheum. 56, 3159-3166 (2007).};&note{Maritati:Maritati, F. et al. Occupational exposures and smoking in eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis: a case　control study. Arthritis Rheumatol. 73, 1694-1702 (2021).};&note{:Fagni, F., Bello, F. & Emmi, G. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: dissectingthe pathophysiology. Front. Med. 8, 627776 (2021).};

遺伝子研究により、HLA-DQとMPO-ANCA陽性EGPAとの関連性が強調されている一方で、ANCA陰性EGPAは主に、GPA33やIL5などの粘膜反応や好酸球生物学に関与する遺伝子変異と関連している。

一般人口における喘息および好酸球数に関連するいくつかの他の遺伝子多型は、EGPAスペクトラム全体と関連している.&note{Lyons:Lyons, P. A. et al. Genome-wide association study of eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis reveals genomic loci stratified by ANCA status. Nat. Commun. 10,5120 (2019)};

環境因子の中では、シリカ、有機溶剤、農業への曝露は、EGPAのリスク増加と関連しているが、喫煙はリスク低下と関連している.&note{Maritati:Maritati, F. et al. Occupational exposures and smoking in eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis: a case　control study. Arthritis Rheumatol. 73, 1694-1702 (2021).};遺伝因子と環境因子がどのように相互作用してEGPAの感受性および表現型を形成するのかは、まだ不明である。

***EGPAの免疫病態 [#l3be130b]

EGPAの免疫病態には, いくつかの細胞型が関与している。好酸球は明らかに中心的な役割を果たしており、組織損傷を媒介している可能性が高い。この考え方は、好酸球の生存因子であるIL-5(例えば、メポリズマブを使用)を標的とすることが、EGPAの有効な治療法であるという証拠によって裏付けられている. &note{:Bettiol, A. et al. Mepolizumab for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(EGPA): a European multicenter observational study. Arthritis Rheumatol. 74, 295-306(2022).};&note{:Wechsler, M. E. et al. Mepolizumab or placebo for eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis. N. Engl. J. Med. 376, 1921-1932 (2017).};

CD4+ T細胞は適応免疫応答を調整し、好酸球反応を増強するTヘルパー2(TH2)表現型に偏るが、特に血管炎や肉芽腫形成においては、TH1およびTH17細胞も役割を果たしている可能性がある。

好酸球性血管炎のマウスモデルでは、''タイプ2自然リンパ球細胞''が血管透過性およびエオタキシンの分泌を促進する重要な役割を果たしており、これらはさらに好酸球の組織への流入を誘導する.&note{:Zwerina, J. et al. Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome: a clinical and immunogeneticstudy. Rheumatology 50, 1823-1827 (2011).};

また、EGPAでは体液性およびB細胞の反応も異常をきたしている。ANCAの産生に加えて、IgG4の産生亢進はEGPAの一般的な特徴であり、おそらくはTH2に偏った免疫反応の結果であると考えられる.&note{:Vaglio, A. et al. IgG4 immune response in Churg-Strauss syndrome. Ann. Rheum. Dis. 71,390-393 (2012).};

B細胞の病原性との関連性は、かなりの割合の患者でB細胞減少剤(リツキシマブなど)に良好な反応がみられることからも強調されている。
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