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[[Hairy cell leukaemia]] Case presentationのページ

*Hairy cell leukaemia-Clinical features and diagnosis [#m0fec295]

定義(WHO 5th classification)

有毛細胞白血病（HCL）は,通常,骨髄,末梢血および脾臓に発現し, ''95％以上の症例で&color(#c9171e){BRAF p.V600E体細胞変異};を有する''、豊富な細胞質と特徴的な毛状突起を有する腫瘍細胞から成る, &br;
&color(#0000ff){低悪性度の成熟B細胞新生物である};。



''WHO 5th classificationでのHCL必須および望ましい診断基準'' [ WHO 5th HCL --> &ref(Hairy cell leukaemia-WHO5th.txt);]

&color(#e60033){必須};： 血液塗抹標本または骨髄塗抹標本における特徴的な形態 and/or 骨髄生検における特徴的な形態

-塗抹標本: 小～中サイズの細胞で、楕円形～凹型の核を有し、淡い地色ガラス質のクロマチンを有し、核小体がないか目立たない、および周方向に細かい絨毛状の細胞質突起を有する（自然乾燥が強制乾燥より明瞭）、様々に豊富な淡い染色の細胞質を有する.
#br
-骨髄: 特徴的な「目玉焼き」のような外観で、楕円形または凹型の核を有し、豊富な細胞質を有し、細胞間の境界が目立つ

-免疫組織化学的にCD20およびANXA1が強陽性であるか、フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学的にCD20/CD11c/CD103/CD25が共発現している。

&color(#e60033){望ましい};：
-クローン性BRAF p.V600E（NP_004324.2）変異
#br
-フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学によるCD123, CD22(bright), CD200(bright), 表面免疫グロブリン(bright), サイクリンD1およびTBX21(T-bet)の陽性。

#br

*Hairy cell leukaemiaの臨床像と診断 [#s074d8e3]
#br
毛様細胞白血病(Hairy Cell Leukaemia）は,''末梢血,骨髄,および脾臓赤脾髄内''に,豊富な細胞質と 「毛様」 突起を有する腫瘍性B細胞が集積することを特徴とする,まれな低悪性度リンパ性悪性腫瘍である。~
HCLは一般的に脾腫を引き起こし,赤血球,血小板,顆粒球,単球の産生が様々に低下する。結果として生じる細胞減少症は,貧血,出血,感染リスクの上昇など,全身にさまざまな影響を及ぼす。

-発症頻度は全白血病の約2%,リンパ系新生物の1%未満. 米国では,推定発生率は年間100万人あたり3人であり,これは毎年600～800人の新規症例が発生することに相当する.&note{:Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107:265.};~
発症率は,黒人と比較して白人の方が約3倍高い。
経過が緩徐であるため,HCLの有病率ははるかに高いと推察される.
#br
-発症年齢の中央値は50～55歳. 若年成人でもHCLと診断されることはあるが,&color(#0000ff){''小児に発症することはほとんどない''};。男性優位の傾向が強く,&color(#c9171e){男女比は約4対1である}; [38,39] 。
#br
-HCL患者の第一度近親者は,絶対リスクは低いものの,HCLを発症する頻度が予想以上に高い. ある大規模なデータベースでは,HCLの診断は第一度近親者では一般集団の8.3倍であった.家族性の症例も報告されている.&note{:Ward FT, Baker J, Krishnan J, et al. Hairy cell leukemia in two siblings. A human leukocyte antigen-linked disease? Cancer 1990; 65:319.};&note{:Colovic MD, Jankovic GM, Wiernik PH. Hairy cell leukemia in first cousins and review of the literature. Eur J Haematol 2001; 67:185.};



''腫瘍細胞の由来''

HCLは、前形質細胞(pre-plasma cell)またはpost gerrminal centerの特徴を示す後期活性化メモリーB細胞から発生すると仮定されている.&note{:Tiacci E, Liso A, Piris M, Falini B. Evolving concepts in the pathogenesis of hairy-cell leukaemia. Nat Rev Cancer 2006; 6:437.};&note{:Miranda RN, Cousar JB, Hammer RD, et al. Somatic mutation analysis of IgH variable regions reveals that tumor cells of most parafollicular (monocytoid) B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma, and some hairy cell leukemia are composed of memory B lymphocytes. Hum Pathol 1999; 30:306.};. HCLの悪性細胞は以下の特徴を有する：

-クローン性免疫グロブリン軽鎖・重鎖遺伝子再配列と単クローン性表面免疫グロブリン発現 &note{:Cleary ML, Wood GS, Warnke R, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in hairy cell leukemia. Blood 1984; 64:99.};&note{:Foroni L, Catovsky D, Luzzatto L. Immunoglobulin gene rearrangements in hairy cell leukemia and other chronic B cell lymphoproliferative disorders. Leukemia 1987; 1:389.};&note{:Korsmeyer SJ, Greene WC, Cossman J, et al. Rearrangement and expression of immunoglobulin genes and expression of Tac antigen in hairy cell leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80:4522.};&note{:Arons E, Roth L, Sapolsky J, et al. Evidence of canonical somatic hypermutation in hairy cell leukemia. Blood 2011; 117:4844.};.

-汎B細胞表面抗原（CD19、CD20、CD22)と''初期形質細胞マーカー(PCA-1)''の発現、B細胞発生初期段階のマーカーである&color(#0000ff){''CD10とCD21の発現欠如。''};

-&color(crimson){CD11c(単球および好中球に発現), CD25(活性化T細胞), CD103(上皮内T細胞マーカ)};など、ほとんどの正常B細胞には見られない表面抗原の発現。

**病因 [#lffba7ca]

電離放射線,農薬,農作物への暴露が原因として挙げられている.&note{:Monnereau A, Slager SL, Hughes AM, et al. Medical history, lifestyle, and occupational risk factors for hairy cell leukemia: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014; 2014:115.};&note{:Orsi L, Delabre L, Monnereau A, et al. Occupational exposure to pesticides and lymphoid neoplasms among men: results of a French case-control study. Occup Environ Med 2009; 66:291.};&note{:Stewart DJ, Keating MJ. Radiation exposure as a possible etiologic factor in hairy cell leukemia (leukemic reticuloendotheliosis). Cancer 1980; 46:1577.}; 
//溶剤,タバコの煙,飲酒,肥満は危険因子ではないようである [1,4,5].
#br

***''BRAF V600E変異'' [#l755c723]

[[BRAFのページ>RAF（BRAF) 変異と腫瘍]]を閲覧する.

//ほとんどのHCL症例は,BRAF V600E遺伝子変異を獲得した後期活性化メモリーB細胞から生じると推定されている.その結果,&color(#c9171e){RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路が異常に活性化};され,特異的な表現型と細胞の生存が亢進する.

&color(crimson){''HCLのほぼ全ての症例は,セリン/スレオニンキナーゼBRAF(RAFのアイソフォーム)のクローン性体細胞V600E活性化突然変異を示し,RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の構成的活性化と細胞生存の亢進をもたらす''};&note{:Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364:2305.};&note{:Boyd EM, Bench AJ, van 't Veer MB, et al. High resolution melting analysis for detection of BRAF exon 15 mutations in hairy cell leukaemia and other lymphoid malignancies. Br J Haematol 2011; 155:609.};&note{:Arcaini L, Zibellini S, Boveri E, et al. The BRAF V600E mutation in hairy cell leukemia and other mature B-cell neoplasms. Blood 2012; 119:188.};&note{:Schnittger S, Bacher U, Haferlach T, et al. Development and validation of a real-time quantification assay to detect and monitor BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Blood 2012; 119:3151.};&note{:Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood 2012; 119:3330.};&note{:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401.};&note{:Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood 2012; 119:192.};.



蓄積されたデータから,BRAFシグナル異常がHCLの生物学的特徴(「毛状」形態,細胞生存率の亢進,遺伝子発現シグネチャーなど)の基本的原因であることが示唆されている&note{:Pettirossi V, Santi A, Imperi E, et al. BRAF inhibitors reverse the unique molecular signature and phenotype of hairy cell leukemia and exert potent antileukemic activity. Blood 2015; 125:1207.};BRAFの阻害はin vitroでこれらの変化を逆転させ,効果的な治療戦略として用いられてきた.
//(毛様細胞白血病の治療」の「BRAF阻害(ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)」の項を参照).

RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の異常な活性化は,''細胞の生存と増殖を促進するシグナルを伝達する''.&color(#0000ff){HCLの増殖指数は非常に低い};ので,これらの作用のうち,''細胞生存の促進(アポトーシスの抑制)がより重要''であると考えられている&note{:Chilosi M, Chiarle R, Lestani M, et al. Low expression of p27 and low proliferation index do not correlate in hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2000; 111:263.};.

高感度分子アッセイ(次世代シークエンシング,対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応など)を用いた初期の研究では,HCLの大部分の症例で腫瘍クローン全体にBRAF V600E変異が同定されたが,他の末梢B細胞リンパ腫や白血病では同定されなかった. &note{14:Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364:2305.};&note{15:Boyd EM, Bench AJ, van 't Veer MB, et al. High resolution melting analysis for detection of BRAF exon 15 mutations in hairy cell leukaemia and other lymphoid malignancies. Br J Haematol 2011; 155:609.};&note{18:Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood 2012; 119:3330.};&note{20:Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood 2012; 119:192.};


''その後の研究でBRAF V600Eの証明された疾患''

-エルドハイム・チェスター病&note{23:Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, et al. High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012 Sep 27;120(13):2700-3.  PMID: 22879539.};

--多くの異なる臓器における成熟組織球の蓄積を特徴とし、炎症および線維化を伴う新生物.
--ほとんどの症例は、MAPK細胞シグナル伝達経路を活性化する機能獲得型の体細胞変異を有する。BRAF p.V600E変異は症例の50-60%に認められる.&note{23:Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, et al. High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012 Sep 27;120(13):2700-3.  PMID: 22879539.};BRAF p.V600E変異のない症例では、BRAF、ARAF、NRAS、KRAS、MAP2K1に他の変異（MAPK経路を活性化する）があることが多い.&note{:Diamond EL, Durham BH, Haroche J, et al. Diverse and Targetable Kinase Alterations Drive Histiocytic Neoplasms. Cancer Discov. 2016 Feb;6(2):154-65.Epub 2015 Nov 13. PMID: 26566875};PIK3CAも変異している可能性がある.&note{:Emile JF, Diamond EL, Hélias-Rodzewicz Z, et al.Recurrent RAS and PIK3CA mutations in Erdheim-Chester disease. Blood. 2014 Nov 6;124(19):3016-9.PMID: 25150293};
-ランゲルハンス細胞組織球症&note{24:Raess PW, Mintzer D, Husson M, et al. BRAF V600E is also seen in unclassifiable splenic B-cell lymphoma/leukemia, a potential mimic of hairy cell leukemia. Blood 2013; 122:3084.};
-脾びまん性赤血球小B細胞リンパ腫&note{25:Raess PW, Mintzer D, Husson M, et al. BRAF V600E is also seen in unclassifiable splenic B-cell lymphoma/leukemia, a potential mimic of hairy cell leukemia. Blood 2013; 122:3084.};
-急性骨髄性白血病のまれな症例,
-多くの異なる固形がん(例えば,黒色腫,非髄様甲状腺がん,および大腸腺がん)の患者のサブセット.

//その他の疾患におけるBRAF V600E遺伝子変異の存在については,別途示す.(ランゲルハンス細胞組織球症の臨床症状,病理学的特徴,および診断」,「病態生理学」のセクション,および「大腸がんの病理学および予後決定因子」,「RASおよびBRAF」のセクション,および「黒色腫の分子生物学」,「MAPK経路」のセクションを参照のこと).

[[HCL variant>#pb08f92e]]には&color(#e2041b){BRAF V600E変異は存在せず,高率にIGHV4-34免疫グロブリン再配列を有する};.&note{18:Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood 2012; 119:3330.};これらと他の明確な所見により,HCL variantは独自の疾患単位として分類されている.
//(以下の「HCL変異体」を参照).

***''その他の発症メカニズム'' [#mc765430]


HCL細胞はフィブロネクチンを産生・集合させ&note{26:Burthem J, Cawley JC. The bone marrow fibrosis of hairy-cell leukemia is caused by the synthesis and assembly of a fibronectin matrix by the hairy cells. Blood 1994; 83:497.};塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF,FGF-2)&note{27:Gruber G, Schwarzmeier JD, Shehata M, et al. Basic fibroblast growth factor is expressed by CD19/CD11c-positive cells in hairy cell leukemia. Blood 1999; 94:1077.};,トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β1)&note{28:Shehata M, Schwarzmeier JD, Hilgarth M, et al. TGF-beta1 induces bone marrow reticulin fibrosis in hairy cell leukemia. J Clin Invest 2004; 113:676};,α腫瘍壊死因子（TNF）-α&note{27:Gruber G, Schwarzmeier JD, Shehata M, et al. Basic fibroblast growth factor is expressed by CD19/CD11c-positive cells in hairy cell leukemia. Blood 1999; 94:1077.};&note{29:Lindemann A, Ludwig WD, Oster W, et al. High-level secretion of tumor necrosis factor-alpha contributes to hematopoietic failure in hairy cell leukemia. Blood 1989; 73:880.};&note{30:Barak V, Nisman B, Polliack A. The tumor necrosis factor family and and correlation with disease activity and response to treatment in hairy cell leukemia. Eur J Haematol 1999; 62:71.};&note{31:Eigler A, Waller-Fontaine K, Moeller J, et al. The hairy cell leukemia cell line Eskol spontaneously synthesizes tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide. Leuk Res 1998; 22:501.};などのサイトカインを産生する。TNFは骨髄抑制とその結果としての汎血球減少に関与している可能性がある.&note{29:Lindemann A, Ludwig WD, Oster W, et al. High-level secretion of tumor necrosis factor-alpha contributes to hematopoietic failure in hairy cell leukemia. Blood 1989; 73:880.};

細胞周期阻害因子CDKN1B（p27）,転写因子KLF2,KMT2C（MLL3）,MAP2K1（MEK1をコードする）の変異が同定されている。

//例としてある研究では,細胞周期阻害因子CDKN1B（p27）の体細胞変異がHCL患者81人中13人（16％）で同定された [32]。これらの変異はBRAF V600E変異と共存しており,クローン性であったことから,HCLの病態における早期の役割を示唆している。別の研究では,KMT2C（MLL3）とCDKN1Bの変異が,それぞれ古典的HCL症例の15％と11％に同定された [33]。別の研究では,転写因子KLF2の変異がHCL患者24人中4人（16％）に同定された。

//別の研究では,IGHV4-34発現HCLの31例中15例(48%)で,RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の下流メディエーターであるMEK1をコードするMAP2K1遺伝子に変異が認められた[35]。IGHV4-34発現型HCLは,BRAF V600E変異を示さず,発症時の白血球数が多く,プリンアナログ療法に最適な反応を示さないなど,より侵攻的な臨床経過をとる [18,36] 。これらの特徴は,HCL変異型に関連するものと同じであり,これらの症例が「古典的」HCLではなく,HCL変異型に属することを示唆している。

**病理学的所見: 細胞組織の形態学的特徴 [#vea3ab90]

''末梢血''

末梢血は通常,&color(#0000ff){''%%%単球減少を含む汎血球減少%%%とHCLに特徴的な循環腫瘍細胞''};を示す。約90％の症例で,HCL細胞はMay-Giemsa染色塗抹標本で同定され,通常,全白血球数の20％以下を占める。~
しかし,白血球増多を呈する患者の10％では,HCL細胞が優勢な循環白血球である。

ごく少数の患者は著明な白血球増加を呈し,白血球数は20万/μLを超える。この程度の白血球増加を示す患者は,HCLではなくHCL変種である可能性が高い。

***Flow cytometry(FCM)-HCL [#da84d799]

フローサイトメトリーによる特徴的なHCLフェノタイプの発現は,形態所見と組み合わせることで,HCL診断の基盤を成す。

-HCLはCD45 ,B細胞マーカーのCD19,CD20,およびCD79aを明瞭な強度で発現しFMC-7,CD22も発現する.
通常はCD5,CD10,CD79bは陰性&note{:Carulli G., Cannizzo E., Zucca A., et. al.: CD45 expression in low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. Leuk Res 2008; 32: pp. 263-267.};&note{Foucar:Foucar K.: Chronic lymphoid leukemias and lymphoproliferative disorders. Mod Pathol 1999; 12: pp. 141-150.};

-CD10は,古典的HCLの10%から26%で陽性であり,CD23は17%から21%の症例で陽性ですが,CD5は10%未満の症例で陽性です。626364 
HCLは,すべての症例で高強度で単一型の表面免疫グロブリンを発現します。65 

-CD11c,CD25,CD103,およびCD200の明瞭な発現はHCLの特異的所見であり,&note{Foucar:Foucar K.: Chronic lymphoid leukemias and lymphoproliferative disorders. Mod Pathol 1999; 12: pp. 141-150.};&note{:De Propris M.S., Musiu P., Intoppa S., et. al.: Hairy cell leukaemia with low CD103 expression: a rare but important diagnostic pitfall. Br J Haematol 2022; 198: pp. e28-e31.};HCLが疑われる場合,フローサイトメトリー免疫フェノタイピングパネルにこれらのマーカーを加える必要がある。

-IL-3 受容体のα鎖である CD123 は,HCL の 95% の症例で発現しているが,HCLv,SMZL,および脾臓のびまん性赤脾髄リンパ腫の一部の症例を除く,その他のほとんどの B 細胞リンパ腫では発現していない。&note{:Del Giudice I., Matutes E., Morilla R., et. al.: The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: pp. 303-308.};&note{:Baseggio L., Traverse-Glehen A., Callet-Bauchu E., et. al.: Relevance of a scoring system including CD11c expression in the identification of splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma (SRPL). Hematol Oncol 2011; 29: pp. 47-51.}; &note{:Traverse-Glehen A., Baseggio L., Salles G., et. al.: Splenic marginal zone B-cell lymphoma: a distinct clinicopathological and molecular entity. Recent advances in ontogeny and classification. Curr Opin Oncol 2011; 23: pp. 441-448.};したがって,CD123 は,HCL と「毛状」または「絨毛状」の形態を示す他の疾患を区別するのに役立つ可能性がある。&note{:Shao H., Calvo K.R., Gronborg M., et. al.: Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37: pp. 401-409.};&note{:Venkataraman G., Aguhar C., Kreitman R.J., et. al.: Characteristic CD103 and CD123 expression pattern defines hairy cell leukemia: usefulness of CD123 and CD103 in the diagnosis of mature B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2011; 136: pp. 625-630.};

-HCLはCLLと共通してCD200の明瞭な発現を示すが,他の小型B細胞リンパ腫ではCD200は弱陽性または陰性.&note{:Rahman K., Kumar P., Gupta R., Singh M.K., Nityanand S.: Role of CD200 in differential diagnosis of mature B-cell neoplasm. Int J Lab Hematol 2017; 39: pp. 384-391.};

-末梢血塗抹標本で特徴的な(しかししばしば認識しにくい)FCS/SCCパターンを示す; 組織で明瞭なhairy cellsが認められない場合,フローサイトメトリーにおけるHariy cellsの典型的な高い前方散乱と側方散乱の特性が手がかりとなる可能性がある.

-フローサイトメトリー検査を行う際は,&color(#e2041b){毛様細胞が通常リンパ球領域外にある単球ゲート内に含まれる};ため注意が必要.&note{:van Bockstaele D.R., Berneman Z.N., Peetermans M.E.: Flow cytometric analysis of hairy cell leukemia using right-angle light scatter. Cytometry 1986; 7: pp. 217-220.};

#gallery(left,nowrap,noadd){{

FSC-SSC-FCMok.jpg
PB-FCM.jpg
HCL-FCMok.jpg
}}

(右端 Fig. A) 末梢血における毛様細胞白血病（HCL）の光散乱特性（FCM）。~
毛様細胞/hairy cells（&color(green){緑）};は,正常リンパ球&color(#e60033){（赤）};よりも前方光散乱（FSC,垂直軸）が高く,側方光散乱（SSC,水平軸）がやや高い。また,赤色のリンパ球と黒色の顆粒球の間に位置するはずの単球が欠如している点にも注意。
前方散乱/側方散乱の図は「じっくり医学講座, フローサイトメトリー（FCM）の原理をできるだけ簡単に、わかりやすく解説！」より&note{:バイオ先生https://easy-bio-blog.com/analytical-technique-flowcytometry/};

***末梢血におけるヘアリー細胞白血病 [#z1dd31ba]

HCL細胞は,通常成熟リンパ球の1～2倍の大きさの単核細胞である(Fig1.)&note{53:Summers TA, Jaffe ES. Hairy cell leukemia diagnostic criteria and differential diagnosis. Leuk Lymphoma 2011; 52 Suppl 2:6.};核の位置は偏心していることが多いが,中心核の場合もある。核は卵形が最も一般的であるが,円形,楕円形,腎状,または馬蹄形であることもある。HCL変異例では,非典型的な形態学的所見がより頻繁にみられる。クロマチンパターンは網状またはネット状であり,核小体は不明瞭または欠如している。

細胞質は量にばらつきがあるが,通常はかなり豊富で,淡青色から青灰色を呈し,時に "綿毛状 "と表現される。細胞質の輪郭は,位相差顕微鏡で最もよく観察される様々な数の突起の存在により,しばしば不明瞭であり,突起が細い場合は細胞に "毛状 "の外観を与え,突起が太い場合は "フリル状 "の外観を与える。毛状の突起は,電子顕微鏡&note{54:Daniel MT, Flandrin G. Fine structure of abmormal cells in hairy cell (tricholeukocytic) leukemia, with special reference to their in vitro phagocytic capacity. Lab Invest 1974; 30:1.};,特に走査型電子顕微鏡で容易に確認できる。
#br
HCL細胞　末梢血&note{:Mufti GJ, Flandrin G, Schaefer H-E, et al. An Atlas of Malignant Haematology, cytology, histology and cytogenetics, Martin Duniz Ltd, London, 1996};&note{:Foucar K. Bone marrow pathology ASCP press, };

#gallery(left,nowrap,noadd){{

HCL-PB-001.jpg>PB smear
HCL-PB-002.jpg>PB smear
HCL-PB-003.jpg>PB smear
HCL-PB-Hairy.jpg>hairy cells
}}
#br

HCL 末梢血HCL細胞のヴァリアント

#gallery(left,nowrap,noadd){{

HCL-monocytoid feature.jpg>HCL monocytoid feature
HCL-PB-blastoid.jpg>HCL blastoid features
HCL-PB-small cell.jpg>HCL small cell feature
}}

''骨髄 bone marrow''
#ref(fried egg.jpg,around,right,75%)

骨髄(BM)は,HCLによる骨髄線維化とHairy細胞の細胞境界の連鎖のため,しばしば吸引が困難か不可能である(dry tap)。そのため,診断は末梢血とtrephine biopsyの分析に大きく依存する.

&color(#e60033){''HCL骨髄病変の組織所見''};>&ref(HCL-morphology01.pdf);

''骨髄を侵すヘアリー細胞白血病''

-毛様細胞の核は,細胞の豊富な細胞質によって互いに大きく離れており,生検や組織標本では後光や''目玉焼き：fried egg''のように見える(Fig2)。集簇を示す&color(purple){肥満細胞が多い};こともある。

滲出した赤血球がしばしばみられ,脾臓で最もよくみられる有毛細胞で裏打ちされた空間に赤血球が集まった "血餅 "がみられることもある。&color(#0000ff){''有糸分裂像はまれで,腫瘍細胞の壊死やアポトーシスはみられない''};。

骨髄の浸潤の程度は,通常,切片のCD20, PAX5などのB細胞関連抗原の免疫組織化学染色によって最もよく推定される。多くの場合,骨髄は有毛細胞のびまん性/間質性浸潤によりhypercellularである.&note{19:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401.};

&color(#0000ff){結節状の骨髄浸潤パターンがみられることは,まれ};である。&color(#0000ff){''少数例(おそらく10～20％)では,骨髄が低細胞性である''};~
時に,骨髄形成不全を示唆するほど低細胞性が深く,脂肪細胞の周囲に浸潤している少数の有毛細胞を同定するには,注意深い観察が必要である [56-62] 。

びまん性病変を有する患者では,骨髄の広い範囲が有毛細胞で完全に覆われていることがある。一例として,ある研究では,骨髄浸潤の中央値は85％であった.&note{19:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401};

BMに限局性浸潤している場合,%%%脂肪と造血細胞はある程度温存され,浸潤はランダムに存在する.%%%

BM trephine biopsyのレチクリン染色(塗銀染色)では,ほとんどの場合,弾性線維が中程度から著明に増加する。一部の症例では,レチクリン線維が個々の有毛細胞を取り囲んでいるように見え,隣接するより正常なBM組織に伸展していることもある。骨硬化が報告されることはまれである.&note{63:VanderMolen LA, Urba WJ, Longo DL, et al. Diffuse osteosclerosis in hairy cell leukemia. Blood 1989; 74:2066.};&note{64:Verhoef GE, De Wolf-Peeters C, Zachee P, Boogaerts MA. Regression of diffuse osteosclerosis in hairy cell leukaemia after treatment with interferon. Br J Haematol 1990; 76:150.};&note{65:Leung R, Lopes D, Lam C, et al. Diffuse osteosclerosis complicating hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:e203.};
//(骨髄吸引塗抹標本の評価」,「ドライタップ」のセクションを参照)。

脾臓,肝臓,リンパ節,その他の部位 

通常,診断のために必要ではないが,脾臓の組織学的検査により,事実上すべての症例で腫瘍浸潤が証明される。他の適応症のために肝生検が行われるまれな例では,肝類洞の斑状浸潤は珍しくないが,肝腫大は明らかにまれである。リンパ節転移は通常みられない。

脾臓:  脾臓は,腫瘍細胞の赤脾髄びまん性浸潤と拡大により著明な腫大を示し,白脾髄の萎縮を伴う.&note{66:World health organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC, Lyon 2017.};腫瘍浸潤は,細胞質が明瞭な中型細胞の単調な集団で構成され,"目玉焼き "のような外観を呈する(Fig3).拡張した洞は赤血球で満たされ,"血の池"("仮性洞 "とも呼ばれる)を形成することがある。

肝臓 - 肝臓の病変はあっても軽微で,通常は類洞に限られる.&note{66:World health organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC, Lyon 2017.};

リンパ節 - 進行したHCL患者では,リンパ節への浸潤がみられることがある.&note{66:World health organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC, Lyon 2017.};腫瘍細胞は,濾胞間および傍皮質領域に様々に浸潤する。濾胞と類洞は通常温存される。 

その他の部位-ごく稀に,乳房のような軟部組織に典型的なHCLが発現することがある.&note{67:Morgan EA, Katzman LE, Georgian-Smith D, et al. Hairy cell leukemia presenting as a palpable breast mass. J Hematop 2014; 7:181.};&note{68:Pilichowska M, Shariftabrizi A, Mukand-Cerro I, Miller K. Primary hairy cell leukemia/lymphoma of the breast: a case report and review of the literature. Case Rep Pathol 2014; 2014:497027.};このようなまれな病態の根拠は不明である。
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**HCLの臨床的特徴 [#ff04545d]

症状または徴候 - HCL患者のほとんどは,脾腫や細胞減少症(例えば,貧血,血小板減少症,好中球減少症,単球減少症)に関連した症状を呈し,脱力感や疲労感,様々な重症度の感染症,および/または歯肉出血,斑状出血,鼻出血,月経痛などの出血所見を含む。これらの症状の組み合わせは一般的である。HCLは,いくつかの臨床パターンで臨床医に認識されることになる:&note{42:Catovsky D. Hairy-cell leukaemia and prolymphocytic leukaemia. Clin Haematol 1977; 6:245.};&note{43:Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 1978; 89:677.};&note{43:Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 1978; 89:677.};

-25%が&color(#e60033){脾腫による腹部膨満感や不快感};を訴える。%%%自然発生的な脾破裂が起こる%%%ことがあり,まれではあるが,医療上の緊急事態である&note{44:Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood 2010; 115:21.};．

-25%は''疲労,衰弱,体重減少などの全身性の不定愁訴''を訴える。&color(#0000ff){通常,''発熱や寝汗を訴えることはない''.};

-25%は,&color(#e60033){重度の血小板減少症};に続発する打撲や出血,あるいは&color(#e60033){好中球減少症や単球減少症に続発する感染症};で,生命を脅かすこともある。

-残りの25%は&color(navy){一般的に無症状};で,臨床医が&color(navy){脾腫や細胞減少に気づくのは,無関係な原因の評価中に偶発的に脾腫や細胞減少が見つかったため.};

-時折,&color(#c9171e){血管炎(通常は結節性多発動脈炎または皮膚白血球破砕性血管炎)または他の自己免疫症状};を呈する患者がいる.&note{45:Hasler P, Kistler H, Gerber H. Vasculitides in hairy cell leukemia. Semin Arthritis Rheum 1995; 25:134.};&note{46:Westbrook CA, Golde DW. Autoimmune disease in hairy-cell leukaemia: clinical syndromes and treatment. Br J Haematol 1985; 61:349.
-時折,&color(#c9171e){血管炎(通常は結節性多発動脈炎または皮膚白血球破砕性血管炎)または他の自己免疫症状};を呈する患者がいる.&note{45:Hasler P, Kistler H, Gerber H. Vasculitides in hairy cell leukemia. Semin Arthritis Rheum 1995; 25:134.};&note{46:Westbrook CA, Golde DW. Autoimmune disease in hairy-cell leukaemia: clinical syndromes and treatment. Br J Haematol 1985; 61:349.};

-まれに,''軟部組織または骨の病変による症状''を呈する患者がいる.&note{47:Rosen DS, Smith S, Gurbuxani S, Yamini B. Extranodal hairy cell leukemia presenting in the lumbar spine. J Neurosurg Spine 2008; 9:374.};&note{48:Lal A, Tallman MS, Soble MB, et al. Hairy cell leukemia presenting as localized skeletal involvement. Leuk Lymphoma 2002; 43:2207.};&note{49:Yonal-Hindilerden I, Hindilerden F, Bulut-Dereli S, et al. Hairy Cell Leukemia Presenting with Isolated Skeletal Involvement Successfully Treated by Radiation Therapy and Cladribine: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Hematol 2015; 2015:803921.};&note{50:Osman H, Roth T, Zhou J. Hairy cell lymphoma: a unique presentation of hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2013; 162:294.};&note{51:Hammond WA, Swaika A, Menke D, Tun HW. Hairy Cell Lymphoma: A Potentially Under-Recognized Entity. Rare Tumors 2017; 9:6518.};

Physical examination(身体所見)

&color(#c9171e){''触知可能な脾腫は,HCLの典型的な特徴''};であり,通常,%%%身体所見の唯一の所見である%%%.

症例シリーズでは,触知可能な&color(#c9171e){脾腫が80-90％の症例で認められ,25％の症例では脾縁が左肋骨縁より8cm以上下にある};ことが報告されている.&note{39:Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, et al. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 13:307.};&note{42:Catovsky D. Hairy-cell leukaemia and prolymphocytic leukaemia. Clin Haematol 1977; 6:245.};&note{43:Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 1978; 89:677.};&note{43:Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 1978; 89:677.};

脾腫の発生率および重症度は,患者が病気の経過の早い時期に診断されるにつれて減少している可能性がある.&note{39:Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, et al. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 13:307.};&note{52:Grever MR, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood 2017; 129:553.};

&color(#0000ff){肝腫大とリンパ節腫脹はHCLの主要な特徴ではなく,それぞれ患者の約20％と10％に};認められる。

&color(#0000ff){B型症状(発熱,寝汗,体重減少など)は通常,HCLとは関連せず};,発熱がある場合は,重積した感染症を示す可能性が高い。

まれな所見として, ''軟部組織浸潤,血管炎性皮疹,腹水,胸水がある。''
//(内臓悪性腫瘍の皮膚症状」,「血管炎」のセクションを参照)。

検査所見 

-HCL患者の60～80％は汎血球減少を呈し,ヘマトクリットは20～35％,総白血球数は通常4000/μL以下,血小板数は20,000～100,000/μLの範囲である&note{39:Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, et al. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 13:307.};&note{42:Catovsky D. Hairy-cell leukaemia and prolymphocytic leukaemia. Clin Haematol 1977; 6:245.};&note{43:Golomb HM, Catovsky D, Golde DW. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 1978; 89:677.};
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-単球減少症や好中球減少症がよくみられる。乳酸脱水素酵素(LDH)は通常正常である。

''HCLにおける主な臨床検査値異常のおおよその頻度''

貧血 - 85%

血小板減少 - 80%

好中球減少 - 80%

単球減少 - 80%

アゾ血症(血中尿素窒素［BUN］上昇) - 30%

肝機能検査異常 - 20%

高ガンマグロブリン血症 - 20%

白血球増加(総白血球数10,000/μL以上) - 10～20%


***HCL variant [#pb08f92e]

HCL variant-HCL変種(HCL-v)はまれな慢性B細胞リンパ性新生物で、%%%''以前はHCLの亜型と考えられていたが、現在では生物学的に異なる存在''%%%と考えられている.&note{19:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401};&note{66:World health organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC, Lyon 2017.};&note{98:World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC Press, Lyon 2008.};

国際コンセンサス分類（ICC)&note{85:Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood 2022; 140:1229.};とWHO第5版&note{86:Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1720.};の2つの最新の血液悪性腫瘍分類システムは、%%%HCL-vが古典的なHCLとは異なることに同意しているが、HCL-vの扱いは異なっている%%%.~
ICCは、HCL-vを別個の暫定的な存在として維持しているのに対し、WHO第5版では、以前はHCL-vと考えられていた症例とBリンパ球性白血病を「顕著な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫／白血病」という包括的なカテゴリーで一括りにしている&note{86:Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1720.};

HCL-v細胞は、有毛細胞と前リンパ球の中間の形態学的特徴を示す。HCL細胞とは異なり&note{36:Arons E, Suntum T, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. VH4-34+ hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114:4687.};、

-HCL-v細胞は''一般的に顕著な核小体を有し、骨髄浸潤は少ない''

-HCL-vは、''極端な白血球増加を伴うことがあるが、HCLでみられる細胞減少を伴わないことが多い''

HCLとHCL-vは、免疫表現型に基づいて最もよく区別される&note{19:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401};.

-HCLもHCL-vもCD20、CD22、CD11c、CD103を発現する。
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-通常CD123とCD25を明瞭に発現するHCLとは異なり、&color(#0000ff){''HCL-vはCD25を発現せず、通常CD123は不明瞭か陰性である''};。
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-アネキシンA1はHCL症例の約75％に発現し、&color(#0000ff){''HCL-vでは普遍的に陰性である''};&note{73:Basso K, Liso A, Tiacci E, et al. Gene expression profiling of hairy cell leukemia reveals a phenotype related to memory B cells with altered expression of chemokine and adhesion receptors. J Exp Med 2004; 199:59.};&note{74:Falini B, Tiacci E, Liso A, et al. Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1). Lancet 2004; 363:1869.};

''HCL-vはBRAF V600E変異を欠く''

&color(navy){''HCL-vはBRAF V600E変異を欠くが、BRAF-MEK-ERKシグナルカスケードの下流構成要素であるMEK1をコードする遺伝子であるMAP2K1に活性化変異を持つサブセットがある''};　&note{19:Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013; 37:401};&note{35:Waterfall JJ, Arons E, Walker RL, et al. High prevalence of MAP2K1 mutations in variant and IGHV4-34-expressing hairy-cell leukemias. Nat Genet 2014;46:8.};


&color(#0000ff){''KMT2C、CCND3、U2AF1の変異''};もサブセットでみられる.HCL-vの診断におけるこれらの変異の検査の役割については、さらなる研究が必要である.&note{33:Durham BH, Getta B, Dietrich S, et al. Genomic analysis of hairy cell leukemia identifies novel recurrent genetic alterations. Blood 2017; 130:1644.};
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