#author("2024-04-13T14:13:47+09:00","","")
#author("2024-07-13T17:06:44+09:00","","")
[[Wikipathologica-KDP]]

[[NF-κB シグナリング>NF-κB signaling]]

-wikiでは色文字のタイトルをクリックすると関連ページにジャンプできます。

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**MYD88-Directed NF-κB signaling [#p3c80323]


MYD88はインターロイキン(IL))1 受容体 (IL-1R) ファミリーおよび toll-like 受容体 (TLR) を介した自然免疫および適応免疫応答において中心的役割を果たす細胞質中間分子(adaptor molecule,アダプタータンパク質)であり, Myeloid differentiation primary response 88(MYD88)遺伝子によりコードされている. これらの経路は、多くの炎症性遺伝子の活性化を制御している。
MYD88はインターロイキン(IL))1 受容体 (IL-1R) ファミリーおよび [[Toll-like 受容体 (TLR)]] を介した自然免疫および適応免疫応答において中心的役割を果たす細胞質中間分子(adaptor molecule,アダプタータンパク質)であり, Myeloid differentiation primary response 88(MYD88)遺伝子によりコードされている. これらの経路は、多くの炎症性遺伝子の活性化を制御している。

#ref(MYD88_NFkB01.jpg,around,90%)

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1. 両レセプターがリガンドと結合するとtol-interleukin-1 resistance (TIR)ドメインは直接MYD88を活性化するほか, TRL4では''TIR domain containing adoptor protein (TIRAP)''と''Burton's tyrosin kinase (BTK)''が反応することでMYD88が活性化される。

2. 刺激後MYD88はホモ二量体の活性化受容体複合体として動員されIRAK4(interleukin-1 receptor associated kinase 4)の自己リン酸化(autophospholiration)を来し, 次いでIRAK4がIRAK1をリン酸化、細胞膜結合性 &color(red){TRAF6( tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)};をIRAK1より細胞質内に放出させる。

3. TGF-βactivated kinase 1(TAK1) binding proteinsのTAB1,2はTRAF6とTAK1の結合を促進させる。

4. リン酸化されたTAK1は&color(#ee7621){ヘテロ三量体 IκB kinase(IKK)複合体(NEMO/IKKγ, IKKα, IKKβ)};をリン酸化, 次いでNF-κB古典的経路のIκBαが活性化されユビキチン化を受けて分解, ''抑制のとれたNF-κBは核内へ移行し遺伝子の転写が活性化される''.([[NF-κBの項>NF-κB signaling]]を参照)

MYD88のmutationはさまざまなリンパ増殖疾患において報告されるようになっている。
somatic mutationが, TIR(toll/ interleukin-1 resistance) domainに集中し、なかでもL265Pの頻度がたかくなっている。~
&color(red){''MYD88 L265P mutation''};により&color(blue){''NF-κBとJAK-STAT3シグナル''};を介して細胞生存が促進されると考えられている。&note{Ngo:Ngo VN, et al., Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature 2011; 470(7332): 115-9};

MYD88: innate immune signal transduction adaptor, [[Gene ID: 4615:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4615]]~
Location: 3p22.2  Exon count: 6
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''MYD88 タンパク質''

>MyD88タンパク質は, IL-1R関連キナーゼ(IRAK)複合体に結合し, さらにシグナル伝達を行うN末端のデスドメイン(Death Domain: DD)&note{2:Burns K., et al.Inhibition of interleukin 1 receptor/toll-like receptor signaling through the alternatively spliced, short form of MyD88 is due to its failure to recruit IRAK-4. J. Exp. Med. 2003;197:263-268. doi: 10.1084/jem.20021790.};
、C末端にあり受容体に結合するトールインターロイキン1受容体(TIR)ドメイン&note{3:Hardiman G., Jenkins N.A., Copeland N.G., Gilbert D.J., Garcia D.K., Naylor S.L., Kastelein R.A., Bazan J.F. Genetic structure and chromosomal mapping of MyD88. Genomics. 1997;45:332?339. doi: 10.1006/geno.1997.4940.};, 両者を分離する中間ドメイン(INT-D/ ID)という、3つの主要ドメインから成るモジュール構造を持っている.&note{1:Medzhitov R., et al. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways. Mol. Cell. 1998;2:253-258. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80136-7.};．

#ref(MYD88domain.jpg)
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#ref(MYD88_proteinsequence.jpg,around,left)
MYD88 Allele-specific PCR&note{:Varettoni M, et al Prevalence and clinical significance of the MYD88 (L265P) somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia and related lymphoid neoplasms. Blood. 2013 Mar 28;121(13):2522-8.PMID:23355535};&note{:Xu L, et al MYD88 L265P in Waldenstrom macroglobulinemia, immunoglobulin M monoclonal gammopathy, and other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain reaction. Blood. 2013 Mar 14;121(11):2051-8.PMID:23321251};

forward primer(5'-3')~
1. MYD88ex5_AS01; GTGCCCATCAGAAGCGCCT~
2. MYD88ex5_AS02; GTGCCCATCAGAAGCGCCC~
3. MYD88ex5_f; GTTGAAGACTGGGCTTGTCC~

reverse primer(5'-3')~
4. MYD88ex5_r; AGGAGGCAGGGCAGAAGTA  

anealは59℃. L625P mutantではAS02-rのprimer pairでバンドが検出される.
AS01-rおよび, ex5 f-rはwild, mutantいずれでもバンドがでる. ~
後者のampliconはシークエンスへ.


MYD88 gene

#ref(MYD88gene01.jpg)

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***MYD88 mutationとWaldenstroem macroglobulinemia [#ceb6ee1d]

-WMと診断されたLPL 30例の末梢血, 骨髄からソートしたCD19細胞をもちいた全ゲノムシークエンスで27/30例にMYD88遺伝子L265P変異が検出された。SangerシークエンスでWM 49/54例(91%), IgM非分泌性LPL 3/3例(100%)がMYD88L265P変異陽性であった。一方IgM-MGUSでは2/21例(10％）と低頻度であった。&note{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.};
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-MYD88の二量化阻害剤とともにWM細胞を培養すると, MYD88シグナルが抑制され, IκBα, NF-κBp65のりん酸化とNF-κBの核染色が著明に減少した。同様な結果はIRAK1/4キナーゼ阻害剤をMYD88変異陽性MW細胞に添加しても認められる。一方野生型MYD88のWM細胞ではMYD88シグナル抑制による, これらの変化は見られなかった。&note{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.};
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-PCR-RFLPによる解析ではWM症例 18/27例（67％）にL265P変異が認められた。
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-MYD88L265P変異検出は, ''WMとIgMを産生する他のリンパ系腫瘍の鑑別診断に有用''と考えられる。
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***MYD88 mutationとDiffuse large B-cell lymphoma [#be6f45ab]

>Ngoらは, RNA干渉スクリーニングを使って, ''MYD88''と, その会合キナーゼである''IL-1 receptor-associated kinase 1(IRAK1)''と''IRAK4''がactivated B-cell type DLBCL細胞の生存に不可欠なことを明らかにした.さらにDLBCLの4細胞株においてMYD88L265P変異をRNA resequencingによる解析により認めた。&note{Ngo:Ngo VN, et al, Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature. 2011 Feb 3;470(7332):115-9.};

-'''MYD88'''遺伝子変異は&color(red){ABC type DLBCL症例の29%に認められた};。最も頻度の高い変異はL265Pであった。
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-'''MYD88'''遺伝子L265P変異は&color(#e60033){''Toll/IL-1 receptor(TIR) domain''に局在し, ''IRAKを介したNF-κBシグナル伝達のトリガーとなって恒常的な活性化をきたしていると考えられた。''};
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-L265P変異は他のDLBCL亜型ではまれにしか認められなかった。L265P変異以外の'''MYD88'''遺伝子変異もTIR domainで認められたが頻度は低い。
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-splenic marginal zone lymphoma: SMZLでは6/46例（13%)に'''MYD88'''遺伝子L265P変異が認められた。
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-MALT lymphomaでは低頻度(3/53例, 6%)ながら'''MYD88'''遺伝子L265P変異が認められた。
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-MALT lymphoma 7% には変異が認められたが, &color(blue){Nodal marginal zone lymphoma 11例には'''MYD88'''遺伝子L265P変異は認められなかった};&note{:Gachard N,IGHV gene features and MYD88 L265P mutation separate the three marginal zone lymphoma entities and Waldenstrom macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphomas.Leukemia. 2013 Jan;27(1):183-9.};
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-CLLでもMYD88変異が認められる。未治療CLL症例 1,160例のうち1.5%に&note{:Jeromin S, et al, SF3B1 mutations correlated to cytogenetics and mutations in NOTCH1, FBXW7, MYD88, XPO1 and TP53 in 1160 untreated CLL patients.Leukemia. 2014 Jan;28(1):108-17.};また, TLR/MYD88経路の変異を調べたCLL587例中19例（3.2%)にMYD88遺伝子変異が認められた。&note{:Martinez-Trillos A, et al, Mutations in TLR/MYD88 pathway identify a subset of young chronic lymphocytic leukemia patients with favorable outcome. Blood. 2014 Jun 12;123(24):3790-6.};変異は若年者に多く, 変異陽性例は経過が良好だった.
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-節外発生のDLBCL, 睾丸発生DLBCL&note{:Kraan W, et al, High prevalence of oncogenic MYD88 and CD79B mutations in primary testicular diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2014 Mar;28(3):719-20.};&note{:Oishi N, et al, High prevalence of the MYD88 mutation in testicular lymphoma: Immunohistochemical and genetic analyses. Pathol Int. 2015 Oct;65(10):528-35.};および乳房DLBCL&note{:網内系学会2015 岡山};にMYD88遺伝子変異が多く認められている。

***B細胞増殖性疾患におけるMYD88変異の頻度 [#n87fcab6]

Table 1. The frequency of MYD88L265P in B-cell lymphoproliferative disorders.&note{:Alcoceba M, et al. MYD88 Mutations: Transforming the Landscape of IgM Monoclonal Gammopathies. Int J Mol Sci 2022 May 16;23(10):5570. PMID: 35628381 doi: 10.3390/ijms23105570.};

Entity N MYD88L265P Range References

Waldenström’s macroglobulinemia n=470 67–100% [11–15,50–52,56]

IgM-MGUS n=164 10–87% [11–15,46]

MALT lymphoma n=105 0–9% [23,50,54]

MZL n=325 0–21% [11–15,50,53,54]

''Multiple myeloma (including IgM) n=188 0%'' [11,13–15,51,53,55,56]

Chronic lymphocytic leukemia 412 0–43% 1[13–15,24,52,53,56]

1 Forty-three percent in a series of CLL with an IgM component. IgM-MGUS, IgM monoclonal gammopathy of
undetermined significance; MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; MZL, marginal zone lymphoma.
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