![[PukiWiki]](image/title-logo.png "[PukiWiki]"){kind=logo}
#author("2022-10-25T12:40:26+09:00","","") [[Chromatin remodeling factor]] #author("2022-11-10T22:02:45+09:00","","") [[Chromatin remodeling factors]] 作成中 **Case presentation 気胸で発症したSMARCA4-deficient thoracic sarcomaの1例[#u136a4fa] IWT case 49 year-old male //H031940, A04-8 > X年9月右自然気胸で胸腔鏡下ブラ切除術時, 胸膜の腫瘤を同時に切除する. plasmacytoid または rabdoid cellのびまん性増殖を示す腫瘍. ~ 軽鎖がわずかに陽性となり, 最初 plasmacytomaとDxされたが他のmyeloma marker陰性, light chain PCRはnon-clonalパターンであった.追加の免染で, vimentin, CD99(MIC2)陽性、CD34, BCL2がごく一部に陽性など分化不明の肉腫. ~ 5ヵ月後右主気管支を圧迫しほとんど閉塞する巨大な腫瘍を認めた. 他院で緊急放射線療法および化学療法を行うが効果なし. 腫瘍切除+右肺上葉切除をおこない肉眼的には腫瘍は完全切除できた. 病理診断は非典型的であるが malignant SFT. 当院に再入院, radiation therapyをおこなう. 効果乏しく, 腫瘍は進行し呼吸不全で永眠される. #gallery(left,nowrap,noadd){{ pneumothoraxCT.jpg>chest CT; pneumothorax preCT3-8-13.jpg;縦隔腫瘤なし operation01.jpg>胸腔鏡マクロ Op-pleura.jpg>胸膜. 肺切除組織 }} > #br #br >''壁側胸膜腫瘤切除標本 病理組織所見'' > #gallery(left,nowrap,noadd){{ pleuratumor01.jpg>pleura tumor loupe HE pleuratumor02.jpg Kob-TS0002.jpg>x 200 HE Kob-TS04.jpg>x200 HE }} > 部分的に細胞接着性が低く疎な組織像を呈する. ~ ~ ① rhabdoid cellsが密に増殖する組織像. 核は類円形vesicularで, 中心性の大型核小体を1個もつ. 細胞質は好酸性. ~ 球状の封入体様にみえる構造が出現し, 核偏在や核を圧排し, 三日月/半月状の核がみられている. mitosisが散在. 形質細胞が少数混在して認められる. ~ ~ ② 少量の線維性組織を間質に類円形/多稜形のvesicularな核と好酸性, 淡明な細胞質をもつ類上皮様の中～大型の細胞が集簇, 増殖している.mitosisが多い. 辺縁にはrhabdoid cellsのchohesiveな増殖が認められる. ~ ~ ③ 間質の線維組織が多く, 硝子化やmyxomatous changeが認められる. 二核の大型巨細胞が散在している. 細胞は比較的一様なサイズ形態で, 多型は高度ではない印象. #br > #gallery(left,nowrap,noadd){{ ope-CD34.jpg>CD34 spindle-CD34.jpg>spindle cells CD34+ ope-CD99.jpg>CD99(MIC2) ope-vim.jpg>vimentin }} > #gallery(left,nowrap,noadd){{ ope-EMA01.jpg>EMA ope-BCL2.jpg>BCL-2 }} > Vimentin, CD99(MIC2)はびまん性に陽性を示す. CD34はfocalに陽性. 異型 spindle cellにも陽性を呈する. EMAは少数の陽性細胞あり. BCL2はリンパ球に陽性. 腫瘍細胞はほぼ陰性. 淡く染まる細胞がごく少数ある. CK(AE1/3)は陰性. p53はびまん性, 80%に陽性. (photo準備中). MIB-1 LIは>90%. #br > #gallery(left,nowrap,noadd){{ BRG1-pleura01.jpg>BRG1 BRG1-pleura02.jpg>BRG1 INI1-SMARCAB1.jpg>INI1 p53-pleura.jpg>p53 }} > BRG1は核染色性が消失. internal controlの血管内皮や炎症細胞は核に陽性となる. INI1(SNF5/SMARCAB1)はびまん性に陽性. p53が多くの腫瘍細胞に陽性となる. #br #br #ref(postCT4-2-19.jpg,around,left,33%); 胸腔鏡下ブラ切除術5ヵ月後, 縦隔腫瘤で再発. 他院で腫瘍切除＋右肺上葉切除を施行. 肉眼的には腫瘍は完全に切除できた.~ 病理診断は, 非典型的所見ながらmalignant solitary fibrous tumorとされた.(剖検時点ではSMARCA4-DTSの疾患概念はなく, 知見も得られていなかった.)~ #clear #br > 初診から11ヵ月, 胸部つかえ感出現. CTで気管分岐部から横隔膜食道裂孔を通り, 腹腔内へ進展, 食道および大動脈を囲繞する巨大な腫瘍が再発した. 他院での抗がん剤感受性テストの結果より, CDDP+5FUによる化学療法がおこなわれたが効果乏しく全身状態悪化. 呼吸不全が進行し初診より約1年の経過で永眠された. > &ref(recurrence01.jpg,around,left,25%); &ref(recurrence02.jpg,around,left,25%); #clear #br #br > Autopsy findings: macro > #gallery(left,nowrap.noadd){{ auto-macro01.jpg>autopsy auto-macro02.jpg>胃近傍の腫瘤 tumor-cut01.jpg>縦隔の腫瘤割面 }} *'''''SMARCA4(BRG-1)'''''''-deficient thoracic sarcoma'' [#tb777504] 2015年 Le Loarer Fらにより分類不能肉腫のRNA-seqから 新しい疾患群, SMARCA4-deficient thoracic sarcomaとして19例がまとめられ, Nature Geneticsに臨床病理像や遺伝子の変異所見が報告された.¬e{Le:Le Loarer F, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1200-5. doi: 10.1038/ng.3399. Epub 2015 Sep 7.}; ''臨床像'' > ''Le Loarerらの報告した最初の症例''¬e{Le:Le Loarer F, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1200-5. doi: 10.1038/ng.3399. Epub 2015 Sep 7.}; -&color(#e2041b){''全19例が胸腔に発症.縦隔(n=13), 胸膜(n=5), 肺(n=1)''};. 大型圧排性の腫瘤で中央値13cm, (3.5-21cm). 縦隔, 胸膜腫瘤は通常近傍の肺, 肺尖=5, 肺門=4, および胸壁=10に浸潤している. #br -最も罹患数の多い年齢は 30-35歳 中央値41歳(28-72歳). 男性優位. n=16/19 で喫煙者 n=17/19に多かった.~ 若年者におこる顕著なリンパ節病変と 侵襲性胸部病変は悪性リンパ腫, [[NUT midline carcinoma]](carcinoma with BRD3-NUTM1/ BRD4-NUTM1 fusion)を臨床的に疑わせる. #br -化学療法には抵抗性で局所で早急に増大する.外科的切除を2例におこないマクロで断端陰性であったが1か月以内に再発した. Median OSは 7ヵ月.( 1-20ヵ月). 1例を除き局所腫瘤で死亡(n=17/18). #br > ''日本の12症例(国立がんセンター症例)''¬e{Yoshida:Yoshida A, et al Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities. Mod Pathol. 2017 Jun;30(6):797-809. doi: 10.1038/modpathol.2017.11. Epub 2017 Mar 3.}; ~ -27 - 82歳(中央値39歳), 男性11/ 女性1. #br -11/12例が''肺にemphysema, bullaeを有していた''. primary siteは, 胸壁=1, 胸部傍脊椎=2, 肺=4例で, 同時に後腹膜(1), 腹腔内(1), 縦隔に進展(1), 肺のみ(1). 縦隔=4,同時に骨盤腔まで進展(1). 腋窩=1. #br -転移が, 胸膜(1例), リンパ節(5), 肝(4), 肺(3), 骨(3), 副腎(2), 胃(2), 皮下(1), 卵巣(1)に認められた. > ''Sauter JL et al. (Mayo clinic他の12例)''¬e{Sauter:Sauter JL, et al.SMARCA4-deficient thoracic sarcoma: a distinctive clinicopathological entity with undifferentiated rhabdoid morphology and aggressive behavior.Mod Pathol. 2017 Oct;30(10):1422-1432. doi: 10.1038/modpathol.2017.61. Epub 2017 Jun 23.}; ~ -44-76歳（中央値59歳) 男性9: 女性3 #br -症状は呼吸困難, 胸痛, 胸水, 嘔吐, 倦怠感, 体重減少. この他, 各々1例に腸骨転移による下肢痛と脱力, 脳転移によるてんかん症状がみられた. #br -腫瘍の部位は, 縦隔=7(58%), 肺=3(25%), 胸膜=2(17%). 初発時に転移＋; 副腎, 脳, 肺門リンパ節. 1例は経過中(1ヵ月)に広範な転移(リンパ節, 副腎, 心膜, 肺, 骨, 脳)をきたした. > ''Perret R, et al(2019 Am J Surg Pathol)''¬e{Perret:Perret R, et al. SMARCA4-deficient Thoracic Sarcomas: Clinicopathologic Study of 30 Cases With an Emphasis on Their Nosology and Differential Diagnoses. Am J Surg Pathol. 2019 Apr;43(4):455-465. doi: 10.1097/PAS.0000000000001188.};''フランスの30症例'' ~ -28 - 90歳(中央値48歳). 男性27/女性3 (9:1)喫煙者が多い(87%). #br -縦隔=13例, 胸膜=5例(うち2例は多発), 肺=2例. 複数臓器に発症=10例= 縦隔と肺=2, 縦隔と肺門= 4, 縦隔と胸膜と肺=1, 肺と胸膜=3. #br -大きな浸潤性腫瘤で隣接する臓器を圧排している. 画像ではリンパ腫, NUT midline carcinoma, 胚細胞腫瘍が疑われた. #br -転移が77%の症例に認められている. リンパ節>骨>副腎>肝>消化管>中枢神経>腎 #br -OS 中央値は7ヵ月と予後不良. #ref(SMARCA4-mutations.jpg,around,right,70%) ***''SMARCA4'' [#y5d89052] SMARCA4：SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4. ~ GeneID:6597 ([[NM 003072:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=NM_003072]]) 局在 19p13.2, 19 NC_000019.10 (10960997..11062277). 40エクソン. ''rhaboid featureはBAF complexの不活化を反映する形態学的特徴''であるとする報告を前提とし. ¬e{:Versteege, I. et al. Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer. Nature 1998: 394, 203-206 .}; ¬e{:Witkowski, L. et al. Familial rhabdoid tumour ‘avant la lettre’-from pathology review to exome sequencing and back again. J. Pathol. 2013: 231, 35-43};.¬e{:Hasselblatt, M. et al. Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am. J. Surg. Pathol. 2011: 35, 933-935.};¬e{:Guillou, L., Wadden, C., Coindre, J.M., Krausz, T. & Fletcher, C.D. “Proximal-type” epithelioid sarcoma, a distinctive aggressive neoplasm showing rhabdoid features. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of a series. Am. J. Surg. Pathol. 1997: 21, 130-146.};¬e{:Varela, I. et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature 2011: 469, 539-542.};18例のrhabdoid cellからなるSMARCB1(SNF5/INI1)が保たれている分類不能肉腫のmRNAシークエンスをスクリーニグ. 最終的に&color(crimson){''SMARCA4変異''};を示す19例を解析しnonsense mutation(n = 10), frame shift (n=6), missense (n=2)を検出, およびsplice site（n=1)が認められた. (右図)¬e{Le:Le Loarer F, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1200-5. doi: 10.1038/ng.3399. Epub 2015 Sep 7.}; SMARCA4以外の遺伝子異常では, &color(crimson){''TP53変異''};が反復性に認められるのみであった. 日本(国立がんセンター)の12症例の遺伝子解析では, 5例の解析が可能であった. D543fs(1629delC), L553fs(1658del19), E700X(G2098T), H799fs(2396delA), Q1012X(C3034T),を検出した. ¬e{Yoshida:Yoshida A, et al Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities. Mod Pathol. 2017 Jun;30(6):797-809. doi: 10.1038/modpathol.2017.11. Epub 2017 Mar 3.}; SMARCA4変異にHOT SPOTは認められないようである. #clear ***phenotype: 免疫染色の所見. [#ce05a3c7] 文献; &color(crimson){Or};(Le Loarer, et al¬e{Le:Le Loarer F, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1200-5. doi: 10.1038/ng.3399. Epub 2015 Sep 7.};), &color(crimson){J};(Japanese cases¬e{Yoshida:Yoshida A, et al Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities. Mod Pathol. 2017 Jun;30(6):797-809. doi: 10.1038/modpathol.2017.11. Epub 2017 Mar 3.};), &color(crimson){F};(French cases¬e{Perret:Perret R, et al. SMARCA4-deficient Thoracic Sarcomas: Clinicopathologic Study of 30 Cases With an Emphasis on Their Nosology and Differential Diagnoses. Am J Surg Pathol. 2019 Apr;43(4):455-465. doi: 10.1097/PAS.0000000000001188.};), &color(crimson){A};(American-Mayo,etc cases¬e{Sauter:Sauter JL, et al.SMARCA4-deficient thoracic sarcoma: a distinctive clinicopathological entity with undifferentiated rhabdoid morphology and aggressive behavior.Mod Pathol. 2017 Oct;30(10):1422-1432. doi: 10.1038/modpathol.2017.61. Epub 2017 Jun 23.};) &color(blue){''診断に必須と考えられる免染結果''}; -''微小な生検組織での診断''では&color(crimson){SMARCA4, SMARCA2両者の消失とSOX2がびまん性に染色(核に陽性)される};ことが有用. SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or, J, F, A};}}; -''SMARCA4(BRG-1)'';消失SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or, J, F, A};}};あるいはびまん性に発現が減少している.SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}}; -''SMARCA2(BRM;BRG-1と同じくATPase活性をもつ[[BAF complex構成タンパク>chromatin remodeling factor クロマチンリモデリング因子#s0c067ae]]): 染色性の重度低下, 消失が見られる''. SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or, J, F, A};}}; -[[''SOX2'']]: 核にびまん性, 強陽性を示す(96%). SMARCA4欠失肺癌症例では陰性SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or};}};. SMARCA4-loss caseの4例に, びまん性に強陽性.SMARCA4が保たれているsarcomaでは全例陰性SUP{SIZE(8){&color(crimson){A};}};. 陽性が85%, ±が11%SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};. &color(blue){''その他陽性を示す抗体''}; -Vimentin:陽性(7/7)SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}}; -CD34(67%):腫瘍細胞の多くが陽性となる. CD34陽性; 3/5例(60%)SUP{SIZE(8){A}};. 52%が＋, 11%が±SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}}; -SALL4:一部の症例(33%)に, focalに染まる.SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or};}};. 9%が陽性, 24%が±SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};. -MIC2(CD99)：3/6例で陽性SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}};.40%(6/15)に陽性SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};. -p53: 7/10症例に強くびまん性(>90%の細胞)陽性.SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}}; -SMARCAB1(INI1); 保持されており欠損はなく核陽性.SUP{SIZE(8){&color(crimson){Or, J, F, A};}}; -CK(AE1/3, etc), EMAなどの上皮マーカ; ほとんど(97%)が CK(AE1/3), EMA, のうちどちらか1つの上皮マーカをを発現する. 通常一部の細胞に陽性となるSUP{SIZE(8){&color(crimson){Or};}};. CK(AE1/3)は少数の細胞に陽性 10(83%). びまん性の発現はどの症例にもみられなかった.SUP{SIZE(8){&color(crimson){A};}};. CAM5.2(1/1), CK7(1/3), EMA(8/10)に陽性SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}};.CK,EMAは22%が＋, 各々32%,59%が±, CK7(1/7), SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}}; -SMARCB1(INI1, SNF2): 発現は保たれている. -calretinin (7%.1/14)SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}}; -TTF1, p63: 1例に染まる. TTF-1; 1例のみ弱陽性SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}};. この例はCKは陰性SUP{SIZE(8){&color(crimson){A};}}; TTF1は4%に±, p63は5%に±SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};. -Synaptophysin (1/4). 18%(3/17)SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}}; -claudin4 11%に±SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};. &color(blue){''陰性所見の免疫染色''}; -p40, NUTは全例陰性SUP{SIZE(8){&color(crimson){F, A, J};}};. Desmin, NUT, S-100は陰性. -DNA mismatch repair proten: PMS2, MSH6は保持されている. 消失なし. -CK20(0/3), 34βE12(0/1), p40 or p63(0/5), napsinA(0/3), HNF4α(0/5), NUT(0/4), CD45(0/7), ALK/p80(0/3), CD20(0/4), CD79a(0/4), CD3(0/4), CD5(0/3), TdT(0/1), CD30(0/6), CD31(0/4), ERG(0/2), S100(0/10), HMB45(0/2), MelanA(0/1), NKX2.2(0/8), chromograninA(0/3), CD56(0/2), PLAP(0/3), C-KIT(0/6), hCG(0/2), alpha-fetoprotein(0/2), OCT3(0/7), MUC480/2), SMA(0/4), HHF35(0/2), desmin(0/7), myogenin(0/4).以上SUP{SIZE(8){&color(crimson){J};}}; -CD5(0/16), CK5/6(0/17),CD45(0/18),chromograninA(0/17), PLAP(0/10), CD117(0/16), WT1(0/6), Desmin(0/23), Myogenin(0/23), CD56(0/16)SUP{SIZE(8){&color(crimson){F};}};
