Blimp1/PRDM1 の編集

[[Bob.1 and Oct2 transcription factors]]

[[B細胞]]

[[Blimp-1/PRDM1  B-cell 終末分化]]

*Blimp1/ PRDM1 [#kaf2cfff]

B lymphocyte-induced maturation protein1(Blimp1)/ PR domain containing1 with zinc finger domain(PRDM1)

Gene ID: 639, 正式名: [[PR domain containing 1, with ZNF domain　provided by HGNC:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/639]]~
別名：BLIMP1; PRDI-BF1~

-転写抑制因子Blimp-1は, ''Bリンパ球が形質細胞へ分化する過程に必須の因子''でマウス成熟B細胞が形質細胞へと分化する際に強く誘導される遺伝子として発見された。
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-&color(blue){''chromosome 6q21-q22.1''};に局在する。[Chromosome 6, NC_000006.12 (106086320..106109939)] ''B細胞腫瘍でしばしば欠損しており&color(blue){腫瘍抑制遺伝子};の性質をもつと推察される。''
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-コードするタンパクは&color(blue){''βインターフェロン遺伝子発現を抑制する''};。''βインターフェロン遺伝子プロモーターのPRDI(positive regulatory domain I element)に特異的に結合する''。この遺伝子の転写はウイルスにより誘導される。&color(green){''２つの異なったspliced transcript variantsがアイソフォームをエンコードすることが報告されている。''};
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***'''Blimp1 gene''' [#v2516aa8]

#ref(BLIMP1_01.jpg,around,70%)
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-''Blimp-1β''はBlimp-1αのexon3とexon4の間に存在するpromoterより転写され,Blimp-1αにあるexon1-3が欠失しており, 新たに5'末端側にexon1βをもつ。このため翻訳後のタンパク質では&color(red){''PRドメインの大部分が欠失している。''};

-Blimp-1βはDNA結合能をもつが多くのBlimp-1標的遺伝子発現を抑制する能力が消失している。
-Blimp-1βも核内に限局し, 脱アセチル化能は維持されている。

-多発性骨髄腫細胞株においてBlimp-1αよりもBlimp-1βmRNA発現が優位に増加しているという報告がある&note{:Gyo"ry I Identification of a functionally impaired positive regulatory domain I binding factor 1 transcription repressor in myeloma cell lines. J Immunol. 2003 Mar 15;170(6):3125-33. PMID: 12626569};。

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***Blimp-1タンパク質 [#taea269e]

-Blimp-1は&color(#e60033){主に成熟B細胞に発現しているが};、%%%RT-PCRでT細胞や骨髄系細胞にmRNAの発現を確認できる%%%。
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-ヒトリンパ組織の免疫染色では&color(red){CD10+, CD19+, CD20+, PAX5陽性の胚中心centroblastにBlimp-1タンパク質発現が認められる};.
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-Blimp-1は&color(red){胚中心のplasmacytoid B-cellおよび胚中心外 CD138+, CD10-, bcl-6-, の形質細胞で発現している};。
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-CD30+, PAX5+ 活性化濾胞外のB細胞, 組織球, 抗原提示樹状細胞, ほとんどのresting T細胞には発現はみられない。
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-Blimp-1は&color(blue){''BCL-6およびMTA3とは共発現しない''};。

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#ref(Blimp1protein_02.jpg,,80%)

''PRドメイン''

SETドメインの一部に属しPRDMファミリータンパク質で高度に保存されている。代表的なPRDMファミリー蛋白にはBlimp-1, RIZ1およびMDS1-EVI1などがある。&color(#e2041b){''PRDMファミリータンパクでは全長のタンパク質発現抑制, あるいはPRドメインを失った短いタンパク質発現増加が腫瘍形成に大きな役割を示す''};ことが示されている&note{:Hangaishi A and Kurokawa M. Blimp-1 is a tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Int J Hematol. 2010 Jan;91(1):46-53. doi: 10.1007/s12185-009-0472-5. Epub 2010 Jan 5.PMID:20047096};。

>''RIZ''(PRDM2, also known as RIZ; KMT8; RIZ1; RIZ2; MTB-ZF; HUMHOXY1); [[NCBI gene ID:7799, 1p36.21:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7799]]
-RIZは癌抑制遺伝子Rbの産物と結合しうるタンパク質。RIZには別のプロモーターを用いた2種類の転写産物が存在する。長いほうをRIZ1, PRドメインを失った短い産物をRIZ2とよぶ(Blimp-1に似てますなあ)(()).
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-肝細胞癌ではRIZ1発現が減少し, RIZ2の発現を認める。急性骨髄性白血病細胞でもRIZ1の発現減少がある。
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-急性リンパ球性白血病細胞では正常骨髄に比しRIZ2の発現が高いことが示されている。
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-肝細胞癌や白血病ではRIZは腫瘍の発症に対し抑制的に作用するがRIZ2ではその機能が消失していると推察される。

>''MDS1-EVI1''
-骨髄系腫瘍ではMDS1-EVI1の機能が不活化されている
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-骨髄系腫瘍や骨髄異形成症候群での3q26を含む転座ではMDS1-EVI1のPRドメイン領域が失われ癌遺伝子のEVI1が活性化されている

**Blimp-1/ PRDM1 [#ve88ebcf]
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-転写抑制因子Blimp-1は, &color(#e2041b){''Bリンパ球が形質細胞へ分化する過程に必須の因子''};でマウス成熟B細胞が形質細胞へと分化する際に強く誘導される遺伝子として発見された。
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-N末端側にSETドメインサブクラスであるPRドメイン, 中央にプロリンリッチ領域, C末端側にDNA結合にかかわる5個のZnフィンガーをもつ。SETドメインがメチル化酵素活性があるかどうかは不明。
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-Blimp-1はコリプレッサーGroucho, ヒストン脱アセチル化酵素(HDACs), メチルトランスフェラーゼG9aをリクルートして&color(blue){''標的遺伝子を抑制する''.};
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-Blimp-1はBリンパ球特異的に欠損させても成熟Bリンパ球までの分化はほとんど影響されない。&color(red){''形質細胞への分化はまったく起きなくなる''};&note{:Shapiro-Shelef M, et al., Blimp-1 is required for the formation of immunoglobulin secreting plasma cells and pre-plasma memory B cells. Immunity. 2003 Oct;19(4):607-20.};. ''Bach2と異なりIgM産生形質細胞すらできない。''
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-Blimp-1過剰発現によりB細胞株を形質細胞へと分化させることが可能&note{:Turner CA Jr, et al., Blimp-1, a novel zinc finger-containing protein that can drive the maturation of B lymphocytes into immunoglobulin-secreting cells. Cell. 1994 Apr 22;77(2):297-306.};であり&color(red){''Blimp-1は形質細胞分化マスター因子とされる。''};
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-標的遺伝子としてはPax5など初期Bリンパ球分化にかかわる遺伝子, c-Mycなど細胞増殖にかかわる遺伝子, Bcl6など胚中心形成・維持に必要な遺伝子などが報告されている。
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#ref(Blimp1-MUM1-plasmacell.jpg,around,right,70%)
-Blimp-1の標的遺伝子の多くはBリンパ球機能にかかわる遺伝子であることからBlimp-1は&color(red){''成熟B細胞の遺伝子発現パターンをキャンセルすることにより形質細胞分化を進めるとするモデルが提唱されている''};。&note{:Shaffer AL, Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program.Immunity. 2002 Jul;17(1):51-62.};
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-Blimp-1の発現は形質細胞分化に先立って強く誘導される。
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-Bach2はBlimp-1遺伝子を直接抑制する&note{:Ochiai K et al., Regulation of the plasma cell transcription factor Blimp-1 gene by Bach2 and Bcl6. Int Immunol. 2008 Mar;20(3):453-60. PMID:18256039};. Blimp-1遺伝子プロモータ-上流に進化的によく保存されたMAREが存在し, ここにBach2/小Maf二量体が結合して転写を抑える。
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-Bach2ノックアウトBリンパ球ではベースのBlimp-1発現レベルが上昇し, 形質細胞分化の際にはBlimp-1発現レベルは野生型細胞よりも著しく高くなることから, ''Bach2の機能のひとつはBlimp-1遺伝子発現を抑えることといえる。''
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-AID発現を活性化するPax5遺伝子をBlimp-1が抑制, ''Bach2はBlimp-1遺伝子発現にブレーキをかけることによりPax遺伝子抑制を解放し, AID発現, さらにはCSRやSHMを許可する''。以上のような形質細胞分化の遺伝子回路(デコード回路)の存在が推定されている。実際Bach2ノックアウトBリンパ球では活性化の際Pax5のダウンレギュレーションがより効率よくおきBlimp-1の発現上昇ともよく一致する。
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-Bach2の抑制が解除されるだけではBlimp-1の誘導は起こらず何らかの活性因子が考えられている。
小Maf・他のbZip因子二量体や活性化作用を有する大Maf(c-Maf, MafBなど)のサブファミリーのいずれかが活性化因子として推定されうる。
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-c-Maf, MafBはいずれも形質細胞由来骨髄腫原因遺伝子でもある&note{:Hideshima T, et al., Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood. 2004 Aug 1;104(3):607-18. Epub 2004 Apr 15.};
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-IRF4/MUM1はBlimp-1遺伝子活性化候補。&color(#e60033){IRF4ノックアウトマウスでは形質細胞が分化せずBlimp-1発現も誘導されない};&note{:Sciammas R, et al., Graded expression of interferon regulatory factor-4 coordinates isotype switching with plasma cell differentiation. Immunity. 2006 Aug;25(2):225-36.};.Blimp-1遺伝子のイントロン領域にIRF4が結合し転写を活性化する。Blimp-1はIRF4の誘導に必要とされ, この2つの因子は互いにポジティブフィードバックループを形成し形質細胞分化を駆動するようである。

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''Gene: IRF4 (also known as MUM-1)''--->[[IRF4 pubmed gene:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3662]]
-コードするタンパクは転写因子のinterferon regulatory factor familyに属し独特なtryptophan pentad repeat DNA-binding domainをもつ。ウイルス感染へのインターフェロン反応制御とインターフェロン誘導遺伝子の調節に重要な役割を果たす。このファミリーはリンパ球に特異的でありToll-like-receptor(TRL)シグナルを抑制的に調節する。この遺伝子とIgH遺伝子をふくむ転座t(6;14)(p25;q32), は形質細胞の原因となる。スプライシングバリアントが認められている。
6p25-p23に局在。Sequence :Chromosome: 6; NC_000006.11 (391739..411443)
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''Gene: Blimp-1(PRDM1 PR domain containing 1, with ZNF domain)''--->[[Blimp-1 pubmed gene:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/639]]

-PRDM1 PR domain containing 1, with ZNF domain [ Homo sapiens ]~
Gene ID: 639, PR domain containing 1, with ZNF domain　provided by HGNC~
別名：BLIMP1; PRDI-BF1~
コードするタンパクはβインターフェロン遺伝子発現を抑制する。βインターフェロン遺伝子プロモーターのPRDI(positive regulatory domain I element)に特異的に結合する。この遺伝子の転写はウイルスにより誘導される。２つの異なったspliced transcript variantsがアイソフォームをエンコードすることが報告されている。~
6q21に局在. Sequence :Chromosome: 6; NC_000006.11 (106534195..106557814)
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''Gene: BACH2 BTB domain and CNC homolog 2'' [ Homo sapiens (human)]-->[[BACH2:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/60468]] pubmed gene~
-Gene ID: 60468~
Official Symbol: BACH2provided by HGNC~
Official Full Name;BTB domain and CNC homolog 2provided by HGNC, Also known as BTBD25~
Expression; Biased expression in lymph node (RPKM 7.1), appendix (RPKM 2.5) and 10 other tissues See more~
Location:6q15,Exon count:16

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