Chronic active EBV infection/disease(Old version)
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[[Wikipathologica-KDP]] #br &color(#e2041b){''このページの内容については2023年ガイドラインにそった改訂版ページがあります''};.-->[[Chronic active EB virus disease]] 関連ページ--->[[Epstein-Barr virus>Epstein-Barr virus#e37e31ce]] #contents #br *chronic active EB virus infection(CAEBV; 慢性活動性EBウイルス感染症) [#mb977868] 慢性活動性EBウイルス感染症の本態は''EBウイルス感染したT/NK細胞の増殖症である''。悪性リンパ腫, 血球貪食症候群, 臓器不全(肝,心), 頭蓋内または消化管出血, 日和見感染などにより&color(crimson){数年から十数年の経過でほぼ全例が死に至るきわめて予後不良な疾患};。EBウイルス感染T/NK増殖細胞を根絶しない限り治癒は期待できない。¬e{:河敬世 いわゆる慢性活動性EBウイルス感染症の診断と治療 日本醫亊新報No4279 p61-66, 2006}; 1986年Rickinsonら¬e{:Rickinson AB Chronic, symptomatic Epstein-Barr virus infection.Immunol Today 7;13-14,1986};が伝染性単核球症(IM)様症状を持続、反復し, 異常なEBウイルス抗体価パターンを示し免疫異常を伴う基礎疾患がなく, かつ他の感染症では症状の説明が困難な疾患をchronic symptomatic EB virus infectionと名付けた。現在では世界的に慢性活動性EBウイルス感染症CAEBVと呼ばれている さらに''hypersensitivity to mosquito bites(蚊アレルギー)'', ''hydroa vacciniforme-like eruption(種痘様水疱症)''の２疾患と一緒に[[EBV-positive T or NK-cell lymphoproliferative disorders>Epstein-Barr virus#e37e31ce]]の疾患名が提唱されている。(textクリックでページへ移動します) **CAEBVの診断と治療 [#ya0daf8e] ''CAEBV診断指針''¬e{:岡野素彦 血液フロンティア 15; 31, 2005}; 1. 持続的あるいは再発する伝染性単核球症様症状~ 一般に発熱, リンパ節腫脹, 肝脾腫などを指す。IMに従来主に報告される血液, 消化器, 神経, 呼吸器, 眼, 皮膚あるいは心血管合併症状・病変(動脈瘤, 弁疾患)などを示す場合も含む。 2. VCA, EA抗体価高値を伴う異常なEBウイルス抗体反応または病変組織(末梢血液含む)のEBウイルスゲノム量増加が認められる。 3. 慢性に経過し既知の疾患とは異なる；経過中しばしばEBウイルス関連血球貪食リンパ組織球症, 主にT/NK細胞リンパ増殖疾患/リンパ腫などの発症をみる。一部は蚊アレルギーなどの皮膚症状を伴う。 ''診断に用いられるEB virus関連抗体価'' -抗VCA抗体--EBVの外殻タンパクであるviral capsid antigenに対する抗体~ -抗EA抗体は early antigen(EA)に対する抗体。細胞全体に分布するアルコール非感受性のEA-Dと細胞質に限局するアルコール感受性EA-Rに分類されるが、通常はEA-DRに対する抗体として測定される。 -抗EBNA抗体はEBV潜伏感染細胞の核内に発現するEBV nuclear antigenに対する抗体。 #br |CENTER:診断に用いられるEB virus関連抗体価| |&ref(kohtaika.jpg,around,100%);| #br ''CAEBVでは異常なEBV抗体価高値が認められる。'' --VCA-IgG抗体価 ×640以上 --EA-IgG抗体価 ×160以上 --VCA-IgA, EA-IgAがしばしば陽性となる。 #br ''CAEBVの疫学, ウイルス学, 臨床的特徴'' -患者さんは乳幼児から高齢者まで全年齢に分布する-->小児期に発症するとされてきたが, 同様の病態が成人にも認められ報告されるようになってきている¬e{:河本 啓介ほか,成人発症の慢性活動性EB ウイルス感染症の臨床的特徴 臨床血液60（8）：944～952，2019};. #br -''蚊アレルギーの既往''が症例の1/3に認められる #br -''顆粒リンパ球増殖症''が約1/4に認められる。 #br -&color(crimson){EBV感染したTリンパ球やNK細胞が末梢血から容易に検出される};。 #br -&color(crimson){末梢血中EBV-DNA量の明らかな増加};が認められる. #br -日本を含む東アジアからの報告が多いが家族性や共通の免疫異常は認められない。 #br -予後不良で数年以内に半数が死亡する。 #br -%%%経過が慢性で重症感に乏しいが%%%&color(red){急性増悪期(急性転化時)には高サイトカイン血症による''hemophagocytosisがしばしば見られ''多臓器不全, 血管炎, 凝固障害に起因する脳消化管出血などを来たし経過中や終末像で悪性リンパ腫と診断される例も多く予後は不良である。}; -関連ページ; [[EBV-positive T or NK-cell lymphoproliferative disorders>Epstein-Barr virus#e37e31ce]] (クリックでリンク先参照) #br #br **成人発症のCAEBV--adult-onset CAEBV, chronic active EBV infection up to date 2019) [#e7ee1387] 文献¬e{: 河本啓介ほか 成人発症の慢性活動性EBウイルス感染症の臨床的特徴 臨床血液 2019;60(8): 944-952}; 慢性活動性EBウイルス感染症, chronic active EBV infection(CAEBV)はEB virusの''%%%再活性化(ウイルスを産生する溶解感染への移行)%%%''によりEBV慢性持続性感染をきたし, 再発性の発熱, リンパ節腫脹, 肝脾腫, 皮疹などの伝染性単核球症様症状を呈する疾患. CAEBVはEBV感染T細胞あるいはNK細胞がclonal expansionをおこし, 血球貪食症候群や間質性肺炎, 肝機能障害, 心筋炎, あるいは, 悪性リンパ腫など腫瘍性の致命的合併症をきたす予後不良の疾患である. この疾患entitiyはほとんどが小児発症であるため, WHO2016では, EBV-positive T-cell and NK-cell lymphoproliferative disease of childhoodのうちのchronic active EBV infection of T- and NK-cell type, systemic formとして分類されている. 同様の病態は成人にも発症することが散見されており, &color(#e60033){''成人の致命的不明熱''};の原因にあげられている.¬e{: }; しかし成人発症CAEBVの特徴はあまり認知されておらず早期診断と予後の改善をさまたげる要因になっていると推察される. #br #br EBVは成人初期までにほとんどのヒトに感染する.小児期での感染はほとんど無症状だが, 一部のヒトに伝染性単核球症(infectious mononucleosis, so-called kissing disease)を発症する.その多くがEBV特異免疫の出現後に自然寛解する.¬e{Will:Williams H, et al.Epstein-Barr virus: the impact of scientific advances on clinical practice. Blood. 2006 Feb 1;107(3):862-9.PMID:16234359}; EBVは一部の人において, B細胞, T細胞, NK細胞に感染後, 反応性から腫瘍性に形質転換したり, 異常増殖の機序に関係したりすることが報告されている.¬e{:Cohen JI.Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med. 2000 Aug 17;343(7):481-92.PMID: 10944566};¬e{Will:Williams H, et al.Epstein-Barr virus: the impact of scientific advances on clinical practice. Blood. 2006 Feb 1;107(3):862-9.PMID: 16234359}; 成人発症のCAEBVの特徴 **症例01 肝障害で発症した若年成人 [#b11d682c] 20 year-old female. //H0402132-liver, H0501266-tonsil 倦怠感と2週間持続する37℃-38℃の発熱があり受診。理学所見著変なし. 血液検査で肝胆道系酵素上昇(AST[GOT]69, ALT[GPT]92, LDH314, Al-p369, γGTP37, T-Bil0.8)を認め受診. ~ 4ヶ月前にEBV初感染、伝染性単核球症と肝障害により他院で治療をうけ治癒した既往がある. A, B, C型肝炎ウイルス陰性. 外来通院で治療を行うも微熱が持続, 肝障害悪化がみられたため入院となる。腹部エコーでは肝、脾腫が認められる。 #br 肝臓針生検組織 Virtual Slide--->[[肝針生検:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=917]] 右クリックで新しいウィンドウ/タブで開くとべんりです。 #gallery(left,nowrap,noadd){{ Liver02.jpg>Liver biopsy 01 Liver03.jpg>Liver biopsy02 Liver04.jpg>Liver biopsy03 Liver05.jpg>Liver biopsy04 }} >''グリソン鞘, 小葉にリンパ球の浸潤がめだつ。'' ''免疫染色'' #gallery(left,nowrap,noadd){{ CD3.jpg>CD3 EBERISH.jpg>EBER-ISH CD20.jpg>CD20 陽性細胞は少数 }} >''浸潤リンパ球はCD3+, EBER-ISH+. CD20+細胞はごく少数. CD56, granzymeB陽性リンパ球はほとんど認められない。'' #br #br ***末梢血flowcytometryデータとEBV感染細胞の確認 [#o6721acb] #gallery(left,nowrap,noadd){{ PBflow02.jpg>末梢血FCM PBEBER-ISH.jpg>末梢血EBER-ISH PB-CD8.jpg>末梢血CD8 }} >末梢血のflow cytometry。正常末梢血ではNK細胞はリンパ球の10～15%ほど。CD2-CD3=10%ほどでCD16陽性細胞数に一致する。CD56は16%ほど。明らかなNK細胞増加はないと推定される. またγδT cellは5.3%（正常<5%). ~ 末梢血内にEBER陽性細胞がin situ hybridizationにより確認できる。右はCD8陽性細胞。 #br >''EBV抗体価の推移、末梢血EBV-DNA量'' #ref(ABtitiers.jpg,around,75%) -他院初感染時に陽性のVCA-IgMは陰性化(①は初感染より5カ月後), 1年後以降VCA-IgG, VCA-IgAの異常高値が持続している。 -末梢血中EBV-DNA量は 4.8×10SUP{SIZE(8){4}};copy/ 100x10SUP{SIZE(8){4}}; WBCと増加が認められている。（正常は2.0×10 copy/100x10SUP{SIZE(8){4}}; WBC 未満) #br #clear ''Pathological diagnosis; chronic active hepatitis related with CAEBV'' IM様症状, EBV陽性Tリンパ球浸潤による肝炎, 持続するEBV抗体価異常, 末梢血EBV-DNA量増加などより慢性活動性EBV感染症と診断する。肝機能異常値はアラセナA投与と肝庇護療法により再燃時から5カ月後に正常化した。全身状態は良好。末梢血では感染リンパ球のクローナル増殖は確認できなかった。患者さんの都合により他院での治療, 経過follow upとなる。 #br **反応性要素に富み, EBV陽性大型もしくはH/RS-like cellsが散在性に増殖するLPDsにはどんなものがあるか？ [#g81459c6] ''B細胞性LPD/lymphoma'' 1.加齢性EBV関連B細胞リンパ増殖異常症（AR-EBVLPD) 多態性亜形(polymorphous subtype) 2.EBV陽性皮膚粘膜潰瘍(EBV＋mucocutaneous ulcer) 3.若年者EBV関連大細胞型B細胞リンパ腫 4.慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 5.リンパ腫様肉芽腫 lymphomatoid granulomatosis 6.古典型Hodgkinリンパ腫 混合細胞型(Mixed cellular) ''Hodgkinoid B-LPDを伴うT細胞リンパ腫''（竹内賢吾先生の講演から) 1. TFH lymphoma (EBV-) with B-LPD (EBV+/-) 2. Cytotoxic PTCL(EBV+) with B-LPD (EBV+) 3. ATLL(EBV-) with EBV+B-LPD(EBV+) (Hodgkin-like ATLL) [[国立成育医療研究高度感染症診断部Web page:https://www.ncchd.go.jp/hospital/about/section/kodokansen/]]
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[[Wikipathologica-KDP]] #br &color(#e2041b){''このページの内容については2023年ガイドラインにそった改訂版ページがあります''};.-->[[Chronic active EB virus disease]] 関連ページ--->[[Epstein-Barr virus>Epstein-Barr virus#e37e31ce]] #contents #br *chronic active EB virus infection(CAEBV; 慢性活動性EBウイルス感染症) [#mb977868] 慢性活動性EBウイルス感染症の本態は''EBウイルス感染したT/NK細胞の増殖症である''。悪性リンパ腫, 血球貪食症候群, 臓器不全(肝,心), 頭蓋内または消化管出血, 日和見感染などにより&color(crimson){数年から十数年の経過でほぼ全例が死に至るきわめて予後不良な疾患};。EBウイルス感染T/NK増殖細胞を根絶しない限り治癒は期待できない。¬e{:河敬世 いわゆる慢性活動性EBウイルス感染症の診断と治療 日本醫亊新報No4279 p61-66, 2006}; 1986年Rickinsonら¬e{:Rickinson AB Chronic, symptomatic Epstein-Barr virus infection.Immunol Today 7;13-14,1986};が伝染性単核球症(IM)様症状を持続、反復し, 異常なEBウイルス抗体価パターンを示し免疫異常を伴う基礎疾患がなく, かつ他の感染症では症状の説明が困難な疾患をchronic symptomatic EB virus infectionと名付けた。現在では世界的に慢性活動性EBウイルス感染症CAEBVと呼ばれている さらに''hypersensitivity to mosquito bites(蚊アレルギー)'', ''hydroa vacciniforme-like eruption(種痘様水疱症)''の２疾患と一緒に[[EBV-positive T or NK-cell lymphoproliferative disorders>Epstein-Barr virus#e37e31ce]]の疾患名が提唱されている。(textクリックでページへ移動します) **CAEBVの診断と治療 [#ya0daf8e] ''CAEBV診断指針''¬e{:岡野素彦 血液フロンティア 15; 31, 2005}; 1. 持続的あるいは再発する伝染性単核球症様症状~ 一般に発熱, リンパ節腫脹, 肝脾腫などを指す。IMに従来主に報告される血液, 消化器, 神経, 呼吸器, 眼, 皮膚あるいは心血管合併症状・病変(動脈瘤, 弁疾患)などを示す場合も含む。 2. VCA, EA抗体価高値を伴う異常なEBウイルス抗体反応または病変組織(末梢血液含む)のEBウイルスゲノム量増加が認められる。 3. 慢性に経過し既知の疾患とは異なる；経過中しばしばEBウイルス関連血球貪食リンパ組織球症, 主にT/NK細胞リンパ増殖疾患/リンパ腫などの発症をみる。一部は蚊アレルギーなどの皮膚症状を伴う。 ''診断に用いられるEB virus関連抗体価'' -抗VCA抗体--EBVの外殻タンパクであるviral capsid antigenに対する抗体~ -抗EA抗体は early antigen(EA)に対する抗体。細胞全体に分布するアルコール非感受性のEA-Dと細胞質に限局するアルコール感受性EA-Rに分類されるが、通常はEA-DRに対する抗体として測定される。 -抗EBNA抗体はEBV潜伏感染細胞の核内に発現するEBV nuclear antigenに対する抗体。 #br |CENTER:診断に用いられるEB virus関連抗体価| |&ref(kohtaika.jpg,around,100%);| #br ''CAEBVでは異常なEBV抗体価高値が認められる。'' --VCA-IgG抗体価 ×640以上 --EA-IgG抗体価 ×160以上 --VCA-IgA, EA-IgAがしばしば陽性となる。 #br ''CAEBVの疫学, ウイルス学, 臨床的特徴'' -患者さんは乳幼児から高齢者まで全年齢に分布する-->小児期に発症するとされてきたが, 同様の病態が成人にも認められ報告されるようになってきている¬e{:河本 啓介ほか,成人発症の慢性活動性EB ウイルス感染症の臨床的特徴 臨床血液60（8）：944～952，2019};. #br -''蚊アレルギーの既往''が症例の1/3に認められる #br -''顆粒リンパ球増殖症''が約1/4に認められる。 #br -&color(crimson){EBV感染したTリンパ球やNK細胞が末梢血から容易に検出される};。 #br -&color(crimson){末梢血中EBV-DNA量の明らかな増加};が認められる. #br -日本を含む東アジアからの報告が多いが家族性や共通の免疫異常は認められない。 #br -予後不良で数年以内に半数が死亡する。 #br -%%%経過が慢性で重症感に乏しいが%%%&color(red){急性増悪期(急性転化時)には高サイトカイン血症による''hemophagocytosisがしばしば見られ''多臓器不全, 血管炎, 凝固障害に起因する脳消化管出血などを来たし経過中や終末像で悪性リンパ腫と診断される例も多く予後は不良である。}; -関連ページ; [[EBV-positive T or NK-cell lymphoproliferative disorders>Epstein-Barr virus#e37e31ce]] (クリックでリンク先参照) #br #br **成人発症のCAEBV--adult-onset CAEBV, chronic active EBV infection up to date 2019) [#e7ee1387] 文献¬e{: 河本啓介ほか 成人発症の慢性活動性EBウイルス感染症の臨床的特徴 臨床血液 2019;60(8): 944-952}; 慢性活動性EBウイルス感染症, chronic active EBV infection(CAEBV)はEB virusの''%%%再活性化(ウイルスを産生する溶解感染への移行)%%%''によりEBV慢性持続性感染をきたし, 再発性の発熱, リンパ節腫脹, 肝脾腫, 皮疹などの伝染性単核球症様症状を呈する疾患. CAEBVはEBV感染T細胞あるいはNK細胞がclonal expansionをおこし, 血球貪食症候群や間質性肺炎, 肝機能障害, 心筋炎, あるいは, 悪性リンパ腫など腫瘍性の致命的合併症をきたす予後不良の疾患である. この疾患entitiyはほとんどが小児発症であるため, WHO2016では, EBV-positive T-cell and NK-cell lymphoproliferative disease of childhoodのうちのchronic active EBV infection of T- and NK-cell type, systemic formとして分類されている. 同様の病態は成人にも発症することが散見されており, &color(#e60033){''成人の致命的不明熱''};の原因にあげられている.¬e{: }; しかし成人発症CAEBVの特徴はあまり認知されておらず早期診断と予後の改善をさまたげる要因になっていると推察される. #br #br EBVは成人初期までにほとんどのヒトに感染する.小児期での感染はほとんど無症状だが, 一部のヒトに伝染性単核球症(infectious mononucleosis, so-called kissing disease)を発症する.その多くがEBV特異免疫の出現後に自然寛解する.¬e{Will:Williams H, et al.Epstein-Barr virus: the impact of scientific advances on clinical practice. Blood. 2006 Feb 1;107(3):862-9.PMID:16234359}; EBVは一部の人において, B細胞, T細胞, NK細胞に感染後, 反応性から腫瘍性に形質転換したり, 異常増殖の機序に関係したりすることが報告されている.¬e{:Cohen JI.Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med. 2000 Aug 17;343(7):481-92.PMID: 10944566};¬e{Will:Williams H, et al.Epstein-Barr virus: the impact of scientific advances on clinical practice. Blood. 2006 Feb 1;107(3):862-9.PMID: 16234359}; 成人発症のCAEBVの特徴 **症例01 肝障害で発症した若年成人 [#b11d682c] 20 year-old female. //H0402132-liver, H0501266-tonsil 倦怠感と2週間持続する37℃-38℃の発熱があり受診。理学所見著変なし. 血液検査で肝胆道系酵素上昇(AST[GOT]69, ALT[GPT]92, LDH314, Al-p369, γGTP37, T-Bil0.8)を認め受診. ~ 4ヶ月前にEBV初感染、伝染性単核球症と肝障害により他院で治療をうけ治癒した既往がある. A, B, C型肝炎ウイルス陰性. 外来通院で治療を行うも微熱が持続, 肝障害悪化がみられたため入院となる。腹部エコーでは肝、脾腫が認められる。 #br 肝臓針生検組織 Virtual Slide--->[[肝針生検:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=917]] 右クリックで新しいウィンドウ/タブで開くとべんりです。 #gallery(left,nowrap,noadd){{ Liver02.jpg>Liver biopsy 01 Liver03.jpg>Liver biopsy02 Liver04.jpg>Liver biopsy03 Liver05.jpg>Liver biopsy04 }} >''グリソン鞘, 小葉にリンパ球の浸潤がめだつ。'' ''免疫染色'' #gallery(left,nowrap,noadd){{ CD3.jpg>CD3 EBERISH.jpg>EBER-ISH CD20.jpg>CD20 陽性細胞は少数 }} >''浸潤リンパ球はCD3+, EBER-ISH+. CD20+細胞はごく少数. CD56, granzymeB陽性リンパ球はほとんど認められない。'' #br #br ***末梢血flowcytometryデータとEBV感染細胞の確認 [#o6721acb] #gallery(left,nowrap,noadd){{ PBflow02.jpg>末梢血FCM PBEBER-ISH.jpg>末梢血EBER-ISH PB-CD8.jpg>末梢血CD8 }} >末梢血のflow cytometry。正常末梢血ではNK細胞はリンパ球の10～15%ほど。CD2-CD3=10%ほどでCD16陽性細胞数に一致する。CD56は16%ほど。明らかなNK細胞増加はないと推定される. またγδT cellは5.3%（正常<5%). ~ 末梢血内にEBER陽性細胞がin situ hybridizationにより確認できる。右はCD8陽性細胞。 #br >''EBV抗体価の推移、末梢血EBV-DNA量'' #ref(ABtitiers.jpg,around,75%) -他院初感染時に陽性のVCA-IgMは陰性化(①は初感染より5カ月後), 1年後以降VCA-IgG, VCA-IgAの異常高値が持続している。 -末梢血中EBV-DNA量は 4.8×10SUP{SIZE(8){4}};copy/ 100x10SUP{SIZE(8){4}}; WBCと増加が認められている。（正常は2.0×10 copy/100x10SUP{SIZE(8){4}}; WBC 未満) #br #clear ''Pathological diagnosis; chronic active hepatitis related with CAEBV'' IM様症状, EBV陽性Tリンパ球浸潤による肝炎, 持続するEBV抗体価異常, 末梢血EBV-DNA量増加などより慢性活動性EBV感染症と診断する。肝機能異常値はアラセナA投与と肝庇護療法により再燃時から5カ月後に正常化した。全身状態は良好。末梢血では感染リンパ球のクローナル増殖は確認できなかった。患者さんの都合により他院での治療, 経過follow upとなる。 #br **反応性要素に富み, EBV陽性大型もしくはH/RS-like cellsが散在性に増殖するLPDsにはどんなものがあるか？ [#g81459c6] ''B細胞性LPD/lymphoma'' 1.加齢性EBV関連B細胞リンパ増殖異常症（AR-EBVLPD) 多態性亜形(polymorphous subtype) 2.EBV陽性皮膚粘膜潰瘍(EBV＋mucocutaneous ulcer) 3.若年者EBV関連大細胞型B細胞リンパ腫 4.慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 5.リンパ腫様肉芽腫 lymphomatoid granulomatosis 6.古典型Hodgkinリンパ腫 混合細胞型(Mixed cellular) ''Hodgkinoid B-LPDを伴うT細胞リンパ腫''（竹内賢吾先生の講演から) 1. TFH lymphoma (EBV-) with B-LPD (EBV+/-) 2. Cytotoxic PTCL(EBV+) with B-LPD (EBV+) 3. ATLL(EBV-) with EBV+B-LPD(EBV+) (Hodgkin-like ATLL) [[国立成育医療研究高度感染症診断部Web page:https://www.ncchd.go.jp/hospital/about/section/kodokansen/]]
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