Cold agglutinin disease - 寒冷凝集素症の編集

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*Cold agglutinin disease - 寒冷凝集素症 [#b1a49ba9]

#ref(Cold agglutinin disease-WHO5th.txt)

寒冷凝集素症Cold agglutinin disease(CAD)は、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の一種であり、低温凝集素（低温で結合する赤血球［RBC］抗原に対する&color(#e60033){IgM自己抗体};）が、体の低温部位におけるRBC凝集および溶血性貧血に関連する臨床症状を引き起こす可能性がある。~
二次性冷凝集素症候群（CAS）とは、基礎疾患としての感染症または免疫異常を背景に生じる冷凝集素媒介性AIHAを指す。&ref(CAD-uptodate.txt);

Bone marrow aspirate morphology is usually unremarkable apart from an often-expanded erythropoiesis.　骨髄吸引組織像: 一般的に, 赤芽球過形成(溶血性貧血の代償)がしばしば観察される以外には目立った所見はない.

*自己免疫性溶血性貧血 Autoimmune hemolytic anemia/ AIHA [#j1a104d6]

文献&note{:和田秀穂　自己免疫性溶血性貧血の鑑別診断 特集 免疫機序による血球減少症とそのマネジメント 血液内科 86(3): 338-343,2023};

赤血球膜上に存在する抗原と反応する自己抗体が後天的に産生され, 抗原抗体反応の結果赤血球が破壊(溶血）され赤血球寿命が著しく短縮することで生じる免疫性溶血性貧血の総称.&note{:Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. N Engl J Med. 2021 Oct 7;385(15):1407-1419.PMID: 34614331.};

自己抗体産生の原因/病因 &note{:Dacie JV.The Hemolytic Anemias,Vol3. The Auto-immune Haemolytic Aneamias, 3rd d. Tokyo: Churchill Livingstone;1992};

1) 免疫応答機構は正常. しかし患者赤血球抗原が変化し抗原性をもち, 異物ないし非自己と認識される.

2) 赤血球抗原に変化はない. 侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応してしまう.

3）赤血球抗原に変化はない. 免疫系に内在する異常のため, 免疫寛容が破綻している.

4）すでに自己抗体産生を決定づけられている細胞が単または多クローン性に増殖または活性化され自己抗体が産生される.

抗赤血球自己抗体は体温近くである37℃（温式)あるいは体温以下の低温状況(冷式)で自己赤血球と強く結合し, 凝集,溶血, あるいは抗グロブリン血清の添加により凝集をおこす能力を有する抗体である.

すべてのAIHAは赤血球抗原に対する自己抗体の出現を共通点とするが. &color(#e2041b){抗体クラス(subclassを含む), クローン性有無, 作動する温度域(温,冷式), 溶血部位(血管内外など), 好発年齢など};異なる特徴を示す病態から構成される.

***AIHAの臨床像 [#yb1f4a2a]

1. 黄疸 Jaundice

2. 脾腫(脾臓触知)

3. 急性発症のAIHAは発熱, 全身衰弱, 心不全, 呼吸困難をみとめることがある.

4. 冷式AIHAの寒冷凝集素症では, 四肢末端, 鼻尖, 耳介のチアノーゼ, 感覚障害, レイノー現象, など末梢循環障害の症状を示す.

5. 冷式AIHAのParoxysmal cold hemoglobin uria; PCHでは, 腹痛, 四肢痛をともなったヘモグロビン尿症を来す.

検査所見: ''Hb値低下, 網赤血球増加, 血清間接ビリルビン値上昇, 尿中便中のウロビリノーゲン, ウロビリン増加, 血清ハプトグロビン低下''、&color(#e60033){''骨髄赤芽球増多''};などがすべての溶血性貧血に共通して認められる.

//2 How I treat cold agglutinin disease.Berentsen S.Blood. 2021 Mar 11;137(10):1295-1303. doi: 10.1182/blood.2019003809.PMID: 33512410 Free article. Review.

//3 Diagnosis and management of cold agglutinin disease.Berentsen S.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2025 Dec 5;2025(1):295-304. doi: 10.1182/hematology.2025000718.PMID: 41348049 Free PMC article. Review.

//4New Insights in the Pathogenesis and Therapy of Cold Agglutinin-Mediated Autoimmune Hemolytic Anemia.Berentsen S.Front Immunol. 2020 Apr 7;11:590. doi: 10.3389/fimmu.2020.00590. eCollection 2020.PMID: 32318071 Free PMC article. Review.

//5Treatment of autoimmune hemolytic anemia: novel and investigational approaches.Berentsen S.Minerva Med. 2025 Jun;116(3):249-264. doi: 10.23736/S0026-4806.25.09617-X. Epub 2025 Mar 21.PMID: 40116301 Free article. Review.

**AIHAの病型と特徴 [#g2176598]
#ref(RBCmemb02.png,around,right)
***温式抗体によるAIHA [#qec3d251]

温式AIHAでは, ''赤血球膜上のRh抗原, band3, glycophorinなどのタンパク質''(右図)を標的とする37℃付近で結合する IgG型（多クローン性）自己抗体が産生される.~
抗体の結合した赤血球はIgG Fc受容体やC3b受容体をもつ網内系細胞(おもに脾臓マクロファージ)に補足され血管外溶血を起こす. &note{:Berentsen S, Sundic T. Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: role of complement and potential new targets for therapy. Biomed Res Int. 2015;2015:363278.PMID: 25705656; PMCID: PMC4326213.};

IgGサブクラス別 補体活性化能力はIgG3が最も強い. 次いでIgG1, IgG2はわずかで, IgG4は補体活性化能を欠く. このため抗体サブクラスがIgG2やIgG4のみだと直接Coombsテストが強陽性でも溶血をきたさないことがある.

赤血球表面で補体が活性化された場合は, C3bが沈着し, IgGと協働して貪食が著しく亢進する.

IgGのみが検出される温式AIHAでは約70%がRh特異性をもつとされる. 抗体が&color(#0000ff){Rh抗原に対するものであると};Rh抗原の分布は疎なため, 隣り合うIgG抗体の距離が遠く, &color(#0000ff){補体の活性化はおこりにくい};. 一方, &color(#e60033){band3に対する抗体では};, band3の密度が高いため&color(#e60033){補体活性化が起きやすい.};

&color(#0000ff){''Coombs試験陰性のAIHA''};

''温式AIHAの3～10%はCoombs陰性になる. ''
+ Coombs試験感度以下の赤血球結合IgG自己抗体-- FCM法により赤血球結合IgG自己抗体を高感度に定量することで鑑別できる.
#br
+ 低親和性赤血球IgG自己抗体--LISS(low ion strength solution)試薬洗浄後Coombs試験や試験管法Coobs試験陰性なら, ゲルカラム法Coombs試験(感度が上がる)をおこなうことで鑑別可能.
#br
+ IgAもしくはIgMクラスの抗赤血球自己抗体が産生されている.--抗ヒトIgA,IgM Coombs試薬を用いて試験管法あるいはFCM法で確認することで鑑別が可能.

''温式AIHAの病因による分類''

+特発性/原発性 -- 原因疾患を認めない.  &color(#e2041b){慢性特発性AIHAは指定難病の対象となる.};
#br
+続発性--先行あるいは随伴する基礎疾患あり; SLE, RAなどの自己免疫疾患, CLLや悪性リンパ腫、固形癌.

***冷式抗体による溶血 [#ad62b073]

原発性Cold agglutinin disease(CAD)患者さんの多くに, 既知のリンパ腫とは異なるクローン性B細胞増殖が認められWHO分類第5版でCADとして疾患単位として独立させている. &ref(Cold agglutinin disease.txt);&br;
この他の, &color(#0000ff){''続発性に寒冷凝集素(IgM)によってAIHAとなった疾患群は Cold agglutinin syndrome, CAS)として区別する.''};&note{:Berentsen S. How I treat cold agglutinin disease. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1295-1303. PMID: 33512410.};

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