Diffuse large B-cell lymphoma WHO 4th classification revised Ed の編集

[[Wikipathologica-KDP]]

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*Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) びまん性大型B細胞リンパ腫 [#sb323230]
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#ref(DLBCL35.jpg,around,right,80%)
DLBCLは悪性リンパ腫のなかでも最も頻度の高い病型(図; 古くなった統計であるが)で, 現在 Non-Hodgkin lymphoma診断の約30～40%を占めている.

臨床的には&color(red){''中悪性度''(治療を行わない/治療が奏功しない場合, 月単位で進行悪化)あるいは''高悪性度''(同じく週単位で進行悪化する)リンパ腫};であり, %%%急速な腫瘍の進展があるため診断後早期の治療介入が必要%%%となる.

''大細胞の定義''は, 組織内に存在する''小リンパ球とくらべて2倍以上の大きさ'' (以前はいろんな細胞；内皮や組織球など,と比べる説があったが今はこれ''小リンパ球'')

DLBCLは生物学的, 形態学的, 遺伝学的および臨床的に非常に不均一で多彩な疾患単位である.~
近年の遺伝子発現解析により２つの大きなsubtypeに分類された. さらにNGSを用いた網羅的遺伝子解析により特徴的な遺伝子異常をもつ臨床的また分子病態が異なる4から5個群のグループに再分類され, 将来的な個別化医療の適応への応用が期待されている.

''WHO 4th revised''&note{:Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al.(eds.): WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revied 4th ed., IARC Press, Lyon, 2017};

→ 個々の疾患亜型における詳細を記載

→DLBCLの個別化

→ grey zone lymphomaの理解;intermediate typeを廃止, high-grade B-cell lymphomaの疾患単位を樹立.

→ 新規治療戦略
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***''DLBCLの臨床像'' [#c2592014]
-発症年齢中央値は 60歳代, 小児やAYA世代にも発症する. やや男性に多い
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-急速に進行するが, 化学療法に対する反応性は良好で約半数以上が治癒可能である.
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-治療反応性, 予後, 細胞形態, 生物学的特性などがさまざまな不均一な疾患群
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-急速なリンパ節腫大. 無症状もあるが, B症状(発熱, 体重減少, 盗汗など)は30～40%の患者さんに観察される. LDHは半数例で上昇する.&note{:Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998; 16:2780.};&note{:A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:3909.};
#br
-''約40～50%が節外臓器から''発症する.
-最も多い節外病変は胃, 消化管&note{:Aviles A, Neri N, Huerta-Guzman J. Large bowel lymphoma: an analysis of prognostic factors and therapy in 53 patients. J Surg Oncol 2002; 80:111.};&note{:Daum S, Ullrich R, Heise W, et al. Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21:2740.};&note{:Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136:521.};であるが, 睾丸&note{:Seymour JF, Solomon B, Wolf MM, et al. Primary large-cell non-Hodgkin's lymphoma of the testis: a retrospective analysis of patterns of failure and prognostic factors. Clin Lymphoma 2001; 2:109.};, 骨, 甲状腺, 唾液腺&note{:Olivier KR, Brown PD, Stafford SL, et al. Efficacy and treatment-related toxicity of radiotherapy for early-stage primary non-Hodgkin lymphoma of the parotid gland. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:1510.};, 扁桃&note{:Laskar S, Bahl G, Muckaden MA, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the tonsil: is a higher radiotherapy dose required? Cancer 2007; 110:816.};&note{:de Leval L, Bonnet C, Copie-Bergman C, et al. Diffuse large B-cell lymphoma of Waldeyer's ring has distinct clinicopathologic features: a GELA study. Ann Oncol 2012; 23:3143.};&note{:Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65:183.};, 皮膚&note{:Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol 2001; 19:3602.};, 肝臓&note{:Page RD, Romaguera JE, Osborne B, et al. Primary hepatic lymphoma: favorable outcome after combination chemotherapy. Cancer 2001; 92:2023.};, 乳房&note{:Ribrag V, Bibeau F, El Weshi A, et al. Primary breast lymphoma: a report of 20 cases. Br J Haematol 2001; 115:253.};&note{:Domchek SM, Hecht JL, Fleming MD, et al. Lymphomas of the breast: primary and secondary involvement. Cancer 2002; 94:6.};&note{:Aviles A, Delgado S, Nambo MJ, et al. Primary breast lymphoma: results of a controlled clinical trial. Oncology 2005; 69:256.};, 副腎, &note{:Grigg AP, Connors JM. Primary adrenal lymphoma. Clin Lymphoma 2003; 4:154.};腎&note{:Kuo CC, Li WY, Huang CC, et al. Primary renal lymphoma. Br J Haematol 2009; 144:628.};, 鼻腔&note{:Shikama N, Ikeda H, Nakamura S, et al. Localized aggressive non-Hodgkin's lymphoma of the nasal cavity: a survey by the Japan Lymphoma Radiation Therapy Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:1228.};&note{:Proulx GM, Caudra-Garcia I, Ferry J, et al. Lymphoma of the nasal cavity and paranasal sinuses: treatment and outcome of early-stage disease. Am J Clin Oncol 2003; 26:6.};, &note{:Lu NN, Li YX, Wang WH, et al. Clinical behavior and treatment outcome of primary nasal diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2012; 118:1593.};~
眼付属器&note{:Munch-Petersen HD, Rasmussen PK, Coupland SE, et al. Ocular adnexal diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter international study. JAMA Ophthalmol 2015; 133:165.};, 副鼻腔&note{:Oprea C, Cainap C, Azoulay R, et al. Primary diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma of the paranasal sinuses: a report of 14 cases. Br J Haematol 2005; 131:468.};, 子宮頸部&note{:Dursun P, Gultekin M, Bozdag G, et al. Primary cervical lymphoma: report of two cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 98:484.};, 膣&note{:Guastafierro S, Tedeschi A, Criscuolo C, et al. Primary extranodal non-Hodgkin's lymphoma of the vagina: a case report and a review of the literature. Acta Haematol 2012; 128:33.};, 中枢神経&note{:Monnard V, Sun A, Epelbaum R, et al. Primary spinal epidural lymphoma: patients' profile, outcome, and prognostic factors: a multicenter Rare Cancer Network study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65:817.};など, どの部位にも発生しうる&note{:Castillo JJ, Winer ES, Olszewski AJ. Sites of extranodal involvement are prognostic in patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Am J Hematol 2014; 89:310.};.
#br
-DLBCLは非ホジキンリンパ腫の35%を占め, R-CHOP療法により, &color(red){60%が根治可能. 残り(40%)は再発, 難治症例で, しばしば致死的となる.};

#clear
**DLBCL, Not Otherwise Specified [#u0f2ec14]

''Common morphologic variants'' (* それぞれの特徴をもつ細胞が90%以上を占める病変に用いる)

>
Centroblastic (胚中心芽球型)~
Immunoblastic (免疫芽球型)~
Anaplastic (退形成/ 未分化細胞型)~
Rare morphologic variants
>
Centroblastic および immunoblastic variantが通常多く認められる他に, multilobulatedや anaplastic variantが認められている,しかし, これら''細胞形態による臨床的意義については評価が定まっていない''.&note{:De Paepe P, Achten R, Verhoef G, et al. Large cleaved and immunoblastic lymphoma may represent two distinct clinicopathologic entities within the group of diffuse large B-cell lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23:7060.};

#gallery(left,nowrap){{

DLBCL_centroblastic01.jpg>centroblastic type
DLBCL_immunoblastic02.jpg>immunoblastic type
DLBCL_anaplastic02.jpg>anaplastic type
}}

//IWT-H1601737
>Centroblastic variant(胚中心芽球型) 
-最も多くみられるtype.腫瘍細胞は胚中心, centroblastに似る. (核膜に付着するように核小体が2～4個認められる)
-核はほぼ均一な大きさのことが多いが, ときに大小不同がめだつこともある.まれに分葉ないし多核に見える細胞が混在.~
免疫芽球が混在することもある.
-分葉構造がめだつことがあり, 節外性に多い. GCBが多い.

//IWT-H1803621 DLBCL immunoblastic variant''

//1601373 　← ''DLBCL anaplastic variant
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血液病理学者が腫瘍細胞形態に基づいてDLBCLをサブタイプ化しようと試みたが,観察者および観察者群間の再現性が乏しく, 結果として, WHOリンパ性腫瘍組織分類においてDLBCLとして単一の診断カテゴリーにまとめられている.&note{:WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2017.};
//In contrast, plasmablastic lymphoma is a morphologic variant that displays immunophenotypic characteristics that allow for its distinction from other DLBCLs.

//Plasmablastic lymphoma ? The tumor cells of plasmablastic lymphoma typically have large, eccentrically placed nuclei, often with prominent single nucleoli, and abundant basophilic cytoplasm, which together constitute a "plasmablast-like" appearance. Unlike the other morphologic variants described above, plasmablastic tumors are immunophenotypically distinct. Specifically, these tumors are comprised of late B cells that express plasma cell markers (eg, CD138) instead of the pan-B cell markers found in typical DLBCL (eg, CD20 and CD79a). Some tumors belonging to this group have distinctive genetic or clinicopathologic features. For example, oropharyngeal plasmablastic lymphomas occur most frequently in HIV-positive individuals and are often positive for Epstein-Barr virus. Another rare genetic subtype of plasmablastic lymphoma has rearrangements of the ALK tyrosine kinase gene, discussed in more detail below. Because of the plasmacellular differentiation of these tumors, they can be easily mistaken for anaplastic myeloma when they involve the bone marrow. (See "AIDS-related lymphomas: Epidemiology, risk factors, and pathobiology" and 'Other mutations' below.)
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''Molecular subgroupe, COO''

Germinal cener B-cell-like~
Activated B-cell-like

''Immunohistochemical subgroups''

CD5+ DLBCL~
Germinal center B-cell-like~
Non-germinal center B-cell-like~

''DLBCL Subtypes''

T-cell/ histiocyte-rich B-cell lymphoma~
Primary DLBCL of the central nervous system~
Primary cutaneous DLBCL, leg type~
EBV+ DLBCL of the elderly→→WHO 4th revisedでは EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS

''Other lymphoma of Large B Cells''~
Primary mediastinal(thymic) large B-cell lymphoma~
Intravascular large B-cell lymphoma~
DLBCL associated with chronic inflammation~
Lymphomatoid granulomatosis~
ALK+ large B-cell lymphoma~
Plasmablastic lymphoma~
Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman's disease~
Primary effusion lymphoma~
HHV8- and EBV-associated germinotropic lymphoproliferative disorder( not listed in the WHO classification)~

''High-grade B-cell lymphoma''(新疾患単位として記載)

High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangement-->[[High-grade B-cell lymphomaのページをみる.>High grade B-cell lymphoma (HGBCL) 高悪性度B細胞リンパ腫]]~
High-grade B-cell lymphoma, NOS

--B-cell lymphoma, unclassifiale, with features intrmediate between DLBCL and Burkitt's lymphoma →  WHO 4thでは削除されて新疾患単位になった.

''B-cell lymphoma, unclassifiable''~
B-cell lymphoma, unclassifiale, with features intrmediate between DLBCL and classical Hodgkin's lymphoma

**Diffuse large B-cell lymphomaの分子診断--治療, 予後に直結する, これからのDLBCL分類 [#zb88efb0]
B-cell Malignancy Academy_血液病理検鏡会in関東 2019の遠西先生の講演から.

&ref(mark-dg-25.gif,,50%); 今後の個別化医療の指標になるのはmolecular baseの biomarkers.

***1.Cell-of-origin (COO) [#o631ef1d]

&ref(mark-dg-25.gif,,50%); mRNA発現解析によるDLBCL腫瘍のcell-of-origin（COO)設定.
>&color(darkred){&SIZE(18){●};}; 2000年 Stanford大学のグループよりmicroarrayを使ったgene expression profilingによりDLBCLのmolecular subtypesが提唱され, &color(#e2041b){''GCB(germinal center cell-like), およびABC(activated B-cell-like)''};に分類された. ~
いわゆるcell of originの始まり. &note{:Alizadeh AA, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.Nature. 2000 Feb 3;403(6769):503-11. PMID:10676951. Comment in[[Gene expression in diagnosis. Nature. 2000:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10676943] AND [[How diagnosis with microarrays can help cancer patients.Nature. 2000:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801098]};
>&color(darkred){&SIZE(18){●};}; mRNA解析は実臨床レベルでは実際的ではないことから--免染によるCOO分類(Hans分類が代表的;2004)を行うが差異が10-20%ほど出てしまう.&note{:Hans CP, et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004 Jan 1;103(1):275-82.PMID:14504078};&note{:Visco C, et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia. 2012 Sep;26(9):2103-13.PMID:22437443};

>&color(darkred){&SIZE(18){●};};ABC-DLBCLは, germinal center(GC)を通過し, plasmablastにコミットする, B細胞より発生すると考えられ, NF-kappaB活性が高く, NF-kappaB経路に関わる遺伝子, BCR経路の上流部分の遺伝子に変化が起こり, 最終B細胞分化が混乱していると考えられている.&note{Basso:Basso, K. & Dalla-Favera, R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis.Nat. Rev. Immunol. 15, 172-184 (2015).};&note{Ngo:Ngo, V. N. et al. Oncogenically active MYD88 mutations in humanlymphoma. Nature 470, 115-119 (2011).};&note{:Davis, R. E. et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse largeB-cell lymphoma. Nature 463, 88-92 (2010).};&note{:Lenz, G. et al. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B celllymphoma. Science 319, 1676-1679 (2008).};

>&color(darkred){&SIZE(18){●};};GCB-DLBCLは,胚中心明調帯(light-zone)B細胞由来と考えられ&note{Basso:Basso, K. & Dalla-Favera, R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis.Nat. Rev. Immunol. 15, 172-184 (2015).};, chromatin-modifying酵素やPI3Kシグナル, Ga-migration経路の遺伝子に変化を来し, しばしばBCL2の構造変化(SVs)を伴っている.&note{Basso:Basso, K. & Dalla-Favera, R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis.Nat. Rev. Immunol. 15, 172-184 (2015).};&note{:Muppidi, J. R. et al. Loss of signalling via Gα 13 in germinal centre B-cell-derived lymphoma. Nature 516, 254-258 (2014).};&note{Morin:Morin, R. D. et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat. Genet. 42,181-185 (2010).&note{:Pfeifer, M. et al. PTEN loss defines a PI3K/AKT pathway-dependent germinal center subtype of diffuse large B-cell lymphoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 12420-12425 (2013).};

>&color(darkred){&SIZE(18){●};};ABC-DLBCLは, GCB-DLBCLに比較して治療への反応が悪いとされているが,検討されるべき, 付加的遺伝子異常がのこっており, これらの遺伝子変異を選択しターゲット解析をおこなう必要がある.&note{Monti:Monti, S. et al. Integrative analysis reveals an outcome-associated andtargetable pattern of p53 and cell cycle deregulation in diffuse large B celllymphoma. Cancer Cell 22, 359-372 (2012).};&note{:Ngo, V. N. et al. Oncogenically active MYD88 mutations in humanlymphoma. Nature 470, 115-119 (2011).};&note{:Pfeifer, M. et al. PTEN loss defines a PI3K/AKT pathway-dependentgerminal center subtype of diffuse large B-cell lymphoma. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 110, 12420-12425 (2013).};&note{:Dubois, S. et al. Biological and clinical relevance of associated genomicalterations in MYD88 L265P and non-L265P-mutated diffuse large B-celllymphoma: analysis of 361 cases. Clin. Cancer Res. 23, 2232-2244 (2017).};&note{:Ennishi, D. et al. Genetic profiling of MYC and BCL2 in diffuse large B-celllymphoma determines cell-of-origin-specific clinical impact. Blood 129,2760-2770 (2017).};
>&color(darkred){&SIZE(18){●};};rituximabによる治療時代になってもGCB-like subtypeが予後が良いという報告(New England J Med 2008)&note{:Lenz G, et al; Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008 Nov 27;359(22):2313-23. PMID:19038878};

&ref(mark-dg-25.gif,,50%); これからのCell of origin解析のゴールドスタンダード.
>nanoストリング; [[デジタルカウント遺伝子発現解析（nCounter）タカラ社のWeb page:http://catalog.takara-bio.co.jp/jutaku/basic_info.php?unitid=U100009224]]--nCounter Analysis Systemを用いた高感度発現解析
>
-nanoストリングテクノロジーによるFFEPからの遺伝子プロファイリングが今後のスタンダードになっていく.
-ナノストリング社（NanoString Technologies Inc.;ナノストリング社はmRNAの発現解析を新規な技術で製品化した米国ワシントン州シアトルに本拠を置くベンチャー企業）の論文が米国の権威ある科学雑誌“nature biotechnology”の(2008年3月号：26-3）に掲載され、イメージ写真がその表紙を飾った.
-ナノストリング社の技術はmRNAの発現解析を、&color(red){''これまで必須としていた酵素反応や増幅反応を不要とし、1回の測定で10-1000の遺伝子を直接定量できる''};大変ユニークで新規な技術.
-ナノストリング社は、発現解析システムとして2種の自動化システムを組み合わせた「ｎCounter Gene Expression system」を販売.その液体ハンドリング部である「ｎCounter Prep Station」はPSS社より供給される.

***2. MYCとBCL2の発現-Double Hit and Double expressor [#y43bb9e4]

#ref(ABC-GCB-Double.jpg,around,right,80%)

&ref(mark-dg-25.gif,,50%);DLBCLの第二のbiomarker；MYCとBCLの発現

>1. protein レベルでMYCとBCL2の両者を発現するlymphoma--Double-protein expressor(DPE)
-DPEはDHIT(double-hit lymphoma)を含んでいる.
#br
-DLBCLの形態を示すlymphomaの約30%がDEP.
#br
-&color(red){''DPEの腫瘍の多くは,ABCのmolecular subtypeに認められる''};
#br
-R-CHOPによる治療では, 予後不良の群になる.
#br

>2. MYCとBCL2遺伝子のtranslocationが認められる--FISHや核型による確認.:Double-HIT lymphoma(DHL)
-DLBCLでMYCとBCL2および/あるいはBCL6の再構成を認めるもの.
#br
-&color(red){''DLBCLの形態をとるリンパ腫の約8%''};
#br
-&color(crimson){'''''BCL2'''転座腫瘍(High grade B-cell lymphoma(HGBL)-DH/TH-'''BCL2''')は,ほぼ全例が GCB molecular subtypeである.''};
#br
-R-CHOP治療では予後が不良.

-WHO4th Ed., 2016の分類では, DEPはDEPからDHLを除いたものなので, ほとんどがABC-like subtypeとなる.
#br
MYC, BCL2とDLBCL--->関連ページ[[High grade B-cell lymphoma (HGBCL) 高悪性度B細胞リンパ腫]]を見る.
#br

***3. COOを基盤とした新規mRNA発現プロファイルによるDLBCLの分類 2018～ [#bba5a921]

&ref(mark-dg-25.gif,,50%);NGSを使った遺伝子検索

#ref(DLBCL-NIHsubtype.jpg,around,right,80%)

>''2011 Morin RD et al''&note{:Morin RD,et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma.Nature. 2011 Jul 27;476(7360):298-303.PMID:21796119};
-113リンパ腫例, RNAseq, クロマチン修飾遺伝子の変異が検出された.
#br
-標本に臨床情報が連結していないため治療や予後と関連付けができなかった.

>''2018 Schmitz R et al.; NIHのグループ''&note{Schmitz:Schmitz R,et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1396-1407.PMID:29641966};
-COOがsubtypigの基盤として生き残っている
#br
-&color(crimson){''少ない遺伝子を取り上げ''};, DLBCLを4つのグループにわけた, 予後に結びついたsubtypingが可能であった. 
--&color(red){MCD};; MYD88L625P変異, CD79B変異が同時に認められるsubgroup.
--&color(darkgreen){BN2};; BCL6 fusionとNOTCH2変異
--&color(red){N1};; NOTCH1変異
--&color(darkgreen){EZB};; EZH2変異とBCL2転座がある.

>
-&color(#e2041b){''MCDとN1 subgroupeは予後が悪く''};, BN2とEZBは治療効果があり予後良好であった.
#br
-MCDとBN2は腫瘍進展に[[「chronic active」B-cell receptor signanling>B-cell receptor signaling B細胞シグナル伝達]] pathwayが関与しており治療のターゲット遺伝子として可能性がある.
#br

''2018 Chapuy B et al.; Dana-Farbar cancer instituteグループ''&note{:Chapuy B, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018 May;24(5):679-690.Erratum in: Nat Med. 2018 Aug;24(8):1292. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1290-1291.PMID:29713087};
>
304例のprimary DLBCL. についてrecurrent mutation, somatic copy number alterations(SCNAs), structural variants(SVs)などの低頻度の変化を見落とさず, 有用な予後データと関連のあるものを決定. DLBCLのclusteringにおいて, コンセンサスの得られているgenetic driverと統合し, &color(#e2041b){''新規のclusteringを行い, 5つの明確な DLBCL subtypeを確認した.''};
>
clusteringにより いままで認識されなかった, 以下のsubgroupを発見した.
- ''extrafollicular/marginal zone 細胞由来の low-risk ABC-DLBCLs''
#br
- ''予後がことなる, 治療ターゲットになりうる遺伝子異常がことなる2つの GCB-DLBCL subsets''
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-''ABC/GCB, COO分類とは独立した, TP53の両アレルが不活化, CDKN2A lossと関連した遺伝子不安定のあるグループ''
#br

>&ref(mark-dg-25.gif,,50%);DLBCLは, 遺伝子的にヘテロな疾患であり, 低頻度の多数の遺伝子変異, SCNAs, SVsが認められる.

>&ref(mark-dg-25.gif,,50%);現在DLBCLは Germinal centerを通過する抗原暴露B細胞(antigen-exposed B-cell)由来と考えられている.&note{Basso:Basso, K. & Dalla-Favera, R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis. Nat. Rev. Immunol. 15, 172-184 (2015).};&note{: Monti, S. et al. Integrative analysis reveals an outcome-associated and　targetable pattern of p53 and cell cycle deregulation in diffuse large B cell　lymphoma. Cancer Cell 22, 359-372 (2012).};&note{:Pasqualucci, L. et al. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma. Nat. Genet. 43, 830-837 (2011).};&note{:Morin, R. D. et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in　non-Hodgkin lymphoma. Nature 476, 298-303 (2011).};&note{:Lohr, J. G. et al. Discovery and prioritization of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by whole-exome sequencing. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 3879-3884 (2012).};&note{:Morin, R. D. et al. Mutational and structural analysis of diffuse large B-cell lymphoma using whole-genome sequencing. Blood 122, 1256-1265 (2013).};&note{:de Miranda, N. F. et al. Exome sequencing reveals novel mutation targets in diffuse large B-cell lymphomas derived from Chinese patients. Blood 124,2544-2553 (2014).};&note{:Reddy, A. et al. Genetic and functional drivers of diffuse large B cell lymphoma. Cell 171, 481-494.e15 (2017).};

>&ref(mark-dg-25.gif,,50%);胚中心の環境, 高増殖領域であること, AID(activation-induced cytidine deaminase)による免疫グロブリン編集と異常なsomatic hypermutation(SHM)が腫瘍化に機序と考えられる.&note{Basso:Basso, K. & Dalla-Favera, R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis. Nat. Rev. Immunol. 15, 172-184 (2015).};
#br
#br

''Cluster 5(C5);''

-18q gain; ほぼ一様に''BCL2のgain.BCL2発現増加がある''. 候補遺伝子として ''MALT1''も含まれる.&note{Ennishi:Ennishi, D. et al. Genetic profiling of MYC and BCL2 in diffuse large B-celllymphoma determines cell-of-origin-specific clinical impact. Blood 129,2760-2770 (2017).};&note{:Dierlamm, J. et al. Gain of chromosome region 18q21 including the MALT1gene is associated with the activated B-cell-like gene expression subtype andincreased BCL2 gene dosage and protein expression in diffuse large B-celllymphoma. Haematologica 93, 688-696 (2008).};

-&color(#e2041b){''CD79B, MYD88変異がおのおの48%, 50%認められる''};. MYD88の変異は''選択的にL265Pで, 高頻度にCD79B変異を合併する''.

-&color(red){''3q, 19q13.42, PRMD1の不活化が認められる.''}; (これらはABC-DLBCLに関連する変化&note{Monti: Monti, S. et al. Integrative analysis reveals an outcome-associated and　targetable pattern of p53 and cell cycle deregulation in diffuse large B cell　lymphoma. Cancer Cell 22, 359-372 (2012).};&note{:Lenz, G. et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105,13520-13525 (2008).};)

-&color(#e2041b){''Cluster5(C5)は, 96%(45of47)がCOO, ABC-DLBCL typeに相当する.''};
#br
-C5に認められる上記変化と, ''ETV6, PIM1, GRHPR, TBL1XR1''の付加的遺伝子異常は, primary CNS, testicular lymphomaの異常と重なる.&note{:Chapuy, B. et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood 127, 869-881 (2016).};
#br
-C5のgenetic signatureは''節外病変指向と関連し'', 節外性病変のMYD88L265Pとリンクする標的シークエンス研究の所見を広げる可能性がある.&note{:Pham-Ledard, A. et al. High frequency and clinical prognostic value ofMYD88 L265P mutation in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma,leg-type. JAMA Dermatol. 150, 1173-1179 (2014).};&note{:Rovira, J. et al. MYD88 L265P mutations, but no other variants, identify asubpopulation of DLBCL patients of activated B-cell origin, extranodalinvolvement, and poor outcome. Clin. Cancer Res. 22, 2755-2764 (2016).};
#br
-C5のDLBCL発症には, GCを通過したB細胞腫瘍であるSHM異常とcanonical AIDが最も強く関連している.
#br
#br

''Cluster1(C1);''

-'''''BCL6'''''の構造異常と'''''NOTCH2'''''経路の遺伝子変異がいっしょに認められる. '''''NOTCH2'''''の''PESTドメイン変異''および '''''NOTCH2'''''の負の制御因子, '''''SPEN'''''の短縮型変異(trancating mutation)が多い.
#br
-C1 DLBCLではBCL6とNOTCH2の転写量が増えている.
#br
-NF-kappaB経路の遺伝子メンバ-である, '''''BCL10, TNFAIP30(A20), FAS'''''にも変異が認められる.&note{:Rossi, D. et al. The coding genome of splenic marginal zone lymphoma:activation of NOTCH2 and other pathways regulating marginal zonedevelopment. J. Exp. Med. 209, 1537-1551 (2012).&note{:Spina, V. et al. The genetics of nodal marginal zone lymphoma. Blood 128,1362-1373 (2016).};&note{:Zhang, Q. et al. Inactivating mutations and overexpression of BCL10, acaspase recruitment domain-containing gene, in MALT lymphoma witht(1;14)(p22; q32). Nat. Genet. 22, 63-68 (1999).};Kiel, M. J. et al. Whole-genome sequencing identifies recurrent somaticNOTCH2 mutations in splenic marginal zone lymphoma. J. Exp. Med. 209,1553-1565 (2012).};
#br
-NOTCH, NF-kappaB経路およびFAS変異は low-grade marginal zone lymphomaに認められている. またtransformed MZLにはBCL6の変異が記載されている. &note{:Flossbach, L. et al. BCL6 gene rearrangement and protein expression areassociated with large cell presentation of extranodal marginal zone B-celllymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Int. J. Cancer 129,70-77 (2011).44.};
#br
-C1 DLBCLにはMZLの組織所見はみられず, 診断前に潜在性にtransformしたか, 遺伝子が類似する濾胞外B細胞の前駆細胞よりde novoに発生した可能性が考えられる. 
#br
-MZLsは慢性炎症状態に発症し, しばしば, 病原体抗原の刺激に反応している
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-C1 DLBCLは免疫回避(immune escape)の遺伝子群の変化を示しており, '''''B2M, CD70, FAS'''''の不活性化変異や'''''PD-L1, PD-L2'''''の構造異常が認められる. 
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-CD1 DLBCLの多くは&color(red){''ABC-DLBCLの転写因子プロファイルを示す.'' };
#br
-C1 DLBCLの25%には, ''MYD88変異が認められるが'', &color(red){''ほとんど例外なくnon-L265P変異である''};. L265P変異とnon-L265P変異ではIRAK1/IRAK4複合体やNF-kappaBの活性化に違いがあると報告されている.&note{Ngo:Ngo, V. N. et al. Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature 470, 115-119 (2011).};
#br
-C1の遺伝子変異スペクトラムはC5と異なりcAID活性に貢献することはなく, cAID活性は低値かまったく認められない. これはextrafollicular由来の追加証拠であり, SHMが低頻度であることの原因となっている.&note{:MacLennan, I. C. et al. Extrafollicular antibody responses. Immunol. Rev. 194,8-18 (2003).};
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''Cluster 3(C3)''

-ほとんどがBCL2遺伝子がIGH enhancer付近に転座する構造異常(SVs)を示す.
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-クロマチン修飾遺伝子(chromatin modifers), KMT2D, CREBBP, EZH2の変異が高頻度に認められ, EZH2の標的遺伝子転写量の増加が確認される.
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-B-cell転写因子のMEF2B, IRF8の変化とBCRおよびPI3Kシグナルのの間接的修飾因子であるTNFSF14(HVEM), HCNV1, GNA13の変化を示す.
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-2つの異なる機序; 10q23.31欠失と短縮型PTEN変異によりでPTENを不活化している. 
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-PTENのC-terminal, N-terminalドメインはPI3K/AKTシグナル抑制に別々の役割をもち, 遺伝子安定性を保っているため, PTENの変化はラットリンパ腫の原因となる.
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-C3の遺伝子変化はFLとde novo GCB-DLBCLに報告されている. C3の95%はCOOのGCB typeに分類される.

''Cluster4(C4);''

-[[4つのコアヒストン遺伝子およびリンカーヒストン遺伝子>nucleosome and chromatin ヌクレオソームとクロマチン、染色体]]変異, 複数の免疫回避遺伝子(CD83, CD58, CD70), BCR/Pi3Kシグナルの中間体(RHOA, GNA13, SGK1), NF-kappaB修飾(CARD11, NFKBIE, NFKBIA)&br;
およびRAS/JAK/STAT経路のメンバー(BRAF, STAT3)の変異で特徴づけられる.
#br
-Cluster4は&color(red){''基本的にGCB-typeの腫瘍''};であるが, C3とは遺伝子的に異なるGCB-typeのサブセットである.
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-C3と異なりC4では''PTENの変化はほぼ認められない. かわりに&color(red){RHOA変異};が認められる''.
#br
-C4には&color(red){''BCL2の変化はまれ.''};
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-C4はクロマチン修飾遺伝子変異を欠く. かわりに&color(red){''H1リンカーhistonとコアヒストンの変化が加わる''};. これらは''FLで報告されている''. &note{:Krysiak, K. et al. Recurrent somatic mutations affecting B-cell receptor signaling pathway genes in follicular lymphoma. Blood 129, 473-483 (2017).}; &note{:Li, H. et al. Mutations in linker histone genes HIST1H1 B, C, D, and E;OCT2 (POU2F2); IRF8; and ARID1A underlying the pathogenesis offollicular lymphoma. Blood 123, 1487-1498 (2014).};  &note{:Okosun, J. et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutationsand evolution patterns driving the initiation and progression of follicularlymphoma. Nat. Genet. 46, 176-181 (2014).};
#br
-H1リンカーヒストンの球状(globular)ドメインまたはC末端ドメインで同定された変異は、クロマチンとの関連を減少させ、追加のエフェクター分子との相互作用を乱す可能性が高い
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-H1リンカーとコアヒストンの変化は、クロマチンを開き、DNAを継続的なAID活性にさらすことにより、突然変異率を高める可能性がある. 実際、C4tumorsの突然変異密度は著しく高い
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-C3, C4 GCB-DLBCLの特徴的な遺伝的特徴から, C3では, BCL2, PI3K, エピジェネティック修飾のEZH2, CREBBP阻害が, C4ではJAK/STATおよびBRAF/MEK1のブロックが腫瘍に特定的なターゲット治療として考えられる.
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''Cluster2(C2)''

-変異と17pの欠失により, ''TP53''の両アレルが頻繁に不活化されている. 加えて''9p21.13/CDKN2Aと13q14.2/RB1のcopy loss''がしばしばおこりクロモソーム安定化と細胞周期を乱すことになる.  
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-TP53のターゲット転写因子が減少し, E2Fのターゲット転写因子が増加していた.
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-C2 tumorでは 優位にSingle copy number alterations(SCNAs)が多く, genomeのdoubling eventsの頻度が高い.
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-C2はGCB-type, ABC-type両方を含み, TP53変異からみた以前のターゲット解析と同じ結果であった.&br;
C2はTP53変異DLBCLとp53/細胞周期調節遺伝子の多発SCNAsをもつDLBCLと同様の像を示した.
#br
-1q23.3/MCL1のcopy数増加が高頻度.
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-13q31.31/miR-17-92のcopy数増加, 1q42.12のcopy lossなど多くのSCNAsがC2では多い.
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''Cluster0 (C0)''

-症例数は少ない. (12/304). driver遺伝子を欠く, DLBCLs.

-このグループには, T-cell/histiocytic rich large B-cell lymphomaの数が多い.

-炎症細胞/免疫細胞浸潤が多い組織型.

-driverが見つからないDLBCLは, 腫瘍細胞の純度化の問題か, 別の腫瘍化原因があるかもしれない.

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#ref(DLBCL-Chapuy.jpg,,left,90%)
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//(14;18) translocation -

//Follicular lymphoma(FL)の90%以上に認められるt(14;18)は, DLBCLの30%にも検出される.

//t(14;18)を発現するDLBCL症例は, 先に存在したFLのhistologic transformationか, 胚中心B細胞の遺伝子プロフィールを示すDLBCLのサブセットと関連している.&note{:Huang JZ, Sanger WG, Greiner TC, et al. The t(14;18) defines a unique subset of diffuse large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood 2002; 99:2285.};&note{:Barrans SL, Evans PA, O'Connor SJ, et al. The t(14;18) is associated with germinal center-derived diffuse large B-cell lymphoma and is a strong predictor of outcome. Clin Cancer Res 2003; 9:2133.};

//histologic transformationを起こした症例には高頻度にTP53の変異や9p21のホモ欠失が観察される.9p21には, p15 と p16 がん抑制遺伝子が含まれる.&note{:Tagawa H, Suguro M, Tsuzuki S, et al. Comparison of genome profiles for identification of distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2005; 106:1770.};&note{:Lo Coco F, Gaidano G, Louie DC, et al. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood 1993; 82:2289.};&note{:Elenitoba-Johnson KS, Gascoyne RD, Lim MS, et al. Homozygous deletions at chromosome 9p21 involving p16 and p15 are associated with histologic progression in follicle center lymphoma. Blood 1998; 91:4677.};&note{:Matolcsy A, Casali P, Warnke RA, Knowles DM. Morphologic transformation of follicular lymphoma is associated with somatic mutation of the translocated Bcl-2 gene. Blood 1996; 88:3937.};

//The t(14;18) is associated with nodal and disseminated disease, but is not associated with a worse prognosis. Furthermore, as with BCL6, expression of BCL2 is observed in many tumors without BCL2 translocations [50,72].

The Hans classifier (2004), 他
DNAアレイによる解析でDiffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)はgerminal center B-cell-like (GCB)か，non-GCBかに大きく分けられる。
前者が比較的予後不良，後者が比較的予後不良である。
免疫組織化学でDLBCLの遺伝子プロファイルの群分けを代用する試みがあり，Hans classifierとして知られる。

Hansの論文ではCD10, BCL6, MUM1の3種類の抗体で判定 (Hans CP et al. Blood 2004)。
cut-offの値は30%となっている。

CD10陽性なら Germinal center B-cell-like (GCB)
    CD10陰性でBCL6陰性な らnon-GCB
    CD10陰性でBCL6陽性な ら、MUM1陽性でnon-GCB, MUM1陰性でGCB

参考：Murisの分類
CD10とMUM1のみでGCBとActivated B-cell-like (ABC)を分ける (Muris JJF et al. J Pathol 2006)
    CD10+ またはCD10- MUM1-ならGCB
    CD10- MUM1+なら ABC
この分類でBCL2陰性 or GCBの予後は良く、BCL2陽性 or ABCの予後は悪い

参考：CD5陽性DLBCL
　日本人症例での予後悪い (Yamaguchi M et al. Blood 2002)

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