Eosinophiliaが著明な骨髄増殖性腫瘍
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[[Wikipathologica-KDP]] WHO第4版および改訂第4版に準拠した疾患名のページ --->[[WHO第5版のページ>好酸球増加症と特定の遺伝子再構成を伴う骨髄性, リンパ性腫瘍]] [[第9回東京骨髄病理研究会]] *myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of '''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1''' [#h618b383] WHO2016, 修正第4版. &color(red){''好発年齢は40歳代, 男性に圧倒的に多くみられる''};. >''腫瘍性好酸球増多症'' >1. myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of '''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1''' > 2. eosinophilic leukemia, NOS > 3. chronic eosinophilic leukemia/ hypereosinophilic syndrome(HES)[[*]] ''好酸球増多症の診断フローチャート''¬e{:弘井 誠 好酸球増加およびPDGFRA, PDGFRBまたはFGFR遺伝子異常を伴う骨髄系ならびにリンパ系腫瘍と慢性好酸球性白血病 定平 吉都,北川 昌伸 編, 造血器腫瘍 腫瘍病理鑑別診断アトラス 2013; pp79-84 文光堂 東京}; #ref(eosinophilia-DDX.jpg,around,left,90%) 1975年Chusid¬e{:Chusid MJ, et al, The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature.Medicine (Baltimore). 1975 Jan;54(1):1-27.};らにより原因不明の高度好酸球増多が持続する症例を''idiopathic hypereosinophilic syndromes(HES)''として診断基準が決められた. 1. ''6か月以上続く1500/μlを超える''高度の好酸球増多(1ヶ月以上の間隔をおいて2回の検査で認められる1500/μlを超える''高度の好酸球増多をhypereosinophiliaとよぶ.) 2. 寄生虫, allergy, その他の原因による反応性好酸球増多が否定できる 3．好酸球増多による臓器障害の徴候や症状を伴う. Chusidらの基準には''腫瘍性の証明は問われていない.'' ''2001年WHO3版'' HESの病態を示す疾患の中で 1). clonalな増殖を示す. 2). 末梢血芽球が2%以上. 3). 骨髄の芽球 5%-20%未満. 1-3のいずれかが見られることで腫瘍性と考えられる疾患を&color(#e2041b){''chronic eosinophilic leukemia(CEL)''};とした。~ CELとHESの鑑別は困難とされ, CEL/HESと記載されている. 2003年 Coolsら¬e{:Cools J, et al, A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003 Mar 27;348(13):1201-14.};は, HES16例中9例に&color(#e2041b){'''''FIP1L1-PDGFRA'''''''融合遺伝子が形成''};され, 異常融合タンパクのチロシンキナーゼ恒常的活性化により病態が引き起こされていることを報告した. #clear ''2008年WHO第4版'' 2008年WHO第4版において, 好酸球増多症のうち特定の遺伝子異常が原因と考えられる一群を&color(#e2041b){''「myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of'' '''''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1'''」''};として骨髄系腫瘍に分類した. -臨床病理像としては, 通常, chronic eosinophilic leukaemia(CEL)であるが, acute myeloid leukaemia, T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, あるいは両者が同時に認められることもある.¬e{:Metzgeroth G, et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2007 Jun;21(6):1183-8.}; #br -CELの急性転化がおこることが報告されている. -Chronic eosinophilic leukemia(CEL)のうち, 特定の遺伝子異常が検出されないものは, Chronic eosinophilic leukemia(CEL), not otherwise specific-CEL,NOSとしてMPNの範疇に残されている. &color(crimson){''HES''はWHO第4版では疾患分類として記載されていないが, 除外診断として残り, ''Chusid Jらの基準を満たし, CELの確定に至らないもの''};. 未知の機序による好酸性白血病や, 反応性病態が含まれると考えられるが鑑別は困難. myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of '''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1'''、chronic eosinophilic leukemia,NOS、HESの３疾患が腫瘍性好酸球増殖疾患の大部分を占める。 CML他のMPN, AML, mastocytosis, MDSなどでも腫瘍性好酸球増殖をきたすことがある. ''2016年WHO 修正第4版'' #ref(eosinophilia-WHO2016.jpg,around,right,80%) WHO2016年修正第4版で特異な遺伝子異常をもつ好酸球増多関連増殖症の診断基準は,好酸球増多のない症例も含まれるが,そのまま残されている. さらに修正版においては&color(#e2041b){''myeloid neoplasmwith t(8;9)(p22;p24.1);'''''''PCM1-JAK2'''''};をあたらしい暫定的疾患群として組み入れている.¬e{:Patterer V, et al. Hematologic malignancies with PCM1-JAK2 gene fusion share characteristics with myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1. Ann Hematol. 2013; 92(6): 759-769.};¬e{Bain:Bain BJ, Ahmad S. Should myeloid and lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2 and other rearrangements of JAK2 be recognized as specific entities? Br J Haematol. 2014; 166(6): 809-817.}; ''[[PCM1: pericentriolar material 1:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5108]] provided by HGNC:HGNC:8727 (PTC4; RET/PCM-1)''~ この遺伝子によってコードされるタンパク質は、中心体の周りに散在する電子高密度顆粒であるcentriolar satellitesの構成要素である。PCM1発現阻害試験により, このタンパク質がいくつかの中心体タンパク質の正確な局在化および中心体への微小管の固定に必須であることがしめされている. このまれな症例は好酸球増多に, 左方移動した赤芽球が優位で, リンパ球集簇を認める骨髄所見を呈する. しばしば原発性骨髄線維症に似る線維化も示す.(右図) また, まれながら''TまたはBリンパ芽球性白血病(急性リンパ芽球性白血病)の病型をとり, JAK阻害剤に反応''する¬e{:Rumi E, Milosevic JD, Selleslag D, et al. Efficacyof ruxolitinib in myeloid neoplasms with PCM1-JAK2 fusion gene. Ann Hematol. 2015;94(11):1927-1928.}; その他のJAK2-再構成腫瘍では, t(9;12)(p24.1;p13.2);'''ETV6-JAK2'''や t(9;22)(p24.1;q11.2);'''BCR-JAK2''' が同様の所見を示す. しかし, 大変まれなため今回の疾患分類にはふくまれていない. さらに, '''ETV6-JAK2''' および '''BCR-JAK'''-再構成腫瘍は 原発性のB-cell ALL(B-ALL)の病型をとり, 第一には'''BCR-ABL1'''様(/類似) B-ALLに相当すると考えられ, B-lymphoblastic leukemia/lymphomaの暫定新疾患として考えられている.¬e{Bain:Bain BJ, Ahmad S. Should myeloid and lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2 and other rearrangements of JAK2 be recognized as specific entities? Br J Haematol. 2014; 166(6): 809-817.}; #clear ***好酸球増多を示し特定の遺伝子異常をともなう骨髄増殖腫瘍の遺伝子診断 [#b199c4b6] #ref(FIP1L1-PDGFRA-CEL.jpg,around,right,70%) '''''FIP1L1-PDGFRA''''' -持続する高度の好酸球増多で腫瘍性が疑われる場合は早期に&color(red){末梢血でFISHなどによる'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子の有無を調べる}; #br -CELのなかでは最も頻度の高い遺伝子異常で, ''4q12の潜在的変異(cryptic mutation)のため通常のGバンド法では検出ができない''. #br -'''PDGFRA'''は常にjuxtamembrane regionのexon12に切断点をもつ. 同部位に存在する事故リン酸化抑制モチーフの消失により恒常的活性化がPDGFRAに起こると考えられる. #br -FISH法は4q12欠失部分の'''CHIC2'''遺伝子にprobeを置き融合遺伝子が存在する場合は欠失が見られることから判定する. RT-PCRでは'''FIP1L1'''と'''PDGFRA'''領域のprimerを設定してPCRを行いdirect sequence法などで判定する. '''''PDGFRA'''(4q12), '''PDGFRB'''(5q31-32), '''FGFR1'''(8p11)遺伝子再構成を伴うMPN'' >&color(navy){''FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子が陰性の場合''}; -Gバンド法により好酸球増多症を伴う骨髄染色体異常, t(5;12)(q31-q33;p12)やt(8;13)(p11;q12)などの転座の有無を確認する. #br -バリアントとして'''PDGFRA'''(4q12), '''PDGFRB'''(5q31-32), '''FGFR1'''(8p11)の再構成を疑う染色体異常が見つかった場合はできるだけ既報のRT-PCRによる融合遺伝子検出かbreak-apartFISH法により染色体構造異常の検出を試みる. #br -'''PDGFRA'''はまれにFIP1L1以外の遺伝子をパートナーとして融合遺伝子を形成することがある. また, '''PDGFRB, FGFR1'''も複数のパートナーと融合遺伝子を形成する. #br -'''PDGFRB'''はt(5;12)(q31-q33;p12)転座により'''ETV6-PDGFRB'''融合遺伝子を形成することが多い. しかしこの転座においても再構成を伴うとは限らず, imatinibは無効であり, 好酸球増多は腫瘍細胞から産生されるサイトカイン依存性と考えられこのカテゴリーの疾患にはあてはまらない. #br -'''PDGFRA'''の活性化では''CELを発症することが多い''. 肥満細胞やときに好中球増加を伴う. 頻度は低いがAMLやT-lymphoblastic lymphomaを起こす場合がある. #br -'''PDGFRB'''では多様性にとみ, 好酸球増多をともなうCMML(CMML with eosinophilia)として発症することが多く, 肥満細胞の著しい増加も伴う. ~ 好酸球増多を伴うMPNやatypical CML, CELなどもみられる. #br -'''''FGFR1'''の異常''では好酸球増多を伴うMDS/MPD様あるいは CMML様の病型で発症することが多いが, &color(#e2041b){''T細胞性リンパ腫の合併率も高く短期間で急性転化しやすい''};という特徴がある. #br -原因遺伝子が各々, 組み替えを起こすパートナー遺伝子に依存して多様な臨床的特徴をきたすほか, 分子標的治療薬のTKIに対する反応がそれぞれ異なるために適切で正確な診断が必要である. #br '''''PDGFRA'''遺伝子点突然変異陽性CEL/MPN'' -imatinib反応性'''FIP1L1'''-'''PDGFRA'''陰性HESの一部で'''PDGFRA'''にpoint mutationが報告された. 7/87(8%)の患者で'''PDGFRA'''遺伝子にpoint mutationがあり4つのアミノ酸変異(H650Q, N659S, R748G, Y849S)により受容体がリガンド非依存性の細胞増殖活性を獲得しておりimatinibが有効と考えられた.¬e{:Elling C, et al. Novel imatinib-sensitive PDGFRA-activating point mutaions in hypereosinophilic syndrome induce growth factor independence and leukemia-like disease Blood 2011; 117; 2935-2943}; ~ '''FIP1L1-PDGFRA'''陰性HESでは, '''PDGFRA'''の点突然変異や過剰発現の検索も必要になると思われる. #br ''CEL, NOS'' -上記の遺伝子異常以外の染色体異常や芽球増加を伴う好酸球増多症は、CEL, NOSに分類される. #br -AML, MDS, MDS/MPNなど他の骨髄系腫瘍に随伴する腫瘍関連好酸球増多症を除外する必要がある. #br -特異な遺伝子異常は報告されていないが, trisomy8やi(17q)異常などが骨髄系腫瘍に随伴する場合はCEL、NOSが支持される. #ref(eosinophilia-FISH.jpg,around,right,80%) ***腫瘍性好酸球増殖症診断のFISH [#h0f7ba85] ''FISH検査'' ¬e{:定明子ほか 好酸球増多症候群(HES)の新分類と腫瘍性HESの分子標的治療 臓器病変を伴う好酸球増多症 診断と治療 2015; 103(5): 655-660}; #br -FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子をもつ好酸球増多骨髄増殖腫瘍はimatinibが奏功するため疑われた場合は早期にFISHによる検査を行う. 末梢血でも検査は可能で短期間に結果が報告される #br -AML-M4eo, systemic mastopathy, リンパ系腫瘍, CMLなどにも検出されることがあるためすべての原因不明の好酸球増多症では迷わずに検査を行う方がよい. #br -4q12切断部位を, CHIC2近傍, FIP1L1-5'側, PDGFRA-3'側の3つの領域を標識する蛍光プローブを用いて確認する方法. 商用検査委託が可能(SRL, etc) #br -PDGFRA転座融合がFIP1L1以外の場合のPDGFRA遺伝子再構成も検出が可能である. #br -RT-PCRによるキメラ検出感度は, mRNA転写産物が通常微量のため, FISHと同程度になる. #br -血液学的寛解以後のMRD検出はFISHで行い, FISHの判定が困難な場合や, イマチニブ耐性の場合はRT-PCR法を併用することになる. #br -FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子以外は染色体Gバンド法による検出が可能なことが多い. #clear ***骨髄所見, 細胞所見 [#bbf91d2d] -末梢血には成熟好酸球が増加する. 幼若な好酸球を認めることは少ないが, まれに骨髄芽球が出現する場合がある. #br -好酸球は顆粒が小粒であるか数が少ないため細胞質が部分的に淡明(青色)に見えるものが出現する. #br -未熟で紫がかった顆粒が見られる場合がある. 核の低分葉, 過分葉, 細胞質内空胞, 細胞の大型化などいろいろな形態異常が好酸球に認められる. これらの変化は反応性にも認められる非特異的所見である. #br -骨髄では''種々の成熟段階の好酸球が増加.''M/E比は上昇する. #br -骨髄芽球の増加がみられる症例がある. これは腫瘍性を示唆する所見となる. #br -骨髄組織は著明な過形成髄. 造血巣には種々の成熟段階の好酸球増加がみられ, 多くの場合成熟過程には目立った異常は認めない. #br -しばしば種々の程度の細網線維増加がみられる。細胞外にCharcot-Leyden結晶が見られる場合もある. #br -&color(blue){肥満細胞増殖を伴う症例もある};. 少数の肥満細胞が疎な集簇を形成, 散在するものから, 骨梁・血管周囲に多数の肥満細胞が密な集簇を形成する場合がある. 全身性肥満細胞症と類似したびまん性増殖をきたすこともある. ¬e{:Pardanani A, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3038-45.}; #br -異型のある紡錘形肥満細胞が増加することがある. 同定が困難な場合は, ''tryptaseやCD25免疫染色''などで確認する必要がある. #br >''末梢血好酸球の異常形態''&aname(piyo); #gallery(left,nowrap,noadd){{ image0122OK.jpg>末梢血好酸球（成熟好酸球) vesicle-oligonuclei.jpg>顆粒減少, 空胞をもつ好酸球 vesicle-oligonuclei02.jpg>顆粒減少好酸球 }} //|&photo(image0122OK.jpg);|&photo(vesicle-oligonuclei.jpg);|&photo(vesicle-oligonuclei02.jpg);| //|CENTER:末梢血好酸球増多|CENTER:顆粒減少好酸球、空胞あり|CENTER:顆粒減少好酸球| クリックで大きな画像が見られます. #br ***PDGFRA [#i992335c] #ref(PDGFR-mutation.jpg,around,right,70%) -'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子のPDGFRA切断部位はexon12に限定され, 融合遺伝子はチロシンキナーゼドメインが含まれチロシンキナーゼ活性をもつ. #br -一般的に受容体チロシンキナーゼの自己活性化の調節には''juxtamembrane domain''が重要であり, 2つのトリプトファン残基が抑制作用に必須とされている. '''FIP1L1-PDGFRA'''融合においては2つのトリプトファン保存残基配列の間に切断がおこり抑制が不十分となり恒常的活性化がおこると考えられている. ¬e{:Stover EH, et al. Activation of FIP1L1-PDGFRalpha requires disruption of the juxtamembrane domain of PDGFRalpha and is FIP1L1-independent.Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 23;103(21):8078-83.}; #br -'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子のPDGFRA由来 ATP結合部位, &color(red){''T674I変異''};をもつ患者さんがimatinib耐性を示すことが報告されている. ¬e{:Cools J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome.N Engl J Med. 2003 Mar 27;348(13):1201-14.}; #br #clear &color(#e2041b){SIZE(24){''■''}}; SIZE(16){''治療''}¬e{:Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2009 Oct 29;114(18):3736-41.};¬e{:Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008 Nov;22(11):1999-2010.};¬e{:Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol. 2009 May;145(3):271-85.}; &color(crimson){'''''FIP1L1-PDGFRA''' 融合遺伝子が陽性であれば第一選択肢はimatinibとなる.''}; imatinibの感受性は''CMLの'''BCR-ABL'''にくらべ50-100倍とされ100mg/dayでも寛解導入が可能''といわれている.(CMLでは400mg/day) steroid, Hydroxy Urea, IFN-alphaに不応性の症例でも早期に血液学的寛解に入り症状も改善する ただし, ''imatinibの減量や中止で再発する可能性があり, 投与の維持が必要である''. 100mg/dayで安全に維持が可能とされる.¬e{:Tefferi A, et al. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc. 2010 Feb;85(2):158-64.}; &color(#e2041b){''PDGFRA T674Iの変異''};があるとimatinib耐性をしめす. この場合新しいTKIの投与が考慮される. -''nilotinib(AML107)'': 通常のFIP1L1-PDGFRA症例にはimatinib同様の効果を示す. T674Iには第二相試験でHES全体での検討で寛解例をふくめ効果を示す例があったとされている.¬e{:Stover EH, et al. The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha in vitro and in vivo.Blood. 2005 Nov 1;106(9):3206-13. Epub 2005 Jul 19.}; #br -''sorafenib'': 腎細胞癌に認められているTKI. ''VEGFR, KIT, PDGFRを標的にしている''.基礎動物研究で'''FIP1L1-PDGFRA'''への抑制効果が確認され, T674I変異にも抑制効果がみられる.¬e{:Lierman E, et al. FIP1L1-PDGFRalpha D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRalpha T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib.Leukemia. 2009 May;23(5):845-51.}; #br -''PKC412'':FLT3遺伝子変異をもつAMLで第2相試験が行われているTKI.FIP1L1-PDGFRAにはin vitroで効果が確認されている.~ T674Iに対しても有効. しかしimatinib耐性のない野生型FIP1L1-PDGFRAにはimatinibよりも効果が弱い.¬e{:Cools J, et al. PKC412 overcomes resistance to imatinib in a murine model of FIP1L1-PDGFRα-induced myeloproliferative disease. Cancer Cell. 2003 May;3(5):459-69.}; #br -''dasatinib'': in vitro(EOL-1)での効果が確認されている.¬e{:Baumgartner C, et al. Dasatinib inhibits the growth and survival of neoplastic human eosinophils (EOL-1) through targeting of FIP1L1-PDGFRalpha.Exp Hematol. 2008 Oct;36(10):1244-53.}; #br #br **myeloid neoplasm with eosinophilia and FIP1L1-PDGFA fusion gene [#hef6bd23] IWT-case //H1703485 40歳代男性 健康診断で白血球増多を指摘される. 昨年は異常なし. WBC 23830/μl, Hb 11.8g/dl. 総合診療科で好酸球性白血病が疑われ, 血液内科受診となる.~ WBC 18100/μl, Seg3.0%, ''Eo79.0%'', Ba0.0%, Mo2.0%, Ly15%. sIL2-R; 8300. CTで''脾腫, 脊椎, 骨盤の骨髄占拠性病変''を指摘されている. >&color(darkgreen){SIZE(24){''■''}}; ''Hypereosinophilic syndrome患者さんでFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子が陽性を強く疑う所見''¬e{:Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2009 Oct 29;114(18):3736-41.};~ 1. 男性~ 2. 脾腫がある~ 3. 貧血, 血小板減少~ 4. 異形成好酸球が出現（大型, 不整核, 顆粒減少など)-->[[末梢異常好酸球>#piyo]]~ 5. 血清VitB12上昇 (> 1000pg/ml)~ 6. 血清トリプターゼの上昇(>12ng/ml)~ 7. 骨髄細胞密度増加 cellularity > 80%~ 8. 骨髄線維化と紡錘形肥満細胞増加(25%以上)~ 9. CD25あるいはCD2陽性骨髄肥満細胞増加~ 10.imatinibが著効する(投与翌日からの好酸球減少)~ ''末梢血FISH検査.'' >&ref(CEL-del4q12-01.jpg,,70%); &ref(SRL-del4q12.jpg,around,,70%); 100分析細胞中 del(4)(q12)は98%. FIP1L1-PDGFRA fusion #br ''骨髄組織検査'' > #gallery(left,nowrap){{ ASD-Giemsa-eosinoOK.jpg>骨髄好酸球増多 ASD-Giemsa-eosinoimmature.jpg>単核immatureな好酸球増加 }} //|&photo(ASD-Giemsa-eosinoOK.jpg);|&photo(ASD-Giemsa-eosinoimmature.jpg);| //|CENTER:ASD-Giemsa骨髄組織所見 x400|CENTER:未熟な好酸球も増加している|
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''6か月以上続く1500/μlを超える''高度の好酸球増多(1ヶ月以上の間隔をおいて2回の検査で認められる1500/μlを超える''高度の好酸球増多をhypereosinophiliaとよぶ.) 2. 寄生虫, allergy, その他の原因による反応性好酸球増多が否定できる 3．好酸球増多による臓器障害の徴候や症状を伴う. Chusidらの基準には''腫瘍性の証明は問われていない.'' ''2001年WHO3版'' HESの病態を示す疾患の中で 1). clonalな増殖を示す. 2). 末梢血芽球が2%以上. 3). 骨髄の芽球 5%-20%未満. 1-3のいずれかが見られることで腫瘍性と考えられる疾患を&color(#e2041b){''chronic eosinophilic leukemia(CEL)''};とした。~ CELとHESの鑑別は困難とされ, CEL/HESと記載されている. 2003年 Coolsら¬e{:Cools J, et al, A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003 Mar 27;348(13):1201-14.};は, HES16例中9例に&color(#e2041b){'''''FIP1L1-PDGFRA'''''''融合遺伝子が形成''};され, 異常融合タンパクのチロシンキナーゼ恒常的活性化により病態が引き起こされていることを報告した. #clear ''2008年WHO第4版'' 2008年WHO第4版において, 好酸球増多症のうち特定の遺伝子異常が原因と考えられる一群を&color(#e2041b){''「myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of'' '''''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1'''」''};として骨髄系腫瘍に分類した. -臨床病理像としては, 通常, chronic eosinophilic leukaemia(CEL)であるが, acute myeloid leukaemia, T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, あるいは両者が同時に認められることもある.¬e{:Metzgeroth G, et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2007 Jun;21(6):1183-8.}; #br -CELの急性転化がおこることが報告されている. -Chronic eosinophilic leukemia(CEL)のうち, 特定の遺伝子異常が検出されないものは, Chronic eosinophilic leukemia(CEL), not otherwise specific-CEL,NOSとしてMPNの範疇に残されている. &color(crimson){''HES''はWHO第4版では疾患分類として記載されていないが, 除外診断として残り, ''Chusid Jらの基準を満たし, CELの確定に至らないもの''};. 未知の機序による好酸性白血病や, 反応性病態が含まれると考えられるが鑑別は困難. myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of '''PDGFRA, PDGFRB or FGFR1'''、chronic eosinophilic leukemia,NOS、HESの３疾患が腫瘍性好酸球増殖疾患の大部分を占める。 CML他のMPN, AML, mastocytosis, MDSなどでも腫瘍性好酸球増殖をきたすことがある. ''2016年WHO 修正第4版'' #ref(eosinophilia-WHO2016.jpg,around,right,80%) WHO2016年修正第4版で特異な遺伝子異常をもつ好酸球増多関連増殖症の診断基準は,好酸球増多のない症例も含まれるが,そのまま残されている. さらに修正版においては&color(#e2041b){''myeloid neoplasmwith t(8;9)(p22;p24.1);'''''''PCM1-JAK2'''''};をあたらしい暫定的疾患群として組み入れている.¬e{:Patterer V, et al. Hematologic malignancies with PCM1-JAK2 gene fusion share characteristics with myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1. Ann Hematol. 2013; 92(6): 759-769.};¬e{Bain:Bain BJ, Ahmad S. Should myeloid and lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2 and other rearrangements of JAK2 be recognized as specific entities? Br J Haematol. 2014; 166(6): 809-817.}; ''[[PCM1: pericentriolar material 1:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5108]] provided by HGNC:HGNC:8727 (PTC4; RET/PCM-1)''~ この遺伝子によってコードされるタンパク質は、中心体の周りに散在する電子高密度顆粒であるcentriolar satellitesの構成要素である。PCM1発現阻害試験により, このタンパク質がいくつかの中心体タンパク質の正確な局在化および中心体への微小管の固定に必須であることがしめされている. このまれな症例は好酸球増多に, 左方移動した赤芽球が優位で, リンパ球集簇を認める骨髄所見を呈する. しばしば原発性骨髄線維症に似る線維化も示す.(右図) また, まれながら''TまたはBリンパ芽球性白血病(急性リンパ芽球性白血病)の病型をとり, JAK阻害剤に反応''する¬e{:Rumi E, Milosevic JD, Selleslag D, et al. Efficacyof ruxolitinib in myeloid neoplasms with PCM1-JAK2 fusion gene. Ann Hematol. 2015;94(11):1927-1928.}; その他のJAK2-再構成腫瘍では, t(9;12)(p24.1;p13.2);'''ETV6-JAK2'''や t(9;22)(p24.1;q11.2);'''BCR-JAK2''' が同様の所見を示す. しかし, 大変まれなため今回の疾患分類にはふくまれていない. さらに, '''ETV6-JAK2''' および '''BCR-JAK'''-再構成腫瘍は 原発性のB-cell ALL(B-ALL)の病型をとり, 第一には'''BCR-ABL1'''様(/類似) B-ALLに相当すると考えられ, B-lymphoblastic leukemia/lymphomaの暫定新疾患として考えられている.¬e{Bain:Bain BJ, Ahmad S. Should myeloid and lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2 and other rearrangements of JAK2 be recognized as specific entities? Br J Haematol. 2014; 166(6): 809-817.}; #clear ***好酸球増多を示し特定の遺伝子異常をともなう骨髄増殖腫瘍の遺伝子診断 [#b199c4b6] #ref(FIP1L1-PDGFRA-CEL.jpg,around,right,70%) '''''FIP1L1-PDGFRA''''' -持続する高度の好酸球増多で腫瘍性が疑われる場合は早期に&color(red){末梢血でFISHなどによる'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子の有無を調べる}; #br -CELのなかでは最も頻度の高い遺伝子異常で, ''4q12の潜在的変異(cryptic mutation)のため通常のGバンド法では検出ができない''. #br -'''PDGFRA'''は常にjuxtamembrane regionのexon12に切断点をもつ. 同部位に存在する事故リン酸化抑制モチーフの消失により恒常的活性化がPDGFRAに起こると考えられる. #br -FISH法は4q12欠失部分の'''CHIC2'''遺伝子にprobeを置き融合遺伝子が存在する場合は欠失が見られることから判定する. RT-PCRでは'''FIP1L1'''と'''PDGFRA'''領域のprimerを設定してPCRを行いdirect sequence法などで判定する. '''''PDGFRA'''(4q12), '''PDGFRB'''(5q31-32), '''FGFR1'''(8p11)遺伝子再構成を伴うMPN'' >&color(navy){''FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子が陰性の場合''}; -Gバンド法により好酸球増多症を伴う骨髄染色体異常, t(5;12)(q31-q33;p12)やt(8;13)(p11;q12)などの転座の有無を確認する. #br -バリアントとして'''PDGFRA'''(4q12), '''PDGFRB'''(5q31-32), '''FGFR1'''(8p11)の再構成を疑う染色体異常が見つかった場合はできるだけ既報のRT-PCRによる融合遺伝子検出かbreak-apartFISH法により染色体構造異常の検出を試みる. #br -'''PDGFRA'''はまれにFIP1L1以外の遺伝子をパートナーとして融合遺伝子を形成することがある. また, '''PDGFRB, FGFR1'''も複数のパートナーと融合遺伝子を形成する. #br -'''PDGFRB'''はt(5;12)(q31-q33;p12)転座により'''ETV6-PDGFRB'''融合遺伝子を形成することが多い. しかしこの転座においても再構成を伴うとは限らず, imatinibは無効であり, 好酸球増多は腫瘍細胞から産生されるサイトカイン依存性と考えられこのカテゴリーの疾患にはあてはまらない. #br -'''PDGFRA'''の活性化では''CELを発症することが多い''. 肥満細胞やときに好中球増加を伴う. 頻度は低いがAMLやT-lymphoblastic lymphomaを起こす場合がある. #br -'''PDGFRB'''では多様性にとみ, 好酸球増多をともなうCMML(CMML with eosinophilia)として発症することが多く, 肥満細胞の著しい増加も伴う. ~ 好酸球増多を伴うMPNやatypical CML, CELなどもみられる. #br -'''''FGFR1'''の異常''では好酸球増多を伴うMDS/MPD様あるいは CMML様の病型で発症することが多いが, &color(#e2041b){''T細胞性リンパ腫の合併率も高く短期間で急性転化しやすい''};という特徴がある. #br -原因遺伝子が各々, 組み替えを起こすパートナー遺伝子に依存して多様な臨床的特徴をきたすほか, 分子標的治療薬のTKIに対する反応がそれぞれ異なるために適切で正確な診断が必要である. #br '''''PDGFRA'''遺伝子点突然変異陽性CEL/MPN'' -imatinib反応性'''FIP1L1'''-'''PDGFRA'''陰性HESの一部で'''PDGFRA'''にpoint mutationが報告された. 7/87(8%)の患者で'''PDGFRA'''遺伝子にpoint mutationがあり4つのアミノ酸変異(H650Q, N659S, R748G, Y849S)により受容体がリガンド非依存性の細胞増殖活性を獲得しておりimatinibが有効と考えられた.¬e{:Elling C, et al. Novel imatinib-sensitive PDGFRA-activating point mutaions in hypereosinophilic syndrome induce growth factor independence and leukemia-like disease Blood 2011; 117; 2935-2943}; ~ '''FIP1L1-PDGFRA'''陰性HESでは, '''PDGFRA'''の点突然変異や過剰発現の検索も必要になると思われる. #br ''CEL, NOS'' -上記の遺伝子異常以外の染色体異常や芽球増加を伴う好酸球増多症は、CEL, NOSに分類される. #br -AML, MDS, MDS/MPNなど他の骨髄系腫瘍に随伴する腫瘍関連好酸球増多症を除外する必要がある. #br -特異な遺伝子異常は報告されていないが, trisomy8やi(17q)異常などが骨髄系腫瘍に随伴する場合はCEL、NOSが支持される. #ref(eosinophilia-FISH.jpg,around,right,80%) ***腫瘍性好酸球増殖症診断のFISH [#h0f7ba85] ''FISH検査'' ¬e{:定明子ほか 好酸球増多症候群(HES)の新分類と腫瘍性HESの分子標的治療 臓器病変を伴う好酸球増多症 診断と治療 2015; 103(5): 655-660}; #br -FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子をもつ好酸球増多骨髄増殖腫瘍はimatinibが奏功するため疑われた場合は早期にFISHによる検査を行う. 末梢血でも検査は可能で短期間に結果が報告される #br -AML-M4eo, systemic mastopathy, リンパ系腫瘍, CMLなどにも検出されることがあるためすべての原因不明の好酸球増多症では迷わずに検査を行う方がよい. #br -4q12切断部位を, CHIC2近傍, FIP1L1-5'側, PDGFRA-3'側の3つの領域を標識する蛍光プローブを用いて確認する方法. 商用検査委託が可能(SRL, etc) #br -PDGFRA転座融合がFIP1L1以外の場合のPDGFRA遺伝子再構成も検出が可能である. #br -RT-PCRによるキメラ検出感度は, mRNA転写産物が通常微量のため, FISHと同程度になる. #br -血液学的寛解以後のMRD検出はFISHで行い, FISHの判定が困難な場合や, イマチニブ耐性の場合はRT-PCR法を併用することになる. #br -FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子以外は染色体Gバンド法による検出が可能なことが多い. #clear ***骨髄所見, 細胞所見 [#bbf91d2d] -末梢血には成熟好酸球が増加する. 幼若な好酸球を認めることは少ないが, まれに骨髄芽球が出現する場合がある. #br -好酸球は顆粒が小粒であるか数が少ないため細胞質が部分的に淡明(青色)に見えるものが出現する. #br -未熟で紫がかった顆粒が見られる場合がある. 核の低分葉, 過分葉, 細胞質内空胞, 細胞の大型化などいろいろな形態異常が好酸球に認められる. これらの変化は反応性にも認められる非特異的所見である. #br -骨髄では''種々の成熟段階の好酸球が増加.''M/E比は上昇する. #br -骨髄芽球の増加がみられる症例がある. これは腫瘍性を示唆する所見となる. #br -骨髄組織は著明な過形成髄. 造血巣には種々の成熟段階の好酸球増加がみられ, 多くの場合成熟過程には目立った異常は認めない. #br -しばしば種々の程度の細網線維増加がみられる。細胞外にCharcot-Leyden結晶が見られる場合もある. #br -&color(blue){肥満細胞増殖を伴う症例もある};. 少数の肥満細胞が疎な集簇を形成, 散在するものから, 骨梁・血管周囲に多数の肥満細胞が密な集簇を形成する場合がある. 全身性肥満細胞症と類似したびまん性増殖をきたすこともある. ¬e{:Pardanani A, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3038-45.}; #br -異型のある紡錘形肥満細胞が増加することがある. 同定が困難な場合は, ''tryptaseやCD25免疫染色''などで確認する必要がある. #br >''末梢血好酸球の異常形態''&aname(piyo); #gallery(left,nowrap,noadd){{ image0122OK.jpg>末梢血好酸球（成熟好酸球) vesicle-oligonuclei.jpg>顆粒減少, 空胞をもつ好酸球 vesicle-oligonuclei02.jpg>顆粒減少好酸球 }} //|&photo(image0122OK.jpg);|&photo(vesicle-oligonuclei.jpg);|&photo(vesicle-oligonuclei02.jpg);| //|CENTER:末梢血好酸球増多|CENTER:顆粒減少好酸球、空胞あり|CENTER:顆粒減少好酸球| クリックで大きな画像が見られます. #br ***PDGFRA [#i992335c] #ref(PDGFR-mutation.jpg,around,right,70%) -'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子のPDGFRA切断部位はexon12に限定され, 融合遺伝子はチロシンキナーゼドメインが含まれチロシンキナーゼ活性をもつ. #br -一般的に受容体チロシンキナーゼの自己活性化の調節には''juxtamembrane domain''が重要であり, 2つのトリプトファン残基が抑制作用に必須とされている. '''FIP1L1-PDGFRA'''融合においては2つのトリプトファン保存残基配列の間に切断がおこり抑制が不十分となり恒常的活性化がおこると考えられている. ¬e{:Stover EH, et al. Activation of FIP1L1-PDGFRalpha requires disruption of the juxtamembrane domain of PDGFRalpha and is FIP1L1-independent.Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 23;103(21):8078-83.}; #br -'''FIP1L1-PDGFRA'''融合遺伝子のPDGFRA由来 ATP結合部位, &color(red){''T674I変異''};をもつ患者さんがimatinib耐性を示すことが報告されている. ¬e{:Cools J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome.N Engl J Med. 2003 Mar 27;348(13):1201-14.}; #br #clear &color(#e2041b){SIZE(24){''■''}}; SIZE(16){''治療''}¬e{:Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2009 Oct 29;114(18):3736-41.};¬e{:Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008 Nov;22(11):1999-2010.};¬e{:Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol. 2009 May;145(3):271-85.}; &color(crimson){'''''FIP1L1-PDGFRA''' 融合遺伝子が陽性であれば第一選択肢はimatinibとなる.''}; imatinibの感受性は''CMLの'''BCR-ABL'''にくらべ50-100倍とされ100mg/dayでも寛解導入が可能''といわれている.(CMLでは400mg/day) steroid, Hydroxy Urea, IFN-alphaに不応性の症例でも早期に血液学的寛解に入り症状も改善する ただし, ''imatinibの減量や中止で再発する可能性があり, 投与の維持が必要である''. 100mg/dayで安全に維持が可能とされる.¬e{:Tefferi A, et al. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc. 2010 Feb;85(2):158-64.}; &color(#e2041b){''PDGFRA T674Iの変異''};があるとimatinib耐性をしめす. この場合新しいTKIの投与が考慮される. -''nilotinib(AML107)'': 通常のFIP1L1-PDGFRA症例にはimatinib同様の効果を示す. T674Iには第二相試験でHES全体での検討で寛解例をふくめ効果を示す例があったとされている.¬e{:Stover EH, et al. The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha in vitro and in vivo.Blood. 2005 Nov 1;106(9):3206-13. Epub 2005 Jul 19.}; #br -''sorafenib'': 腎細胞癌に認められているTKI. ''VEGFR, KIT, PDGFRを標的にしている''.基礎動物研究で'''FIP1L1-PDGFRA'''への抑制効果が確認され, T674I変異にも抑制効果がみられる.¬e{:Lierman E, et al. FIP1L1-PDGFRalpha D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRalpha T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib.Leukemia. 2009 May;23(5):845-51.}; #br -''PKC412'':FLT3遺伝子変異をもつAMLで第2相試験が行われているTKI.FIP1L1-PDGFRAにはin vitroで効果が確認されている.~ T674Iに対しても有効. しかしimatinib耐性のない野生型FIP1L1-PDGFRAにはimatinibよりも効果が弱い.¬e{:Cools J, et al. PKC412 overcomes resistance to imatinib in a murine model of FIP1L1-PDGFRα-induced myeloproliferative disease. Cancer Cell. 2003 May;3(5):459-69.}; #br -''dasatinib'': in vitro(EOL-1)での効果が確認されている.¬e{:Baumgartner C, et al. Dasatinib inhibits the growth and survival of neoplastic human eosinophils (EOL-1) through targeting of FIP1L1-PDGFRalpha.Exp Hematol. 2008 Oct;36(10):1244-53.}; #br #br **myeloid neoplasm with eosinophilia and FIP1L1-PDGFA fusion gene [#hef6bd23] IWT-case //H1703485 40歳代男性 健康診断で白血球増多を指摘される. 昨年は異常なし. WBC 23830/μl, Hb 11.8g/dl. 総合診療科で好酸球性白血病が疑われ, 血液内科受診となる.~ WBC 18100/μl, Seg3.0%, ''Eo79.0%'', Ba0.0%, Mo2.0%, Ly15%. sIL2-R; 8300. CTで''脾腫, 脊椎, 骨盤の骨髄占拠性病変''を指摘されている. >&color(darkgreen){SIZE(24){''■''}}; ''Hypereosinophilic syndrome患者さんでFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子が陽性を強く疑う所見''¬e{:Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2009 Oct 29;114(18):3736-41.};~ 1. 男性~ 2. 脾腫がある~ 3. 貧血, 血小板減少~ 4. 異形成好酸球が出現（大型, 不整核, 顆粒減少など)-->[[末梢異常好酸球>#piyo]]~ 5. 血清VitB12上昇 (> 1000pg/ml)~ 6. 血清トリプターゼの上昇(>12ng/ml)~ 7. 骨髄細胞密度増加 cellularity > 80%~ 8. 骨髄線維化と紡錘形肥満細胞増加(25%以上)~ 9. CD25あるいはCD2陽性骨髄肥満細胞増加~ 10.imatinibが著効する(投与翌日からの好酸球減少)~ ''末梢血FISH検査.'' >&ref(CEL-del4q12-01.jpg,,70%); &ref(SRL-del4q12.jpg,around,,70%); 100分析細胞中 del(4)(q12)は98%. FIP1L1-PDGFRA fusion #br ''骨髄組織検査'' > #gallery(left,nowrap){{ ASD-Giemsa-eosinoOK.jpg>骨髄好酸球増多 ASD-Giemsa-eosinoimmature.jpg>単核immatureな好酸球増加 }} //|&photo(ASD-Giemsa-eosinoOK.jpg);|&photo(ASD-Giemsa-eosinoimmature.jpg);| //|CENTER:ASD-Giemsa骨髄組織所見 x400|CENTER:未熟な好酸球も増加している|
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