IgM secreting disorders IgM分泌異常の編集

[[Waldenstroem macroglobulinemia]]

*IgM分泌異常症　IgM-Secreting Disorders [#cd5dacf2]

LPL/WMの鑑別診断には,IgM MGUSや無症候性または,くすぶり型WMなど,血清IgMパラ蛋白''serum IgM paraprotein''の存在が主要な症状である疾患が含まれる.

***IgM MGUS [#m2fe62f1]

-血清IgM単クローン性蛋白が3-g/dL未満.

-骨髄評価でリンパ球形質細胞浸潤がないか,あっても骨髄細胞数が10％未満であり,WMの症状がないことで定義される.132&note{132:McMaster ML, Caporaso N. Waldenstrom macroglobulinaemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance: emerging understanding of a potential precursor condition. Br J Haematol 2007; 139: pp. 663-671.};

-フローサイトメトリーでクローン性B細胞または形質細胞集団が認められるか,分子遺伝学的検査でクローン性IGH再配列が認められるが,形態学的にリンパ形質細胞浸潤が認められない場合は,この診断が正当化される.

-&color(#0000ff){''MYD88 L265P変異解析は,IgM MGUSとLPL/WMの鑑別には役立たない''};.なぜなら,この変異はIgM MGUS症例の約半数で同定されているから.&note{56:Varettoni M, Arcaini L, Zibellini S, et. al.: Prevalence and clinical significance of the MYD88 (L265P) somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia and related lymphoid neoplasms. Blood 2013; 121: pp. 2522-2528.};&note{57:Xu L, Hunter ZR, Yang G, et. al. MYD88 L265P in Waldenstrom macroglobulinemia, immunoglobulin M monoclonal gammopathy, and other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain reaction. Blood 2013; 121: pp. 2051-2058.};&note{59:Xu L, Hunter ZR, Yang G, et. al. Detection of MYD88 L265P in peripheral blood of patients with Waldenstrom's Macroglobulinemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Leukemia 2014; 28: pp. 1698-1704.};&note{61:Varettoni M, Zibellini S, Arcaini L, et. al.: MYD88 (L265P) mutation is an independent risk factor for progression in patients with IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2013; 122: pp. 2284-2285.};&note{62:Landgren O, Staudt L: MYD88 L265P somatic mutation in IgM MGUS. N Engl J Med 2012; 367: pp. 2255-2256. author reply 2256-2257};&note{63:Jimenez C, Sebastian E, Chillon MC, et. al.: MYD88 L265P is a marker highly characteristic of, but not restricted to, Waldenstrom's macroglobulinemia. Leukemia 2013; 27: pp. 1722-1728.};

-&color(#e60033){%%%MYD88 L265P変異を有するIgM MGUS患者は,血清M蛋白濃度とは無関係にLPL/WMに進行するリスクが高い%%%};ことから,IgM MGUS患者の予後および疾患進行のマーカーとしてMYD88 L265Pが有用である可能性が指摘されている.&note{61:Varettoni M, Zibellini S, Arcaini L, et. al.: MYD88 (L265P) mutation is an independent risk factor for progression in patients with IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2013; 122: pp. 2284-2285.};
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***くすぶり型または無症候性WM smoldering or asymptomatic WM [#b10a7b93]

-LPLによる骨髄浸潤(骨髄細胞数の少なくとも10％を占めるリンパ形質細胞浸潤)および／または3g/dL以上の血清IgMモノクローナル蛋白の病理組織学的証拠を有する

-WMの症状や末端臓器障害の証拠(すなわち,貧血,体質的症状,粘稠度亢進,リンパ節腫脹,または肝脾腫)は認められない&note{114:Dimopoulos MA, Kastritis E, Owen RG, et. al.: Treatment recommendations for patients with Waldenstrom macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. Blood 2014; 124: pp. 1404-1411.};&note{133:Kyle RA, Benson JT, Larson DR, et. al.: Progression in smoldering Waldenstrom macroglobulinemia: long-term results. Blood 2012; 119: pp. 4462-4466.};.従って,無症候性LPL/WMと症候性LPL/WMの鑑別には,臨床検査データとの相関が必要である.

-IgM MGUSと無症候性WM患者は経過観察が必要であるが, &color(#0000ff){症状が発現するまでは治療の必要はない.};

-無症候性 WM 患者の進行リスクは有意に高く,その大部分は 5 年以上の経過観察で治療を必要とする症状を発症する.&note{133:Kyle RA, Benson JT, Larson DR, et. al.: Progression in smoldering Waldenstrom macroglobulinemia: long-term results. Blood 2012; 119: pp. 4462-4466.};&note{134:Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et. al.: Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2003; 102: pp. 3759-3764.};
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***原発性慢性寒冷凝集素病 [#kb899368]

-補体固定化モノクローナルIgMκ寒冷凝集素が赤血球表面のI抗原に結合することによって媒介される自己免疫性溶血性貧血である.&note{135:Berentsen S, Beiske K, Tjonnfjord GE: Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features and therapy. Hematology 2007; 12: pp. 361-370.};&note{136:Randen U, Troen G, Tierens A, et. al.: Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica 2014; 99: pp. 497-504.};

-診断基準は,慢性溶血の臨床所見および検査所見,寒冷凝集素価,直接クームス試験における特徴的な異常,ならびに臨床的またはX線学的評価による明らかなリンパ腫の欠如に基づいている.&note{135:Berentsen S, Beiske K, Tjonnfjord GE: Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features and therapy. Hematology 2007; 12: pp. 361-370.};

-臨床的, X線学的評価においてリンパ腫の特徴を欠如するにもかかわらず,骨髄標本の病理学的検査でリンパ球凝集体がしばしば同定され,末梢血または骨髄のフローサイトメトリーでクローン性B細胞が検出されることがあるため,先行研究ではしばしばLPL/WMに分類されてきた症例の約75％で関連B細胞リンパ腫と診断される.&note{135:Berentsen S, Beiske K, Tjonnfjord GE: Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features and therapy. Hematology 2007; 12: pp. 361-370.};

-原発性慢性寒冷凝集素病患者における骨髄所見の最近の詳細な解析により明らかにされたLPL/WMとのいくつかの重要な相違点&note{136:Randen U, Troen G, Tierens A, et. al.: Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica 2014; 99: pp. 497-504.};

--リンパ球形質細胞形態を伴わない単一型B細胞による骨髄浸潤が比較的限定的である

--MUM1などの形質細胞関連マーカーの発現がない

--MYD88 L265P変異がない

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これらの所見から,原発性慢性寒冷凝集素症の症例における基礎にあるリンパ増殖性障害は,LPL/WMでみられるものとは異なるが,より完全な特徴を明らかにするためには,~
現時点ではさらなる研究が必要であることが示唆される.
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***IgM型の形質細胞骨髄腫　IgM plasma cell myeloma [#bfba61f6]

-症例の約1％と極めて稀.

-罹患した患者はしばしば高カルシウム血症と溶解性骨病変を呈する. これは非IgM形質細胞骨髄腫に典型的な症状であり,LPL/WMではみられない.&note{137:Annibali O, Petrucci MT, Del Bianco P, et. al.: IgM multiple myeloma: report of four cases and review of the literature. Leuk Lymphoma 2006; 47: pp. 1565-1569.};

-全ての形質細胞骨髄腫患者が発症時に高カルシウム血症と溶解性骨病変の症状を有するわけではなく,また,形質細胞骨髄腫と LPL/WM は貧血や腎不全などの臨床的特徴を共有している

-IgM 形質細胞骨髄腫の診断は,病理組織学的検査またはフローサイトメトリーにより,末梢リンパ節腫脹,脾腫,または単クローン性 B 細胞成分の存在を注意深く除外した後にのみ行うべきである.&note{137:Annibali O, Petrucci MT, Del Bianco P, et. al.: IgM multiple myeloma: report of four cases and review of the literature. Leuk Lymphoma 2006; 47: pp. 1565-1569.};

-骨髄腫における&color(#c9171e){''クローン性形質細胞のCD19 陰性,CD56 陽性の免疫表現型''};は,LPLの形質細胞成分が逆の染色パターンを示すはずであるため,診断の追加的な手掛かりとなる可能性がある.&note{138:McKenna RW, Kyle RA, Kuehl WM, Grogan TM, Harris NL, Coupland RW: Plasma cell neoplasms.Swerdlow SHCampo EHarris NL et. al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.2008.IARC PressLyon, France:pp. 200-213.};

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***単クローン性IgMパラ蛋白を伴う原発性 ALアミロイドーシス [#r3887d65]

-稀な症例が報告されている.&note{139:Palladini G, Russo P, Bosoni T, et. al.: AL amyloidosis associated with IgM monoclonal protein: a distinct clinical entity. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: pp. 80-83.};

-患者さんは臨床病理学的特徴がはっきりしている.

--診断時の年齢が高い

--κ軽鎖の産生頻度が高い

--臓器機能障害がそれほど重篤でない
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***Mu 重鎖症 Mu heavy chain disease [#xaba5ad6]

-文献に記載されている症例が30-40例と,3つの重鎖症の中で最も稀な疾患であり,

-脾腫,リンパ節腫脹,溶解性骨病変,およびκBence Jones蛋白尿を伴うCLL/SLLに類似したリンパ性新生物である.&note{128:Bianchi G, Anderson KC, Harris NL, Sohani AR: The heavy chain diseases: clinical and pathologic features. Oncology (Williston Park) 2014; 28: pp. 45-53.};

-血清免疫固定法では,&color(#e2041b){''軽鎖を伴わない単クローン性IgMが認められる};

-骨髄吸引検体では,顕著な細胞質空胞を含む小型で円形のリンパ球と形質細胞混在が認められる.&note{128:Bianchi G, Anderson KC, Harris NL, Sohani AR: The heavy chain diseases: clinical and pathologic features. Oncology (Williston Park) 2014; 28: pp. 45-53.};

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