KMT2A- - lysine methyl transferase 2A ( former, MLL Mixed-Lineage Leukemia Gene) の編集

[[FLT3]]

[[To End>#popo]]

*KMT2A; lysine methyltransferase 2A [#uc967d6b]

以前は, ''MLL''  Myeloid/ Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia Gene&note{:Krivtsov, A. V., Armstrong, S. A. MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell development. Nature Rev. Cancer 7: 823-833, 2007.};

MLL geneは&color(red){''ヒストンH3のヒストンコード4番目のリジン( Lys, K), H3K4をメチル化するDNA結合性タンパク(lysin-specific methyltransferase 2A)をコード''};して, Hox geneなど多くの標的遺伝子発現を促進方向に制御する働きをしている。''trx(トライソラックス）遺伝子群の遺伝子。''

>''ヒストンメチル化酵素'' [[Histon methyltransferase:http://en.wikipedia.org/wiki/Histone_methyltransferase]] (wikipedia English)
-ヒトでは''60種類ほどの酵素''があると推定されている
-特有のSETドメインをもつ~
&color(blue){''SETドメイン''};：ヒストンリシンメチル化酵素に共通にみられるドメインでショウジョウバエのヒストンメチル化酵素である, Su(var)3-9, Enhancer of Zeste(EZ), Trithorax group(Trx)の頭文字をとって名付けられた。

>''MLL''  [myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila)]
-ショウジョウバエの腹と胸の決定にはトライソラックス(Trx)酵素複合体によるH3K4のトリメチル化(腹になる)とポリコーム酵素複合体によるH3K27のトリメチル化(胸になる)が競合して機能している。
#br
-トライソラックス複合体の中のメチル化酵素は&color(red){MLLとよばれ，ヒトではMLLには1-5の5種類がしられている。};その変異はmixed lineage leukaemia(骨髄/リンパ混合系統型の白血病)を引きおこす。
#br
-ポリコーム複合体中のメチル化酵素は''EZH2''とよばれ、前立腺, 乳癌などの悪性化にかかわっているようである。
#br

-MLLはAML, ALL, mixed lineage(=biphenotypic) leukemiaなどの急性白血病において頻繁に反復性の転座をおこしている。MLL遺伝子転座をもつ白血病は特異な臨床像や生物学的特徴をしめし予後不良のことが多い.

-小児白血病でALL, AML6の免疫形質を示す症例の70%以上にMLL 再構成がおこっている。しかし高学年児童の白血病にはMLL再構成は少ない。

-''成人急性骨髄性白血病のおよそ10%''にMLL再構成が発見される。白血病以外の疾患に使われた''トポイソメラーゼII阻害薬の治療関連AMLでAMLの病型を示す症例にも同様''である。
#br
#ref(MLLpartnersUpto2010.jpg,around,60%)
#br

-MLLには60種類以上の異なる転座相手が見つけられている。&color(#e2041b){''白血病を誘発するのはH3K4メチル転換酵素活性を喪失するようなMLL融合遺伝子を形成する場合''};である。&br;
鍵となるのは%%%MLL融合タンパク質が造血細胞を白血病幹細胞に転換できるかどうか%%%にかかっている。

[[Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology:http://atlasgeneticsoncology.org//Genes/MLL.html]] のMLLページ
#br
&color(blue){''最も頻度の高い, 5種類の転座でMLL1再構成白血病の80%を占めている''};。&note{:Burmeister T, et al. The MLL recombinome of adult CD10-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results from the GMALL study group. Blood 2009;113:4011-4015};&note{:Meyer C, et al. New insights to the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2009; 23:1490-1499};&note{:Meyer C, et al. The MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2006; 20: 777-784};&note{:Slany RK. The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematologica. 2009 Jul;94(7):984-993. PMID:19535349};

-MLL1-AF4 or t(4;11)(q21;q23); 
-MLL1-ENL or t(11;19)(q23;p13.3); 
-MLL1-AF9 or t(9;11)(p23;q23), 
-MLL1-AF10 or t(10;11)(p12;q23), 
-MLL1-AF6 or t(6;11)(q27;q23)

加えて, ''ELL, EEN, GAS7, AF1p, AFx, Septins, および histone acetyltransferases CBP/p300'' などの報告がある.(Bernard et al., 1994; Dobson et al., 2000; Hall and Russell, 2004; Ida et al., 1997; Krivtsov and Armstrong, 2007; Meyer et al., 2009; Schichman et al., 1995; So et al., 2003; Taki et al., 1997; Tkachuk et al., 1992; Wang et al., 2005).

#clear
今日, MLLの, &color(blue){さまざまな転座相手には生物学的機能はなく, 構造的なmotifもないとされている};。しかし, すべての融合遺伝子は&color(red){MLL1のAT hooksとCxxCドメインを含む保存されたN末端部分を共有して};おり,この部位にはDNA結合能が維持されている。&note{:Ayton PM. et al, Binding to nonmethylated CpG DNA is essential for target recognition, transactivation, and myeloid transformation by an MLL oncoprotein. Mol Cell Biol 2004;24 :10470-10478};&note{: Macrini,CM et al. MLL AT-hook sequence is strongly conserved in infant acute leukemia with or without MLL gene rearrangement. Leukemia 2003;17:1432-1433};

#ref(MLLfusioninLeukemia.jpg,,80%)

#clear
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MLL遺伝子は36個のエクソンからなり約90000塩基長にわたる。12kbのmRNAが転写され3968アミノ酸からなる430kDの分子が産生される。すべてではないが, ほとんどのMLL gene break pointは8.3kbの長さの範囲内に位置しておりBCR(breakpoint cluster region)と呼ばれる。

#ref(MLL.jpg,,90%)

BCRはセントロメア部分(centromeric portion)とテロメア部分(telomeric portion)の2つに分けられる。小児白血病と治療関連AMLの切断点は基本的にテロメア部に, 一方,de novoのAMLはセントロメアに近い部分に切断点がある。&note{:Creutzig U,et al.Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 2008;112(3): 562-71};

HUGOの現在の推奨名は ''KMT2A(lysine (K)-specific methyltransferase 2A)''

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***MLL protein [#u12c2e9e]
[[UniProtKB/Swiss-Prot: Q03164.5:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/Q03164.5]]

#ref(MLLprotein02.jpg)

>MLL cleavage product N320(1-2714), MLL cleavage product C180(2715-3966)~
1. Ala/Gly/Ser-rich (aa: 17-102)~
2. Poly-Gly (aa: 137-143)~
3. three AT hooks DNA binding (aa: 169-180, 217-227, 301-309)~
4. Poly-Pro (aa: 561-564, 568-571)~
5. Zinc finger CXXC-type (aa: 1147-1195)~
6. three Zinc finger PHD-type (aa: 1431-1482, 1479-1533, 1566-1627)~
7. Bromo domain (aa: 1703-1748)~
8. FYR N-term (aa: 2018-2074)~
9. TAD (aa: 2847-2855)~
10.FYR C-term (aa: 3666-3747)~
11.SET (aa: 3828-3949)~
12.post-SET (aa: 3953-3969): Cysteine-rich motif following a subset of SET~
S-adenosyl-L-methionine binding (aa:3906-3907)

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#ref(MLLbindingproteins.jpg,around,80%)
''Taspase1''により&color(red){MLL1は300kDd MLL-N、と180kDa MLL-Cの2つの断片};に分解される。その後, FYRN motifを介して再結合し安定なヘテロダイマーを再形成している。この成熟型MLL1タンパクは多くのタンパク質が結合する高分子複合体となる。
結合タンパク質には menin, lens epithelium derived growth factor/ LEDGF, nuclear cyclophilin(Cyp33), Host cell factor(HCF), CREB binding protein(CBP), histone acetyltransferase MOF, WD-40 repeat containing protein-5(WDR5), retinoblastoma binding protein-5(RbBP5), absent, small, homeotic disc-2 like (Ash2L), DPY-30などが含まれる

#clear
&aname(popo);
**WHO分類　第4版のMLL関連疾患単位 [#h1311f00]

AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

Mixed phenotype acute leukemia with t(v; 11q23); MLL rearranged

B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged

MLL gene amplificationを示すAML&note{:M Wakui, et al. Diagnosis of acute myeloid leukemia according to the WHO classification in the Japan Adult Leukemia Study Group AML-97 protocol. Int J Hematol. 2008;87: 144-151};
-de novoのAML

-60歳以上の高年齢

-複雑な核型をもつ

-生存期間は短い

-&color(#e60033){90%以上にdel(5q)を随伴する};

***MLL転座白血病 [#ta52037a]
MLL転座白血病発症機構と分子標的療法&note{:横山明彦　骨髄系腫瘍：AML, EL-13 第８３回日本血液学会学術集会};

&color(navy){&SIZE(24){■};};　骨髄造血前駆細胞の未分化性を保つ機能をもつ遺伝子- &color(#e60033){'''''HOXA9'''''};

造血幹細胞を含む未分化骨髄前駆細胞集団には, 生体内から採取された直後に,'''''HOXA9, MEIS1'''''などの遺伝子を高レベルで発現している.ex vivoで培養していると, 分化にしたがって発現が失われる.

'''''HOXA9'''''は造血細胞の未分化性を保つうえで, MEIS1と協調して重要な機能をはたしており, 骨髄前駆細胞に恒常的に発現させるとex vivoで自己複製をおこなうようになる. &note{:Kroon E Hoxa9 transforms primary bone marrow cells through specific collaboration with Meis1a but not Pbx1b.EMBO J 1998 Jul 1;17(13):3714-25. PMID: 9649441};

MLL fusionを骨髄前駆細胞に発現させると'''''HOXA9'''''の高発現を伴って, 細胞を不死化する&note{:Ayton PM, et al. Transformation of myeloid progenitors by MLL oncoproteins is dependent on Hoxa7 and Hoxa9.Genes Dev 2003 Sep 15;17(18):2298-307.PMID: 12952893};. &color(#e2041b){''すなわち, MLL fusionは'''''HOXA9'''''などの本来分化にともなって不活性化されるべき遺伝子の発現を維持することで, %%%骨髄前駆細胞の無制限な自己複製を起こしている%%%.''};
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#gallery(left,nowrap,noadd){{

MLLfusion.jpg>MLL fusion transcript
MLLpartner.jpg>MLL fusion partner genes
MLLcomplex.jpg>MLL complex
}}

MLL fusionは野生型MLLのアミノ末端側(MLL-N)約3分の1を保持しており, 80種類以上知られている様々な融合パートナーをカルボキシル末端側にもつ.

--融合パートナー部分は多くの場合, 転写活性化に働く機能ドメインを持っている.

--発症頻度が高いパートナーは限られており, AF4, AF5q31からなるAF4 ファミリー, ENLとAF9からなるENLファミリーが特に多く, 全MLL転座白血病中の約3分の2(75%)を占める.その他, AF10やELL, AF6という融合パートナーが高頻度にMLLとfusionを形成する.

MLL部分には進化的に保存された機能ドメインが複数あり, タンパク質やDNAと結合する.

アミノ末端側にあるMENIN結合モチーフ(MBM)とLEDGF結合ドメイン(LBD)は共作用因子であるMENINおよびLEDGFと結合するプラットフォームとなっている. &note{:Yokoyama A, et al.The menin tumor suppressor protein is an essential oncogenic cofactor for MLL-associated leukemogenesis.Cell. 2005 Oct 21;123(2):207-18.PMID:16239140};&note{:Yokoyama A, et al. Menin critically links MLL proteins with LEDGF on cancer-associated target genes. Cancer Cell 2008 Jul 8;14(1):36-46. PMID: 18598942};

CXXCドメインと呼ばれるシステインが規則的に配列した構造がメチル化されていないCG配列と特異的に結合する. 結果的にMLL fusionタンパク質はCG配列に富むプロモーターを広範に認識している. &note{:Okuda H, et al. MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters. Nucleic Acids Res 2014 Apr;42(7):4241-56.PMID: 24465000};

'''''HOXA9'''''など代表的なMLLの標的遺伝子は遺伝子プロモーター上に多くのCG配列を含む.

LEDGFはMENIN依存的にMLLと結合して, PWWPドメインを介して&color(#c9171e){''ジ・トリメチル化されたヒストンH3K36(H3K36me2/3)と特異的に結合する. LEDGFの転写の活発な遺伝子領域クロマチンへの集積は, SETD2などヒストンメチル化酵素(histon methyltransferase HMT)によって転写反応と共役してクロマチンに導入されるためにおこる''};.(上 Fig.s)

MLL fusionはMENINを介して LEDGFと結合し,さらにMLL中のCXXCドメインによりメチル化されていないCG配列と結合することで&color(#c9171e){''転写が活発におこっているCGrichなプロモーターに局在する''};.（上Fig.s)

MLLはクロマチン上で&color(#e60033){CXXCドメインを介してRNA polymerase II(RNAP2)とも結合する};ことが示されている. MLLを欠いた細胞ではプロモーター近傍のRNAP2局在が減少している.&color(#c9171e){''MLLはCG-rich promoterに結合するとともに, RNAP2をリクルートすることで転写開始段階を促進することが示唆されている''};.

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&color(navy){&SIZE(24){■};};　''MLL転座白血病''

>MLL/ KMT2A1 遺伝子は11q23に局在し白血病で頻発する染色体転座点上にある遺伝子として発見され,&note{:Ziemin-van der Poel S, et al. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:10735 - 10739};この遺伝子の染色体転座は骨髄性, リンパ球性両方の急性白血病に認められることからMixed lineage leukemi: MLLと命名された.

-MLL転座白血病は, 骨髄性, リンパ性ともに, 約6-7%の原因となっている.
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-MLL転座白血病は, 付加的遺伝子異常が非常に少ないという特徴をもち, ほぼワンヒットの遺伝子変異が病気を引き起こしている(マスター遺伝子変異)と考えられる.&note{:Andersson AK., The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias.Nat Genet 2015 Apr;47(4):330-7. PMID: 25730765};&note{:Lavallee V-P The transcriptomic landscape and directed chemical interrogation of MLL-rearranged acute myeloid leukemias.Nat Genet 2015 Sep;47(9):1030-7.PMID: 26237430};
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-&color(#e60033){乳児急性リンパ性白血病にとくに多く見られる. 予後は悪い};.
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