Lymphangioleiomyomatosis (LAM) of the lung
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*lymphangioleiomyomatosis(LAM) [#ka83ae11] #br #ref(pneumothorax.jpg,around,right) 肺, リンパ管を冒すまれな疾患で''散発性''または&color(blue){''tuberous sclerosis(結節性硬化症)''};に関連して発症する。~ &color(red){ほとんど例外なく女性, 通常閉経前の女性};におこる。~ 臨床的には''進行性肺嚢胞化'', くり返す''肺気腫'', ''乳び性胸水貯留''が特徴で, 多くの症例では''進行性に呼吸不全''となる((Johnson SR, Lymphangioleiomyomatosis Eur Respir J 27: 1056-1065, 2006))。 LAM患者さんに認められた両側肺気腫（右図：胸部CT) #ref(firstCT.jpg,around,50%) #ref(secondCT.jpg,around,50%) #clear 初診時CT(左)から２年後のCTでは肺の嚢胞化が著明となっている。 Tuberous sclerosisの原因遺伝子として&color(blue){TSC2(16p13.3, 1993年同定)};, &color(blue){TSC1(9q34, 1996年同定)};がそれぞれ同定されたことを契機にしてLAMの病因, 病態の解明も進んだ。~ 2000年代に''LAMに合併したAML(angiomyolipoma)にTSC2のLOHが証明''され, その後sporadic LAMの病変部LAM細胞にもAML同様のTSC2LOHやTSC2の体細胞遺伝子変異が検出された。((Carsillo T, et al. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):6085-90. PMID:10823953 ))((Smolarek TA, et al. Evidence that lymphangiomyomatosis is caused by TSC2 mutations: chromosome 16p13 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangiomyomatosis. Am J Hum Genet. 1998 Apr;62(4):810-5. PMID:9529362)) TSC-LAMは&color(red){TSC1あるいはTSC2の生殖細胞系列変異(germ line mutation)};が, sporadic LAMは&color(red){TSC2遺伝子体細胞変異が};それぞれ原因となりKundoson 2-hit theoryに従って&color(red){''LAM細胞の増殖する転移性腫瘍性疾患''と認識されている。}; **LAMの組織病理 [#naf24041] //H08-00344 Virtual Slides---> [[肺VATS組織[1]:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=677]], [[肺VATS組織[2]:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=679]]~ Virtual Slides---> [[肺micronodular pneumocyte hyperplasia(MNPH):http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=678]] SIZE(10){''リンクを右クリックで新しいウィンドウで開くと便利です。sign in as guestをクリックしてVSが閲覧できます。''} ''LAMの肺病変'' 嚢胞周囲または肺血管, リンパ管, 細気管支にそうLAM cellの浸潤, 集簇を特徴とする。LAM cellには２種類が認められ, 小型紡錘形細胞と細胞質の豊富な類上皮様細胞があり, 紡錘型は主に集簇巣の中心に存在し増殖能が高い。 類上皮様LAM cellは辺縁部に多く, 増殖能は低いがHMB45を強く発現している。 &color(#f8f8ff,#32cd32){''LAM cellの免疫染色''};--''SMA, desmin, vimentin(vimentinはいつも陽性とはならない)が陽性''となりmuscle lineageであるが典型的な筋細胞と異なり, -&color(red){''HMB45で陽性''};となるmelanoma-related proteinであるglycoprotein100とtyrosinaseを含むelectron-dense granulesが認められる。 -&color(#ff69b4){''Estrogen, Progesterone receptorが陽性''};である。 ''嚢胞形成''はLAM cellの増殖と関連しており, 細胞が産生するmatrix metalloproteinases(MMPs)による組織破壊によるらしい。 -MMP-2は特に嚢胞壁の細胞外マトリックスにおいてupregulateされている。 -さらに, LAM病変はtypeⅡ pneumocyteに被覆されており多くの症例でLAM cellに囲にょうされた気道に炎症(bronchiolitis)をきたしている。 -肺毛細管の圧迫により出血, ヘモジデリン沈着をきたす。生検組織にめだつ。 -リンパ管でLAM cellはでたらめな細胞塊をつくりリンパ管肥厚をきたす。閉塞や嚢胞様拡張がリンパ管に出現することがある。 #br #br #gallery(left,nowrap,noadd){{ lungcyst01.jpg>lung cysts lungcyst02.jpg>lung cysts lungcyst04.jpg>lung cysts }} > #gallery(left,nowrap,noadd){{ LAMcells01.jpg>LAM cells LAMcells.jpg>LAM cells LAMcells02.jpg>LAM cells }} #br ''免疫染色'' > #gallery(left,nowrap,noadd){{ HMB45.jpg>HMB45 calponin.jpg>calponin alphaSMA.jpg>α-SMA ER.jpg>ER PgR.jpg>PgR }} #br #br **肺CTで検出される多発性肺嚢胞病変の鑑別診断((日本医事新報No4375;111-112,2008)) [#w41e2d92] -bulla, bleb 上葉優位. 組織内分布は不定. -lymphoangioleiomyomatosis(LAM; リンパ脈管筋腫症) 病変分布に優位性なし. 病変は均等に分布する. 小葉中心～小葉辺縁領域. -Birt-Hogg-Dube 症候群 下葉優位. 小葉辺縁領域. -Langerhans cell histiocytosis 上葉優位, 小葉中心領域. -amyloidosis 優位性なし. 不均等に分布. 組織内分布は不定. 血管壁肥厚性 -Sjögren症候群 リンパ濾胞・リンパ球/形質細胞浸潤; 嚢胞壁は小葉間間質や肺胞壁からなることが多い. 嚢胞周囲の細気管支にはリンパ濾胞形成をともなうことが多い(濾胞性細気管支炎)~ %%%嚢胞の分布は''小葉中心性と考えられる''%%%. -Ehlers-Danlos症候群 hemosiderin, (樹枝状化骨) -胸腔内膜症 -転移性肺腫瘍 ***多発性肺嚢胞病変に関することばの定義 [#df26100c] :肺嚢胞/ air cyst|原因のよくわからない正円形透亮像で薄い連続性の壁を有するもの。肺以外の臓器では液体を入れることが多いこと, また気管支原生嚢胞bronchogenic cystと区別してair cystと呼ぶことがある。 :気腫性嚢胞/bulla, bleb|肺気腫のsubtype, 傍隔壁型肺気腫 :空洞|癌や結核などの肺野病変が先行し, 内部に透亮性変化をきたしたもの :気瘤/pneumatocele|外傷や黄色ブドウ球菌性肺炎などに随伴する細気管支損傷時のチェックバルブ機構による肺野嚢胞性変化 ***多発性肺嚢胞病変の原因疾患と鑑別 [#e1b516de] ''bulla, bleb''~ 肺気腫に伴う嚢胞性変化の代表。傍隔壁型肺気腫に認められ上肺野優位に胸膜下に存在する。日常的に認められ他疾患との鑑別に苦慮することは少ない。 ''感染症''~ 多発嚢胞性変化をきたす感染症はまれであるが, 非結核性抗酸菌症の'''M.kansasii'''の頻度が高い。'''M.avium'''や結核が多発嚢胞性変化で見つかることはきわめて希である。~ 日和見感染症で発症の真菌症やpneumocystis pneumoniaが病巣内部に多発嚢胞や空洞を形成することもある。 ''腫瘍''~ 多発性嚢胞性変化をきたす腫瘍は''転移性肺癌''が大部分を占め, &color(red){''扁平上皮癌がほとんどである''};。''時に多発薄壁空洞として発現することが知られている''。 未分化癌の転移では化学療法後の腫瘍壊死にともない多発薄壁空洞化することがある~ [[良性子宮筋腫の肺転移>SPS]]で多発嚢胞を形成することが報告されている。 ''膠原病、遺伝疾患''~ &color(chocolate){''Sjögren症候群など''};に伴うリンパ増殖性疾患で肺に多発嚢胞をきたす~ Sjögren症候群で肺に嚢胞性病変をともなうのは 7.4－46.2%と報告により様々. 肺機能的には軽度の閉塞性障害や肺拡張障害を認めるのみで, 臨床的予後には影響しないとされている.¬e{:熊坂利夫 Sjögren症候群 蛇澤晶, 熊坂利夫編 非腫瘍性疾患病理アトラス 肺 pp159-162。分光堂 東京}; [[&color(#0000ff){''Birt-Hogg-Dube症候群''};>SPS-城南病理#qeac721c]]( 皮膚線維毛包腫＋腎癌＋多発肺嚢胞を特徴とする希な遺伝疾患):~ 肺底部優位の嚢胞で縦隔側に多いとされる。くり返す気胸, 腎腫瘍家族歴がある多発肺嚢胞患者さんでは本症を疑う必要有り。 &color(#e2041b){''Lymphoangiomyomatosis(LAM) とランゲルハンス細胞組織球症(LCH)''}; 両者ともにまれな疾患であるが肺多発嚢胞性病変をきたす鑑別診断にわすれてはならない。 -CT画像より両者の鑑別は可能なことが多いが一部のLCHはLAMにきわめて類似した画像を呈することがある -&color(#e60033){LCHの嚢胞は分布が特徴的, 上肺野優位で肺底区にはほとんど見られない}; -LCHの嚢胞は空気の抜けたゴムまり状の形態をしめしたり不規則に連続する嚢胞が胸膜から少し離れて存在したりする。 -%%%''小結節性散布病変が嚢胞性病変のほかに認められればLCHである, &color(#0000ff){LAMには小結節病変が伴うことはない''};''%%%。 -微小なびまん性肺出血にともなうと考えられる肺野CT値の上昇がある肺嚢胞性病変はLAMの可能性が大。
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*lymphangioleiomyomatosis(LAM) [#ka83ae11] #br #ref(pneumothorax.jpg,around,right) 肺, リンパ管を冒すまれな疾患で''散発性''または&color(blue){''tuberous sclerosis(結節性硬化症)''};に関連して発症する。~ &color(red){ほとんど例外なく女性, 通常閉経前の女性};におこる。~ 臨床的には''進行性肺嚢胞化'', くり返す''肺気腫'', ''乳び性胸水貯留''が特徴で, 多くの症例では''進行性に呼吸不全''となる((Johnson SR, Lymphangioleiomyomatosis Eur Respir J 27: 1056-1065, 2006))。 LAM患者さんに認められた両側肺気腫（右図：胸部CT) #ref(firstCT.jpg,around,50%) #ref(secondCT.jpg,around,50%) #clear 初診時CT(左)から２年後のCTでは肺の嚢胞化が著明となっている。 Tuberous sclerosisの原因遺伝子として&color(blue){TSC2(16p13.3, 1993年同定)};, &color(blue){TSC1(9q34, 1996年同定)};がそれぞれ同定されたことを契機にしてLAMの病因, 病態の解明も進んだ。~ 2000年代に''LAMに合併したAML(angiomyolipoma)にTSC2のLOHが証明''され, その後sporadic LAMの病変部LAM細胞にもAML同様のTSC2LOHやTSC2の体細胞遺伝子変異が検出された。((Carsillo T, et al. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):6085-90. PMID:10823953 ))((Smolarek TA, et al. Evidence that lymphangiomyomatosis is caused by TSC2 mutations: chromosome 16p13 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangiomyomatosis. Am J Hum Genet. 1998 Apr;62(4):810-5. PMID:9529362)) TSC-LAMは&color(red){TSC1あるいはTSC2の生殖細胞系列変異(germ line mutation)};が, sporadic LAMは&color(red){TSC2遺伝子体細胞変異が};それぞれ原因となりKundoson 2-hit theoryに従って&color(red){''LAM細胞の増殖する転移性腫瘍性疾患''と認識されている。}; **LAMの組織病理 [#naf24041] //H08-00344 Virtual Slides---> [[肺VATS組織[1]:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=677]], [[肺VATS組織[2]:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=679]]~ Virtual Slides---> [[肺micronodular pneumocyte hyperplasia(MNPH):http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=678]] SIZE(10){''リンクを右クリックで新しいウィンドウで開くと便利です。sign in as guestをクリックしてVSが閲覧できます。''} ''LAMの肺病変'' 嚢胞周囲または肺血管, リンパ管, 細気管支にそうLAM cellの浸潤, 集簇を特徴とする。LAM cellには２種類が認められ, 小型紡錘形細胞と細胞質の豊富な類上皮様細胞があり, 紡錘型は主に集簇巣の中心に存在し増殖能が高い。 類上皮様LAM cellは辺縁部に多く, 増殖能は低いがHMB45を強く発現している。 &color(#f8f8ff,#32cd32){''LAM cellの免疫染色''};--''SMA, desmin, vimentin(vimentinはいつも陽性とはならない)が陽性''となりmuscle lineageであるが典型的な筋細胞と異なり, -&color(red){''HMB45で陽性''};となるmelanoma-related proteinであるglycoprotein100とtyrosinaseを含むelectron-dense granulesが認められる。 -&color(#ff69b4){''Estrogen, Progesterone receptorが陽性''};である。 ''嚢胞形成''はLAM cellの増殖と関連しており, 細胞が産生するmatrix metalloproteinases(MMPs)による組織破壊によるらしい。 -MMP-2は特に嚢胞壁の細胞外マトリックスにおいてupregulateされている。 -さらに, LAM病変はtypeⅡ pneumocyteに被覆されており多くの症例でLAM cellに囲にょうされた気道に炎症(bronchiolitis)をきたしている。 -肺毛細管の圧迫により出血, ヘモジデリン沈着をきたす。生検組織にめだつ。 -リンパ管でLAM cellはでたらめな細胞塊をつくりリンパ管肥厚をきたす。閉塞や嚢胞様拡張がリンパ管に出現することがある。 #br #br #gallery(left,nowrap,noadd){{ lungcyst01.jpg>lung cysts lungcyst02.jpg>lung cysts lungcyst04.jpg>lung cysts }} > #gallery(left,nowrap,noadd){{ LAMcells01.jpg>LAM cells LAMcells.jpg>LAM cells LAMcells02.jpg>LAM cells }} #br ''免疫染色'' > #gallery(left,nowrap,noadd){{ HMB45.jpg>HMB45 calponin.jpg>calponin alphaSMA.jpg>α-SMA ER.jpg>ER PgR.jpg>PgR }} #br #br **肺CTで検出される多発性肺嚢胞病変の鑑別診断((日本医事新報No4375;111-112,2008)) [#w41e2d92] -bulla, bleb 上葉優位. 組織内分布は不定. -lymphoangioleiomyomatosis(LAM; リンパ脈管筋腫症) 病変分布に優位性なし. 病変は均等に分布する. 小葉中心～小葉辺縁領域. -Birt-Hogg-Dube 症候群 下葉優位. 小葉辺縁領域. -Langerhans cell histiocytosis 上葉優位, 小葉中心領域. -amyloidosis 優位性なし. 不均等に分布. 組織内分布は不定. 血管壁肥厚性 -Sjögren症候群 リンパ濾胞・リンパ球/形質細胞浸潤; 嚢胞壁は小葉間間質や肺胞壁からなることが多い. 嚢胞周囲の細気管支にはリンパ濾胞形成をともなうことが多い(濾胞性細気管支炎)~ %%%嚢胞の分布は''小葉中心性と考えられる''%%%. -Ehlers-Danlos症候群 hemosiderin, (樹枝状化骨) -胸腔内膜症 -転移性肺腫瘍 ***多発性肺嚢胞病変に関することばの定義 [#df26100c] :肺嚢胞/ air cyst|原因のよくわからない正円形透亮像で薄い連続性の壁を有するもの。肺以外の臓器では液体を入れることが多いこと, また気管支原生嚢胞bronchogenic cystと区別してair cystと呼ぶことがある。 :気腫性嚢胞/bulla, bleb|肺気腫のsubtype, 傍隔壁型肺気腫 :空洞|癌や結核などの肺野病変が先行し, 内部に透亮性変化をきたしたもの :気瘤/pneumatocele|外傷や黄色ブドウ球菌性肺炎などに随伴する細気管支損傷時のチェックバルブ機構による肺野嚢胞性変化 ***多発性肺嚢胞病変の原因疾患と鑑別 [#e1b516de] ''bulla, bleb''~ 肺気腫に伴う嚢胞性変化の代表。傍隔壁型肺気腫に認められ上肺野優位に胸膜下に存在する。日常的に認められ他疾患との鑑別に苦慮することは少ない。 ''感染症''~ 多発嚢胞性変化をきたす感染症はまれであるが, 非結核性抗酸菌症の'''M.kansasii'''の頻度が高い。'''M.avium'''や結核が多発嚢胞性変化で見つかることはきわめて希である。~ 日和見感染症で発症の真菌症やpneumocystis pneumoniaが病巣内部に多発嚢胞や空洞を形成することもある。 ''腫瘍''~ 多発性嚢胞性変化をきたす腫瘍は''転移性肺癌''が大部分を占め, &color(red){''扁平上皮癌がほとんどである''};。''時に多発薄壁空洞として発現することが知られている''。 未分化癌の転移では化学療法後の腫瘍壊死にともない多発薄壁空洞化することがある~ [[良性子宮筋腫の肺転移>SPS]]で多発嚢胞を形成することが報告されている。 ''膠原病、遺伝疾患''~ &color(chocolate){''Sjögren症候群など''};に伴うリンパ増殖性疾患で肺に多発嚢胞をきたす~ Sjögren症候群で肺に嚢胞性病変をともなうのは 7.4－46.2%と報告により様々. 肺機能的には軽度の閉塞性障害や肺拡張障害を認めるのみで, 臨床的予後には影響しないとされている.¬e{:熊坂利夫 Sjögren症候群 蛇澤晶, 熊坂利夫編 非腫瘍性疾患病理アトラス 肺 pp159-162。分光堂 東京}; [[&color(#0000ff){''Birt-Hogg-Dube症候群''};>SPS-城南病理#qeac721c]]( 皮膚線維毛包腫＋腎癌＋多発肺嚢胞を特徴とする希な遺伝疾患):~ 肺底部優位の嚢胞で縦隔側に多いとされる。くり返す気胸, 腎腫瘍家族歴がある多発肺嚢胞患者さんでは本症を疑う必要有り。 &color(#e2041b){''Lymphoangiomyomatosis(LAM) とランゲルハンス細胞組織球症(LCH)''}; 両者ともにまれな疾患であるが肺多発嚢胞性病変をきたす鑑別診断にわすれてはならない。 -CT画像より両者の鑑別は可能なことが多いが一部のLCHはLAMにきわめて類似した画像を呈することがある -&color(#e60033){LCHの嚢胞は分布が特徴的, 上肺野優位で肺底区にはほとんど見られない}; -LCHの嚢胞は空気の抜けたゴムまり状の形態をしめしたり不規則に連続する嚢胞が胸膜から少し離れて存在したりする。 -%%%''小結節性散布病変が嚢胞性病変のほかに認められればLCHである, &color(#0000ff){LAMには小結節病変が伴うことはない''};''%%%。 -微小なびまん性肺出血にともなうと考えられる肺野CT値の上昇がある肺嚢胞性病変はLAMの可能性が大。
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