Myelodysplastic neoplasms - WHO 5th classification and ICC classification-
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[[Myelodysplastic syndromes]] *Myelodysplastic neoplasm with increased blasts-WHO5th [#y57f7ba7] WHO5th Classification/ WHO Blue book-->&ref(MDS-IB_WHO5th.txt); WHO2016分類とWHO2022分類で定義されたMDS患者のサブタイプ間の関係の概要。(Leukemia 2022 Dec;36(12):2875-2882¬eよりの改変引用)¬e{:Zhang Y et al. Comparison of the revised 4th (2016) and 5th (2022) editions of the World Health Organization classification of myelodysplastic neoplasms. Leukemia 2022 Dec;36(12):2875-2882. doi: 10.1038/s41375-022-01718-7. Epub 2022 Oct 12.};~ WHO4Rで分類された,852のMDS症例がWHO5thでどのタイプのMDSに分類されたかを評価した. #ref(MDS Fig copy02コピー.jpg,around,left,50%) 1.Myelodysplastic syndromesの名称が, Myelodysplastic neoplasmに変更された. ただし略語はMDSのまま,据え置きになった. > 2.WHO4R(2016）では芽球の割合, 環状鉄芽球(RS; Ring sideroblast)の割合, 異形成の系統数にもとづいた分類であったが, WHO5th(2022)では遺伝子異常を用いた定義に重点が置かれている. > 3.分類不能型(MDS-U)のカテゴリが削除された. 遺伝子異常による区分がさらに拡大され、ゲノム異常で定義される3種類のMDS(MDS-5q-, MDS-biTP53, MDS-FS3B1)と形態異常で定義される5種類のMDSにそれぞれ分類される. ''ゲノム異常で定義されるMDS'' ゲノム異常はGバンド法の核型でわかる染色体レベル, NGSやFISHなどでわかる遺伝子レベルに分類, 評価される. 染色体異常は; &color(#e60033){''5q- (5番染色体の長腕が1本消失する), 7q欠失/ monosomy7(7番染色体の一部/ 全部が欠失), 3個以上の染色体異常が同時に発生する''複雑核型'' ''};に注目し分類がおこなわれる. 遺伝子変異は'''''SF3B1''''', '''''TP53'''''に着目している. WHO分類においてはVAF(variant allele frequency, バリアントアレル比)は議論されず, cut off値も明確な設定はない. &color(#e60033){'''''SF3B1変異'''''};は形態上, &color(#e60033){''環状鉄芽球の増加する異形成''};と密接に共存し, 一般に芽球数が少なく, AMLに進展する頻度の低い''低リスクMDS''に分類される.~ SF3B1変異を伴う低芽球性MDSは, &color(#d7003a){① '''''SF3B1'''''変異を有する. ② 特定の染色体異常( 5q-, monosomy7, 複雑核型）が存在しない, ③ 芽球割合が少ない(PB≦2％, BM≦5％）のいずれも満たすことが診断に必須};である. '''''SF3B1'''''変異をルーチンに診断できない場合は, Fe染色により, &color(#e60033){''RS≧15％の場合''};、変異が検出されなくとも診断して良い. その場合は ''MDS with low blasts and ring sideroblasts''と呼ぶことになっている. &color(#0000ff){''TP53変異は複雑核型と共存''};し, 難治性で予後不良である. ''高リスクMDS''に分類される. MDS-biTP53はpaternal, maternal両方のアレルのTP53異常があることが診断に必要であり、変異2つ, 変異とLOH, 変異とコピー数異常(欠失）を伴わない（Uniparental disomy UDP)など複数のパターンがある. #clear >isolated 5q- を伴う低芽球性MDSはWHO5thは、WHO4Rとまったく同じ診断基準である. ~ ① 5q-欠失単独または, &color(#0000ff){monosomy7/ 7q欠失を除く};付加的染色体異常が1つあってもよい. ② 芽球割合が少ない(PB≦2％, BM≦5％）の両方を満たすことが必須である. ''形態異常で定義されるMDS '' >&color(navy){''Low-blasts;芽球が少ない(PB)2分類''};--骨髄造血細胞密度 cellularityにより分けられる. ICC分類とはことなり, この2群は, 異形成の有無, 特定の遺伝子異常有無は問わない. >低形成MDS(h)；&color(#0000ff){''MDS-h/ MDS hypoplastic''};. 低形成 hypocellular (ca 25%未満,年齢により要補正） >低芽球性MDS；&color(#0000ff){''MDS-LB, MDS-low blasts''};正形成であり, 芽球数が少ない.~ #br >&color(navy){''Increase blasts;芽球が多い(PB:2-19%以下, BM:5-19%以下) 3分類''};--増加した芽球の数, 骨髄線維化の有無により分類. 異形成有無や造血細胞系統はこの３分類には使用しない. >線維化を伴うMDS; MDS-f 線維化がみられない場合は以下の２つに分類される. >芽球数(PB:2-4%, BM: 5-9%以下)増加を伴うMDS1: MDS-IB1. >芽球数(PB:5-19%, BM: 10-19%以下)増加を伴うMDS2. &color(#e2041b){アウエル小体を認めてもこの分類にいれる};; MDS-IB2 **MDSのICC分類 [#cd71c781] #br #ref(MDS-AML-ICC copy.jpg,around,right,60%) ''MDS/AML Myelodysplastic syndrome/Acute Myeloid Leukemia'' >&color(#e2041b){ICC分類における新しい疾患概念でWHO5thにはみられない};. 18歳以上成人の疾患で, %%%''芽球10%をAMLとする''%%%点が新しい概念. 定義 骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病（MDS/AML）は、成人患者（18歳以上）における骨髄性腫瘍であり、血球減少症と骨髄および／または末梢血中の10～19％の芽球を特徴とする。 -AMLを定義する反復性遺伝子異常を伴う症例は除外され、代わりに特定の遺伝子異常を伴うAMLと診断される。MDS/AMLは、新規発症例または既往のMDS（芽球＜10%）からの進行例として診断される。 -MDS/AMLは、WHO改訂第4版MDS過剰芽球-2（MDS-EB2）と類似しているが、 ~ &color(#c9171e){末梢血芽球5～9％またはAuer rods(アウエル小体)と芽球＜10％の症例（現在はMDS-EBに分類）およびAMLを定義する反復性遺伝子異常を有する症例（これらはAMLに分類される）を除外する};点が異なる。 ICCではMDS/AMLの同義語に MDS-EB2とMDS-IB2を記載するが not recommendedとしてある. MDS/AMLは成人患者（18歳以上）にのみ適用される。 患者の中央年齢は65～70歳で、MDSと同様に男性が優勢.~ 小児患者(18歳未満)で骨髄および/または血液中に10～19％の芽球を認めるMDSと診断された場合は、&color(#c9171e){MDS-EBとみなされる};。これらの患者は、%%%成人MDSとは異なる臨床的特徴と治療アプローチを示す%%% MDS/AMLは''全MDS症例の約19～25％を占め''、 WHO改訂第4版におけるMDS-EB2と同程度の頻度である #ref(MDS-AML-subtypes.jpg,around,right,60%) ''MDS/AMLのsubtype''. ¬e{:Lee WH, Lin CC, Tsai CH, et al. Clinico-genetic and prognostic analyses of 716 patients with primary myelodysplastic syndrome and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia based on the 2022 International Consensus Classification. Am J Hematol. 2023;98(3):398-407.};¬e{:Zhang Y, Wu J, Xu Z, et al. Impact of the international consensus classification of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2023;201(3):443-448.}; ''MDS/AML with myelodysplasia-related gene mutations'' 骨髄異形成関連遺伝子変異を有するMDS/AML [MDS/AMLの52%～55%] -以下の変異のうち1つ以上が認められる：ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、またはZRSR2 -体細胞性TP53変異の欠如（VAF ? 10%） ''MDS/AML with myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities'': 骨髄異形成関連細胞遺伝学的異常を伴うMDS/AML [MDS/AMLの7-10%] 以下の細胞遺伝学的異常のいずれかの存在： -複雑核型：構造異常を伴わない3つ以上のトリソミー/ポリソミーを有する超二倍体核型を除く、3つ以上の無関係なクローン性染色体異常 - del(5q)/t(5q)/add(5q), -7/del(7q), +8, del(12p)/t(12p)/add (12p), i(17q)/-17/add(17p)/del(17p), del(20q), idic(X)(q13).~ 染色体異常における「idic」は「Isodicentric chromosome（同腕二動原体染色体）」の略で、染色体の一方または両方の腕が切断され、切断された箇所が逆向きに結合することで、中心部に動原体（染色体の真ん中のくびれた部分）が二つある染色体が形成される異常 -ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2変異の欠如 -体細胞性TP53変異（VAF ? 10%）の欠如 ''MDS/AML with mutated TP53'' TP53変異を伴うMDS/AML [MDS/AMLの18%-24%] -体細胞性TP53変異（VAF ≧ 10%）の存在 ''MDS/AML、NOS'' [MDS/AMLの13%～20%] 骨髄異形成関連遺伝子変異が欠如、骨髄異形成関連細胞遺伝学的異常の欠如、またはVAF≧10%の体細胞TP53変異の欠如 #clear ''ICC Myelodysplastic neoplasm(MDS)の遺伝子変異と染色体異常による分類.'' >ICCのMDS分類は, 芽球数, ゲノム異常(染色体異常, 遺伝子変異)および異形成細胞の系統数によりおこなわれる. -遺伝子は, 5q-, '''SF3B1''', '''TP53'''が診断基準に用いられている. WHO5th分類と同様. #br -遺伝子変異にはVAF()が10%以上と定義されており, ある程度のサイズの異常クローンが存在することが診断に必須となっている. #br -'''TP53'''変異を有するMDSは'''TP53'''が両アレルの異常を来しており, 骨髄芽球は＜10%となっている. '''TP53'''を有するMDS/AMLは骨髄芽球が10%以上, 20%未満を診断の基準としている. #br -del(5q)を伴うMDSはdel(5q)に加えて1つの付加的染色体異常の存在を許容するが, -7/del(7q)は除かれる. また'''TP53'''複数変異を有する場合も除かれる. #br -del(5q)MDS群は低リスクMDSの貧血治療薬であるレナリドミドの治療効果が高く保険収載されている. #br -'''SF3B1'''変異を伴うMDSは'''SF3B1'''変異を有し, 予後不良染色体/遺伝子異常[ isolated del(5q),-7/del(7q), 3q26.2異常, または複雑核型, '''TP53'''両アレル異常, または'''RUNX1'''を持たないという基準がある. #br -'''SF3B1'''変異は環状鉄芽球 Ring sideroblasts陽性MDSで高頻度に認められる.(ほぼイコール). ICC分類においては環状鉄芽球の有無はとわれない.~ #br -'''SF3B1'''変異をもつ症例は低リスクMDSの貧血に対する治療薬ルスパテルセプトの治療効果が高いという特徴をもつ。 ''芽球数が少ない群(骨髄で≦5%あるいは 末梢血で≦2%）''--除外要件：Auer rodがあってはいけない. Multi-hit TP53変異、MDS with SF3B1変異のクライテリアに一致していてはいけない. -多系統に異形成を有するMDS,NOS； MDS-NOS-MLD [22-39% of all MDS] #br -単一系統に異形成を有するMDS, NOS; MDS-NOS-SLD [7-15% of all MDS] #br -どの系統にも異形成は有しないMDSで&color(#e60033){-7, del(7q) あるいはcomplex karyotypeを示す};, NOS; MDS-NOS without dysplasia. isolated del(5q)または-7/del(7q)以外の1つの付加的染色体異常をもつdel(5q)は除かれる.[＜1% of MDS 非常に少ない] #br - MDS, NOSは MDSの37－46％を占めると近年の報告がある. //*AML-MDS related/ AML-MR [#waaf53e2] //WHO5th Classification/ WHO Blue book-->&ref(AML-myelodysplasia-related_WHO5th.txt); //#br
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[[Myelodysplastic syndromes]] *Myelodysplastic neoplasm with increased blasts-WHO5th [#y57f7ba7] WHO5th Classification/ WHO Blue book-->&ref(MDS-IB_WHO5th.txt); WHO2016分類とWHO2022分類で定義されたMDS患者のサブタイプ間の関係の概要。(Leukemia 2022 Dec;36(12):2875-2882¬eよりの改変引用)¬e{:Zhang Y et al. Comparison of the revised 4th (2016) and 5th (2022) editions of the World Health Organization classification of myelodysplastic neoplasms. Leukemia 2022 Dec;36(12):2875-2882. doi: 10.1038/s41375-022-01718-7. Epub 2022 Oct 12.};~ WHO4Rで分類された,852のMDS症例がWHO5thでどのタイプのMDSに分類されたかを評価した. #ref(MDS Fig copy02コピー.jpg,around,left,50%) 1.Myelodysplastic syndromesの名称が, Myelodysplastic neoplasmに変更された. ただし略語はMDSのまま,据え置きになった. > 2.WHO4R(2016）では芽球の割合, 環状鉄芽球(RS; Ring sideroblast)の割合, 異形成の系統数にもとづいた分類であったが, WHO5th(2022)では遺伝子異常を用いた定義に重点が置かれている. > 3.分類不能型(MDS-U)のカテゴリが削除された. 遺伝子異常による区分がさらに拡大され、ゲノム異常で定義される3種類のMDS(MDS-5q-, MDS-biTP53, MDS-FS3B1)と形態異常で定義される5種類のMDSにそれぞれ分類される. ''ゲノム異常で定義されるMDS'' ゲノム異常はGバンド法の核型でわかる染色体レベル, NGSやFISHなどでわかる遺伝子レベルに分類, 評価される. 染色体異常は; &color(#e60033){''5q- (5番染色体の長腕が1本消失する), 7q欠失/ monosomy7(7番染色体の一部/ 全部が欠失), 3個以上の染色体異常が同時に発生する''複雑核型'' ''};に注目し分類がおこなわれる. 遺伝子変異は'''''SF3B1''''', '''''TP53'''''に着目している. WHO分類においてはVAF(variant allele frequency, バリアントアレル比)は議論されず, cut off値も明確な設定はない. &color(#e60033){'''''SF3B1変異'''''};は形態上, &color(#e60033){''環状鉄芽球の増加する異形成''};と密接に共存し, 一般に芽球数が少なく, AMLに進展する頻度の低い''低リスクMDS''に分類される.~ SF3B1変異を伴う低芽球性MDSは, &color(#d7003a){① '''''SF3B1'''''変異を有する. ② 特定の染色体異常( 5q-, monosomy7, 複雑核型）が存在しない, ③ 芽球割合が少ない(PB≦2％, BM≦5％）のいずれも満たすことが診断に必須};である. '''''SF3B1'''''変異をルーチンに診断できない場合は, Fe染色により, &color(#e60033){''RS≧15％の場合''};、変異が検出されなくとも診断して良い. その場合は ''MDS with low blasts and ring sideroblasts''と呼ぶことになっている. &color(#0000ff){''TP53変異は複雑核型と共存''};し, 難治性で予後不良である. ''高リスクMDS''に分類される. MDS-biTP53はpaternal, maternal両方のアレルのTP53異常があることが診断に必要であり、変異2つ, 変異とLOH, 変異とコピー数異常(欠失）を伴わない（Uniparental disomy UDP)など複数のパターンがある. #clear >isolated 5q- を伴う低芽球性MDSはWHO5thは、WHO4Rとまったく同じ診断基準である. ~ ① 5q-欠失単独または, &color(#0000ff){monosomy7/ 7q欠失を除く};付加的染色体異常が1つあってもよい. ② 芽球割合が少ない(PB≦2％, BM≦5％）の両方を満たすことが必須である. ''形態異常で定義されるMDS '' >&color(navy){''Low-blasts;芽球が少ない(PB)2分類''};--骨髄造血細胞密度 cellularityにより分けられる. ICC分類とはことなり, この2群は, 異形成の有無, 特定の遺伝子異常有無は問わない. >低形成MDS(h)；&color(#0000ff){''MDS-h/ MDS hypoplastic''};. 低形成 hypocellular (ca 25%未満,年齢により要補正） >低芽球性MDS；&color(#0000ff){''MDS-LB, MDS-low blasts''};正形成であり, 芽球数が少ない.~ #br >&color(navy){''Increase blasts;芽球が多い(PB:2-19%以下, BM:5-19%以下) 3分類''};--増加した芽球の数, 骨髄線維化の有無により分類. 異形成有無や造血細胞系統はこの３分類には使用しない. >線維化を伴うMDS; MDS-f 線維化がみられない場合は以下の２つに分類される. >芽球数(PB:2-4%, BM: 5-9%以下)増加を伴うMDS1: MDS-IB1. >芽球数(PB:5-19%, BM: 10-19%以下)増加を伴うMDS2. &color(#e2041b){アウエル小体を認めてもこの分類にいれる};; MDS-IB2 **MDSのICC分類 [#cd71c781] #br #ref(MDS-AML-ICC copy.jpg,around,right,60%) ''MDS/AML Myelodysplastic syndrome/Acute Myeloid Leukemia'' >&color(#e2041b){ICC分類における新しい疾患概念でWHO5thにはみられない};. 18歳以上成人の疾患で, %%%''芽球10%をAMLとする''%%%点が新しい概念. 定義 骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病（MDS/AML）は、成人患者（18歳以上）における骨髄性腫瘍であり、血球減少症と骨髄および／または末梢血中の10～19％の芽球を特徴とする。 -AMLを定義する反復性遺伝子異常を伴う症例は除外され、代わりに特定の遺伝子異常を伴うAMLと診断される。MDS/AMLは、新規発症例または既往のMDS（芽球＜10%）からの進行例として診断される。 -MDS/AMLは、WHO改訂第4版MDS過剰芽球-2（MDS-EB2）と類似しているが、 ~ &color(#c9171e){末梢血芽球5～9％またはAuer rods(アウエル小体)と芽球＜10％の症例（現在はMDS-EBに分類）およびAMLを定義する反復性遺伝子異常を有する症例（これらはAMLに分類される）を除外する};点が異なる。 ICCではMDS/AMLの同義語に MDS-EB2とMDS-IB2を記載するが not recommendedとしてある. MDS/AMLは成人患者（18歳以上）にのみ適用される。 患者の中央年齢は65～70歳で、MDSと同様に男性が優勢.~ 小児患者(18歳未満)で骨髄および/または血液中に10～19％の芽球を認めるMDSと診断された場合は、&color(#c9171e){MDS-EBとみなされる};。これらの患者は、%%%成人MDSとは異なる臨床的特徴と治療アプローチを示す%%% MDS/AMLは''全MDS症例の約19～25％を占め''、 WHO改訂第4版におけるMDS-EB2と同程度の頻度である #ref(MDS-AML-subtypes.jpg,around,right,60%) ''MDS/AMLのsubtype''. ¬e{:Lee WH, Lin CC, Tsai CH, et al. Clinico-genetic and prognostic analyses of 716 patients with primary myelodysplastic syndrome and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia based on the 2022 International Consensus Classification. Am J Hematol. 2023;98(3):398-407.};¬e{:Zhang Y, Wu J, Xu Z, et al. Impact of the international consensus classification of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2023;201(3):443-448.}; ''MDS/AML with myelodysplasia-related gene mutations'' 骨髄異形成関連遺伝子変異を有するMDS/AML [MDS/AMLの52%～55%] -以下の変異のうち1つ以上が認められる：ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、またはZRSR2 -体細胞性TP53変異の欠如（VAF ? 10%） ''MDS/AML with myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities'': 骨髄異形成関連細胞遺伝学的異常を伴うMDS/AML [MDS/AMLの7-10%] 以下の細胞遺伝学的異常のいずれかの存在： -複雑核型：構造異常を伴わない3つ以上のトリソミー/ポリソミーを有する超二倍体核型を除く、3つ以上の無関係なクローン性染色体異常 - del(5q)/t(5q)/add(5q), -7/del(7q), +8, del(12p)/t(12p)/add (12p), i(17q)/-17/add(17p)/del(17p), del(20q), idic(X)(q13).~ 染色体異常における「idic」は「Isodicentric chromosome（同腕二動原体染色体）」の略で、染色体の一方または両方の腕が切断され、切断された箇所が逆向きに結合することで、中心部に動原体（染色体の真ん中のくびれた部分）が二つある染色体が形成される異常 -ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2変異の欠如 -体細胞性TP53変異（VAF ? 10%）の欠如 ''MDS/AML with mutated TP53'' TP53変異を伴うMDS/AML [MDS/AMLの18%-24%] -体細胞性TP53変異（VAF ≧ 10%）の存在 ''MDS/AML、NOS'' [MDS/AMLの13%～20%] 骨髄異形成関連遺伝子変異が欠如、骨髄異形成関連細胞遺伝学的異常の欠如、またはVAF≧10%の体細胞TP53変異の欠如 #clear ''ICC Myelodysplastic neoplasm(MDS)の遺伝子変異と染色体異常による分類.'' >ICCのMDS分類は, 芽球数, ゲノム異常(染色体異常, 遺伝子変異)および異形成細胞の系統数によりおこなわれる. -遺伝子は, 5q-, '''SF3B1''', '''TP53'''が診断基準に用いられている. WHO5th分類と同様. #br -遺伝子変異にはVAF()が10%以上と定義されており, ある程度のサイズの異常クローンが存在することが診断に必須となっている. #br -'''TP53'''変異を有するMDSは'''TP53'''が両アレルの異常を来しており, 骨髄芽球は＜10%となっている. '''TP53'''を有するMDS/AMLは骨髄芽球が10%以上, 20%未満を診断の基準としている. #br -del(5q)を伴うMDSはdel(5q)に加えて1つの付加的染色体異常の存在を許容するが, -7/del(7q)は除かれる. また'''TP53'''複数変異を有する場合も除かれる. #br -del(5q)MDS群は低リスクMDSの貧血治療薬であるレナリドミドの治療効果が高く保険収載されている. #br -'''SF3B1'''変異を伴うMDSは'''SF3B1'''変異を有し, 予後不良染色体/遺伝子異常[ isolated del(5q),-7/del(7q), 3q26.2異常, または複雑核型, '''TP53'''両アレル異常, または'''RUNX1'''を持たないという基準がある. #br -'''SF3B1'''変異は環状鉄芽球 Ring sideroblasts陽性MDSで高頻度に認められる.(ほぼイコール). ICC分類においては環状鉄芽球の有無はとわれない.~ #br -'''SF3B1'''変異をもつ症例は低リスクMDSの貧血に対する治療薬ルスパテルセプトの治療効果が高いという特徴をもつ。 ''芽球数が少ない群(骨髄で≦5%あるいは 末梢血で≦2%）''--除外要件：Auer rodがあってはいけない. Multi-hit TP53変異、MDS with SF3B1変異のクライテリアに一致していてはいけない. -多系統に異形成を有するMDS,NOS； MDS-NOS-MLD [22-39% of all MDS] #br -単一系統に異形成を有するMDS, NOS; MDS-NOS-SLD [7-15% of all MDS] #br -どの系統にも異形成は有しないMDSで&color(#e60033){-7, del(7q) あるいはcomplex karyotypeを示す};, NOS; MDS-NOS without dysplasia. isolated del(5q)または-7/del(7q)以外の1つの付加的染色体異常をもつdel(5q)は除かれる.[＜1% of MDS 非常に少ない] #br - MDS, NOSは MDSの37－46％を占めると近年の報告がある. //*AML-MDS related/ AML-MR [#waaf53e2] //WHO5th Classification/ WHO Blue book-->&ref(AML-myelodysplasia-related_WHO5th.txt); //#br
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