Waldenstroem macroglobulinemia
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[[Wikipathologica-KDP]] [[LPL/WMの鑑別:IgM分泌異常>IgM secreting disorders IgM分泌異常]] * Waldenström macroglobulinemia [#sef1be0c] WHO 5th classification -->&ref(リンパ形質細胞性リンパ腫-WHO5th.txt); #ref(Waldenstrom.jpg,around,right,75%) スウェーデンの内科医'' Jan Gösta Waldenström'' (1906-1996) により1944年報告された。¬e{:Waldenström J:Incipient myelomatosis or'essential' hyperglobulinemia with fibrinogenepenia- a new syndrome? Acta Med Scand 117:216-247, 1944}; まれなリンパ形質細胞性腫瘍の一型で, B細胞型の腫瘍細胞が骨髄, リンパ節に浸潤増殖しIgMを産生する。~ リンパ腫と骨髄腫のハイブリッド性質をもつ疾患。男性に多く中年から高齢者に発症する。通常は潜在性発症で貧血, 出血傾向(歯肉,鼻出血,皮膚点状出血など), 心血管障害などの症状が見られ, リンパ腫, 肝脾腫を認める。~ &color(blue){''骨髄腫のような骨融解病変はみられない''};。 ''monoclonal IgM paraproteinemia''の存在がWaldenström macroglobulinemia(WM)のhallmarkであるが同様にmonoclonal IgMの認められる悪性リンパ腫, CLLとの鑑別が困難なことがある。 2008年&color(#0000ee){WHO blue book};¬e{:WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues 4th Ed, 2008, pp194-195};では''[[lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)]]''の特異なサブタイプとしてWMは定義され, LPLのうち''骨髄病変が存在し, IgM monoclonal gammopathyをきたす疾患で,IgMの濃度によらない''¬e{:Owen RG, et al., Clinicopathological definition of Waldenström's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia.Semin Oncol. 2003 Apr;30(2):110-5.};となっている。 #contents #clear **WMの病理 [#i7dec440] &color(#c9171e){''骨髄病変はほぼ全症例に存在する''};。WMの骨髄所見は多様heterogenousである¬e{:K.Foucar Bone marrow pathology 2nd Ed.ASCP, pp426-429, 2002};。 WM/LPLでは成熟Bリンパ球から形質細胞までの細胞出現を見る。ほぼ全例に''リンパ球,形質細胞, 形質細胞様リンパ球plasmacytoid lymphocyteの増多''が認められる。 -形質細胞様リンパ球の増加する症例ではIgM paraproteinは少なくWMの典型的な症状は呈さない傾向にある。 #br -しばしば&color(#9400D3){''mast cell,組織球の増加''を伴う};。混在するmast cellの増加はtryptaseの免疫染色で確認できる。C-kit染色でも可。&color(crimson){ASD-Giemsa染色なら免染しなくてもすぐ同定できます};。染色がうまくいっている指標にもなる。 #br -&color(#e60033){''細胞質内封入体, 核内封入体とくにDutcher bodyがしばしば認められる''};。 #br -まれに''PAS陽性, signet-ring cellが出現するWM症例がある''。 #br -髄内病変分布はnodular(pratrabecularおよびnon-paratrabecular), interstitial, mixed nodular and interstitial, diffuse solid lesionをとる。 #br -reticlin fibrosisは局所病変にとどまる。 #br -smear同様骨髄生検組織でもlymphplasmacytic cellの増加が顕著でimmunoblastも増加することがある。''amyloidの沈着''が生検組織に認められることがある。 #br ***骨髄組織・細胞標本 [#c0fe4913] #gallery(left,nowrap,noadd){{ wmsmear01.jpg>smear (Giemsa) roulex01.jpg>roulex ルーロー像 mastcellsinWM.jpg>bone marrow clot }} 骨髄スメア標本です。ねっとりした血清成分がよくわかります。''「hyperviscosity」''の状態= 過粘稠(ねんちゅう-と読む)症状; hyperviscosityの正しい訳は過粘度のほうがよいと思う.~ 赤血球が索状に連なる''連銭形成rouleaux''が明瞭。 bone marrow clot section（May-Giemsa染色)標本: metachromatic basophilic granulesをもつmast cellが多数出現する リンパ節の所見と鑑別診断 --->&ref(LPL-uptodate figures.pdf); -リンパ節の構造はしばしば保たれるが,小リンパ球,形質細胞および形質細胞からなるびまん性の間質浸潤によって消失することがある. -一部の症例では,大きな免疫芽細胞様細胞を含むこともある。 -Sinusはしばしば開放性で(patent sinus),分泌された過ヨウ素酸シッフ(PAS)陽性免疫グロブリンに反応する組織球を含むことがある. -典型的な特徴として,ダッチャー小体Dutcher body,ラッセル小体 Russel body,肥満細胞やヘモジデリンを含んだマクロファージがある。 -まれに,原因不明, 多数の非乾酪性肉芽腫がみられることがある。場合によっては,肉芽腫が非常に多いため,基礎にあるリンパ腫が目立たず,見落とされることがある. リンパ節病変の鑑別 CLL/SLL Marginal zone lymphoma -慢性リンパ性白血病／小リンパ性白血病 CLL/SLLの特徴である増殖中心が存在しないことであり,辺縁帯リンパ腫でみられる,より淡く見える辺縁帯分化も存在しないことを確認することが重要. Castleman disease -残存する反応性濾胞,開放性のSinus,および結節性LPLにおける有意な濾胞間形質細胞成分の存在は,キャッスルマン病の形質細胞変異型の鑑別診断につながる. -Castleman病の形質細胞変異体症例の50%までがクローン性形質細胞を含むため,鑑別は特に困難.¬e{140:Ferry JA, Harris NL: Atlas of Lymphoid Hyperplasia and Lymphoma.1997.WB SaundersPhiladelphia}; -LPLの診断は,通常,LPL/WMを支持する臨床的,検査的特徴,および形質細胞成分の免疫表現型に基づいて確立される.なぜなら,Castleman病の形質細胞変異体におけるクローン性形質細胞は,存在する場合,ほとんど常にIgGまたはIgAλに制限されているからである.¬e{141:Soumerai JD, Sohani AR, Abramson JS: Diagnosis and management of Castleman disease. Cancer Control 2014; 21: pp. 266-278.}; 非腫瘍性の疾患 -濾胞過形成と濾胞間形質細胞の増加という重複した特徴により,結節性LPLの所見が関節リウマチや梅毒性リンパ節炎で生検されたリンパ節を模倣することがある.¬e{140:Ferry JA, Harris NL: Atlas of Lymphoid Hyperplasia and Lymphoma.1997.WB SaundersPhiladelphia}; -IgG4関連疾患に伴うリンパ節腫脹は,LPLと重なる特徴を示すことがある.¬e{:142. Sato Y, Kojima M, Takata K, et. al.: Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman's disease. Mod Pathol 2009; 22: pp. 589-599.};¬e{143:Cheuk W, Chan JK: Lymphadenopathy of IgG4-related disease: an underdiagnosed and overdiagnosed entity. Semin Diagn Pathol 2012; 29: pp. 226-234.}; -関節リウマチ,梅毒,IgG4関連疾患の診断は,臨床的,検査的特徴に基づき,免疫グロブリン軽鎖の染色により形質細胞成分の多クローン性を証明することにより,容易に確定できる.さらに,LPLには梅毒でみられるような炎症を起こした血管系がなく,特殊な組織化学染色や抗トレポネーマル免疫組織化学でスピロヘータを同定することができる.¬e{144:Chan JK: Newly available antibodies with practical applications in surgical pathology. Int J Surg Pathol 2013; 21: pp. 553-572.}; -小リンパ球の核の特徴を有するが、偏在した核と中程度の量の細胞質を有する細胞が浸潤している。 #br ''plasmacytoid lymphocyte'' #ref(plasmacytoid01.jpg,around,35%) #clear ***WM腫瘍細胞 [#b8e91168] ''WM腫瘍細胞の由来''~ WMのB細胞サブセットは''骨髄,脾臓辺縁帯, リンパ節, 末梢血''に存在する。WM腫瘍B細胞の由来については長く議論されてきた。¬e{:Arun Vijay et al., Waldenstöm macroglobulinemia Blood 109:5096-5103,2007}; #br -WMのlymphoplasmacytic cellは''post germinal center B cell由来のクローン'' #br -WMの腫瘍細胞のnormal counter partは''IgM+ and/or IgM+, IgD+ memory B cell'' #br -Ig heavy chain 遺伝子座(14q23)のtranslocationは認められない #br -postswitch clonotypic Ig (IgG, IgA)は存在せず, isotype switchは起こっていない。 #br -WMではIgH variable region(VH)にはsomatic mutationが確認される。 #br -ほとんどのWH腫瘍B細胞では&color(red){''VH3/JH4 gene familyが使われ, hypermutated''};である。&color(red){''intraclonal heterogeneityは欠如''};している。 #br -WM腫瘍B細胞では正常のclass switch recombinationの機能は保たれているが, switching processの開始に異常をきたしていると考えられている。 #br ''WM腫瘍細胞の免疫染色''¬e{:Owen et al., Am J Clin Pathol 116:420-428, 2001}; -pan B-cell marker, CD19, CD20, CD22が陽性になる。 -cytoplasmic Ig(cIg), FMC7, bcl-2, PAX5, CD38, CD79aは陽性。 -CD10, CD23はほぼ全例で陰性 -CD5は5～20%で陽性となる。~ 症例によるvariationは見られるが, 新規診断基準¬e{:San Miguel JF et al., Semin Oncol 30: 187-195, 2003};¬e{:Owen RG et al., Semin Oncol 30: 110-115};では -monoclonal surface Ig (sIg)陽性。(kappa/lambda= 5:1) -CD19+, CD20+, CD5-, CD10-, CD23- -CD5+でWMを否定することにはならない。 -CD23+となる症例が報告により存在する。(35%, 61%など) **&color(red){''WM腫瘍細胞の遺伝子異常''}; [#k642056d] ***MYD88 mutationとWaldenstroem macroglobulinemia [#c0d76d96] >Waldenström macroglobulinemiaの患者さんには&color(red){''[[MYD88]] L265P''};のsomatic mutationが高率に認められることが骨髄lymphoplasmacytic cellのwhole genome sequence分析により発見された。¬e{:Treon SP et al., MYD88 L265P somatic mutation in Woldenstrom's macroglobulinemia N Engl J Med 2012; 367: 826-33}; -WMと診断されたLPL 30例の末梢血, 骨髄からソートしたCD19細胞をもちいた全ゲノムシークエンスで27/30例にMYD88遺伝子L265P変異が検出された。SangerシークエンスでWM 49/54例(91%), IgM非分泌性LPL 3/3例(100%)がMYD88L265P変異陽性であった。一方IgM-MGUSでは2/21例(10％）と低頻度であった。¬e{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.}; #br -MYD88の二量化阻害剤とともにWM細胞を培養すると, MYD88シグナルが抑制され, IκBα, NF-κBp65のりん酸化とNF-κBの核染色が著明に減少した。同様な結果はIRAK1/4キナーゼ阻害剤をMYD88変異陽性MW細胞に添加しても認められる。一方野生型MYD88のWM細胞ではMYD88シグナル抑制による, これらの変化は見られなかった。¬e{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.}; #br -PCR-RFLPによる解析ではWM症例 18/27例（67％）にL265P変異が認められた。 #br -MYD88L265P変異検出は, WMとIgMを産生する他のリンパ系腫瘍の鑑別診断に有用と考えられる。 ***WMのその他の遺伝子変異 [#xbb296b8] #ref(CXCR4-mutation-WM-Treon.jpg,around,right,70%) >WM30症例の全ゲノムシークエンスにおいて10%以上の症例で変異を認めた遺伝子は'''''MYD88'''''遺伝子(90%)のほかに¬e{Hunter:Hunter ZR, et al, The genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia is characterized by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis. Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46.}; --'''''CXCR4'''''遺伝子 27% #br --'''''ARID1A'''''遺伝子 17% であった。 #br ''WMのCXCR4遺伝子変異'' #br -'''CXCR4'''遺伝子のgermline異常により起こる &color(blue){WHIM( Warts, hypoganmaglobulinemia, infections and myelocathexis)症候群};において報告されている''nonsense変異やframeshift(FM)変異''に類似していた。¬e{Hunter:Hunter ZR, et al, The genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia is characterized by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis. Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46.}; #br -WHIMでの遺伝子異常はほとんどが&color(red){nonsense変異(R334X, S338X)};でframe shift変異は少数。 #br -WMでは, 51/ 175例(29.1%)に'''CXCR4'''変異が認められ, ''nonsense変異25例(49%)'', ''frameshift変異が26例(51%)''であった¬e{Treon:Treon SP, et al, Somatic mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presentation and overall survival in Waldenstrom macroglobulinemia.Blood. 2014 May 1; 123(18): 2791-6.}; #br -'''CXCR4'''遺伝子変異のあるWM症例には全例に'''MYD88'''遺伝子変異が認められた #br -'''CXCR4'''遺伝子のnonsense変異は過粘稠症候群のような急速に進行する症例に認められたが''生命予後には関係しなかった。'' #br -'''CXCR4'''遺伝子nonsense変異と'''MYD88'''L265P変異とが&color(red){両方認められる症例は骨髄浸潤の腫瘍量が多くIgMが高値であった。}; #br -'''MYD88'''L265P変異のない症例は, 変異陽性例と比べ発症年齢が高く, 骨髄浸潤は少なかったが生存期間は短かった。¬e{Treon:Treon SP, et al, Somatic mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presentation and overall survival in Waldenstrom macroglobulinemia.Blood. 2014 May 1;123(18):2791-6.}; #br #ref(cxcr4-fig-ok2.jpg,,) #clear **WMの治療 [#x074e027] 症状のある患者さんに治療を開始する。血清IgM増加のみでは治療対象としない。¬e{Treon02:Treon SP et al., Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood. 107(9):3442-3446. Epub 2006}; -Hb濃度＜10g/dl, platelet count＜10万/ml -著しいadenopathy, 臓器腫大, hyperviscosityの症状あり, 重症neuropathy, amyloidosis, cryogloblinemia, cold agglutinin disease, 疾患のtransformationが明瞭なとき -IgM paraprotein ＞5g/dlになるとhyperviscosity の危険が出現する。 ''chemotherapy'' -第一選択はアルキル化剤(chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan), プリンアナログ(cladribine, fludarabine)およびmonoclonal抗体(rituximab) -血漿交換(1-1.5L)はacute hyperviscosityに適応となる。 -プリンアナログあるいはrituximabがinitial combination therapyとなる。 -chrolambucilは第一選択薬とされていた。response rateは31-92%とさまざまな報告がある。 -cladribine. response rate: 44-90% -fludarabine. response rate: 38-100% -rituximab. response rate: 20-50% --CD16(FcγRⅢA)のpolymorphismはrituximabの効果に影響をあたえる。 -thalidomideのWMへの効果は単剤, 多剤ともに限定的である -High dose chemotherapyとautologous stem cell transplantationも試みられている。 WMに対する特効薬というものは現時点ではなく, 個々の患者さんの状況に応じて選択する。アルキル化剤についてはautologous transplantationを試みようとする患者さんでは選択しないことを推奨する。移植の効能については引き続き検討を要する。¬e{Treon02:Treon SP et al., Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood. 107(9):3442-3446. Epub 2006}; ***WM/LPLの治療 up to date [#c2c29092] LPL/WMの治療 up to date --->虎ノ門病院血液内科 [[伊豆津先生の講演へ>lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)#z899d2b5]]（第6回lymphomaniaの病理診断コースより) ''原発性マクログロブリン血症へのイブルチニブ療法'' ''Ibrutinib'': BTK inhibitor(ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤)--＞[[ibrutinib の説明>lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)#x7e38d3b]]
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[[Wikipathologica-KDP]] [[LPL/WMの鑑別:IgM分泌異常>IgM secreting disorders IgM分泌異常]] * Waldenström macroglobulinemia [#sef1be0c] WHO 5th classification -->&ref(リンパ形質細胞性リンパ腫-WHO5th.txt); #ref(Waldenstrom.jpg,around,right,75%) スウェーデンの内科医'' Jan Gösta Waldenström'' (1906-1996) により1944年報告された。¬e{:Waldenström J:Incipient myelomatosis or'essential' hyperglobulinemia with fibrinogenepenia- a new syndrome? Acta Med Scand 117:216-247, 1944}; まれなリンパ形質細胞性腫瘍の一型で, B細胞型の腫瘍細胞が骨髄, リンパ節に浸潤増殖しIgMを産生する。~ リンパ腫と骨髄腫のハイブリッド性質をもつ疾患。男性に多く中年から高齢者に発症する。通常は潜在性発症で貧血, 出血傾向(歯肉,鼻出血,皮膚点状出血など), 心血管障害などの症状が見られ, リンパ腫, 肝脾腫を認める。~ &color(blue){''骨髄腫のような骨融解病変はみられない''};。 ''monoclonal IgM paraproteinemia''の存在がWaldenström macroglobulinemia(WM)のhallmarkであるが同様にmonoclonal IgMの認められる悪性リンパ腫, CLLとの鑑別が困難なことがある。 2008年&color(#0000ee){WHO blue book};¬e{:WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues 4th Ed, 2008, pp194-195};では''[[lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)]]''の特異なサブタイプとしてWMは定義され, LPLのうち''骨髄病変が存在し, IgM monoclonal gammopathyをきたす疾患で,IgMの濃度によらない''¬e{:Owen RG, et al., Clinicopathological definition of Waldenström's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia.Semin Oncol. 2003 Apr;30(2):110-5.};となっている。 #contents #clear **WMの病理 [#i7dec440] &color(#c9171e){''骨髄病変はほぼ全症例に存在する''};。WMの骨髄所見は多様heterogenousである¬e{:K.Foucar Bone marrow pathology 2nd Ed.ASCP, pp426-429, 2002};。 WM/LPLでは成熟Bリンパ球から形質細胞までの細胞出現を見る。ほぼ全例に''リンパ球,形質細胞, 形質細胞様リンパ球plasmacytoid lymphocyteの増多''が認められる。 -形質細胞様リンパ球の増加する症例ではIgM paraproteinは少なくWMの典型的な症状は呈さない傾向にある。 #br -しばしば&color(#9400D3){''mast cell,組織球の増加''を伴う};。混在するmast cellの増加はtryptaseの免疫染色で確認できる。C-kit染色でも可。&color(crimson){ASD-Giemsa染色なら免染しなくてもすぐ同定できます};。染色がうまくいっている指標にもなる。 #br -&color(#e60033){''細胞質内封入体, 核内封入体とくにDutcher bodyがしばしば認められる''};。 #br -まれに''PAS陽性, signet-ring cellが出現するWM症例がある''。 #br -髄内病変分布はnodular(pratrabecularおよびnon-paratrabecular), interstitial, mixed nodular and interstitial, diffuse solid lesionをとる。 #br -reticlin fibrosisは局所病変にとどまる。 #br -smear同様骨髄生検組織でもlymphplasmacytic cellの増加が顕著でimmunoblastも増加することがある。''amyloidの沈着''が生検組織に認められることがある。 #br ***骨髄組織・細胞標本 [#c0fe4913] #gallery(left,nowrap,noadd){{ wmsmear01.jpg>smear (Giemsa) roulex01.jpg>roulex ルーロー像 mastcellsinWM.jpg>bone marrow clot }} 骨髄スメア標本です。ねっとりした血清成分がよくわかります。''「hyperviscosity」''の状態= 過粘稠(ねんちゅう-と読む)症状; hyperviscosityの正しい訳は過粘度のほうがよいと思う.~ 赤血球が索状に連なる''連銭形成rouleaux''が明瞭。 bone marrow clot section（May-Giemsa染色)標本: metachromatic basophilic granulesをもつmast cellが多数出現する リンパ節の所見と鑑別診断 --->&ref(LPL-uptodate figures.pdf); -リンパ節の構造はしばしば保たれるが,小リンパ球,形質細胞および形質細胞からなるびまん性の間質浸潤によって消失することがある. -一部の症例では,大きな免疫芽細胞様細胞を含むこともある。 -Sinusはしばしば開放性で(patent sinus),分泌された過ヨウ素酸シッフ(PAS)陽性免疫グロブリンに反応する組織球を含むことがある. -典型的な特徴として,ダッチャー小体Dutcher body,ラッセル小体 Russel body,肥満細胞やヘモジデリンを含んだマクロファージがある。 -まれに,原因不明, 多数の非乾酪性肉芽腫がみられることがある。場合によっては,肉芽腫が非常に多いため,基礎にあるリンパ腫が目立たず,見落とされることがある. リンパ節病変の鑑別 CLL/SLL Marginal zone lymphoma -慢性リンパ性白血病／小リンパ性白血病 CLL/SLLの特徴である増殖中心が存在しないことであり,辺縁帯リンパ腫でみられる,より淡く見える辺縁帯分化も存在しないことを確認することが重要. Castleman disease -残存する反応性濾胞,開放性のSinus,および結節性LPLにおける有意な濾胞間形質細胞成分の存在は,キャッスルマン病の形質細胞変異型の鑑別診断につながる. -Castleman病の形質細胞変異体症例の50%までがクローン性形質細胞を含むため,鑑別は特に困難.¬e{140:Ferry JA, Harris NL: Atlas of Lymphoid Hyperplasia and Lymphoma.1997.WB SaundersPhiladelphia}; -LPLの診断は,通常,LPL/WMを支持する臨床的,検査的特徴,および形質細胞成分の免疫表現型に基づいて確立される.なぜなら,Castleman病の形質細胞変異体におけるクローン性形質細胞は,存在する場合,ほとんど常にIgGまたはIgAλに制限されているからである.¬e{141:Soumerai JD, Sohani AR, Abramson JS: Diagnosis and management of Castleman disease. Cancer Control 2014; 21: pp. 266-278.}; 非腫瘍性の疾患 -濾胞過形成と濾胞間形質細胞の増加という重複した特徴により,結節性LPLの所見が関節リウマチや梅毒性リンパ節炎で生検されたリンパ節を模倣することがある.¬e{140:Ferry JA, Harris NL: Atlas of Lymphoid Hyperplasia and Lymphoma.1997.WB SaundersPhiladelphia}; -IgG4関連疾患に伴うリンパ節腫脹は,LPLと重なる特徴を示すことがある.¬e{:142. Sato Y, Kojima M, Takata K, et. al.: Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman's disease. Mod Pathol 2009; 22: pp. 589-599.};¬e{143:Cheuk W, Chan JK: Lymphadenopathy of IgG4-related disease: an underdiagnosed and overdiagnosed entity. Semin Diagn Pathol 2012; 29: pp. 226-234.}; -関節リウマチ,梅毒,IgG4関連疾患の診断は,臨床的,検査的特徴に基づき,免疫グロブリン軽鎖の染色により形質細胞成分の多クローン性を証明することにより,容易に確定できる.さらに,LPLには梅毒でみられるような炎症を起こした血管系がなく,特殊な組織化学染色や抗トレポネーマル免疫組織化学でスピロヘータを同定することができる.¬e{144:Chan JK: Newly available antibodies with practical applications in surgical pathology. Int J Surg Pathol 2013; 21: pp. 553-572.}; -小リンパ球の核の特徴を有するが、偏在した核と中程度の量の細胞質を有する細胞が浸潤している。 #br ''plasmacytoid lymphocyte'' #ref(plasmacytoid01.jpg,around,35%) #clear ***WM腫瘍細胞 [#b8e91168] ''WM腫瘍細胞の由来''~ WMのB細胞サブセットは''骨髄,脾臓辺縁帯, リンパ節, 末梢血''に存在する。WM腫瘍B細胞の由来については長く議論されてきた。¬e{:Arun Vijay et al., Waldenstöm macroglobulinemia Blood 109:5096-5103,2007}; #br -WMのlymphoplasmacytic cellは''post germinal center B cell由来のクローン'' #br -WMの腫瘍細胞のnormal counter partは''IgM+ and/or IgM+, IgD+ memory B cell'' #br -Ig heavy chain 遺伝子座(14q23)のtranslocationは認められない #br -postswitch clonotypic Ig (IgG, IgA)は存在せず, isotype switchは起こっていない。 #br -WMではIgH variable region(VH)にはsomatic mutationが確認される。 #br -ほとんどのWH腫瘍B細胞では&color(red){''VH3/JH4 gene familyが使われ, hypermutated''};である。&color(red){''intraclonal heterogeneityは欠如''};している。 #br -WM腫瘍B細胞では正常のclass switch recombinationの機能は保たれているが, switching processの開始に異常をきたしていると考えられている。 #br ''WM腫瘍細胞の免疫染色''¬e{:Owen et al., Am J Clin Pathol 116:420-428, 2001}; -pan B-cell marker, CD19, CD20, CD22が陽性になる。 -cytoplasmic Ig(cIg), FMC7, bcl-2, PAX5, CD38, CD79aは陽性。 -CD10, CD23はほぼ全例で陰性 -CD5は5～20%で陽性となる。~ 症例によるvariationは見られるが, 新規診断基準¬e{:San Miguel JF et al., Semin Oncol 30: 187-195, 2003};¬e{:Owen RG et al., Semin Oncol 30: 110-115};では -monoclonal surface Ig (sIg)陽性。(kappa/lambda= 5:1) -CD19+, CD20+, CD5-, CD10-, CD23- -CD5+でWMを否定することにはならない。 -CD23+となる症例が報告により存在する。(35%, 61%など) **&color(red){''WM腫瘍細胞の遺伝子異常''}; [#k642056d] ***MYD88 mutationとWaldenstroem macroglobulinemia [#c0d76d96] >Waldenström macroglobulinemiaの患者さんには&color(red){''[[MYD88]] L265P''};のsomatic mutationが高率に認められることが骨髄lymphoplasmacytic cellのwhole genome sequence分析により発見された。¬e{:Treon SP et al., MYD88 L265P somatic mutation in Woldenstrom's macroglobulinemia N Engl J Med 2012; 367: 826-33}; -WMと診断されたLPL 30例の末梢血, 骨髄からソートしたCD19細胞をもちいた全ゲノムシークエンスで27/30例にMYD88遺伝子L265P変異が検出された。SangerシークエンスでWM 49/54例(91%), IgM非分泌性LPL 3/3例(100%)がMYD88L265P変異陽性であった。一方IgM-MGUSでは2/21例(10％）と低頻度であった。¬e{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.}; #br -MYD88の二量化阻害剤とともにWM細胞を培養すると, MYD88シグナルが抑制され, IκBα, NF-κBp65のりん酸化とNF-κBの核染色が著明に減少した。同様な結果はIRAK1/4キナーゼ阻害剤をMYD88変異陽性MW細胞に添加しても認められる。一方野生型MYD88のWM細胞ではMYD88シグナル抑制による, これらの変化は見られなかった。¬e{Treon:Treon SP, et al, MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):826-33.}; #br -PCR-RFLPによる解析ではWM症例 18/27例（67％）にL265P変異が認められた。 #br -MYD88L265P変異検出は, WMとIgMを産生する他のリンパ系腫瘍の鑑別診断に有用と考えられる。 ***WMのその他の遺伝子変異 [#xbb296b8] #ref(CXCR4-mutation-WM-Treon.jpg,around,right,70%) >WM30症例の全ゲノムシークエンスにおいて10%以上の症例で変異を認めた遺伝子は'''''MYD88'''''遺伝子(90%)のほかに¬e{Hunter:Hunter ZR, et al, The genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia is characterized by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis. Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46.}; --'''''CXCR4'''''遺伝子 27% #br --'''''ARID1A'''''遺伝子 17% であった。 #br ''WMのCXCR4遺伝子変異'' #br -'''CXCR4'''遺伝子のgermline異常により起こる &color(blue){WHIM( Warts, hypoganmaglobulinemia, infections and myelocathexis)症候群};において報告されている''nonsense変異やframeshift(FM)変異''に類似していた。¬e{Hunter:Hunter ZR, et al, The genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia is characterized by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis. Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46.}; #br -WHIMでの遺伝子異常はほとんどが&color(red){nonsense変異(R334X, S338X)};でframe shift変異は少数。 #br -WMでは, 51/ 175例(29.1%)に'''CXCR4'''変異が認められ, ''nonsense変異25例(49%)'', ''frameshift変異が26例(51%)''であった¬e{Treon:Treon SP, et al, Somatic mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presentation and overall survival in Waldenstrom macroglobulinemia.Blood. 2014 May 1; 123(18): 2791-6.}; #br -'''CXCR4'''遺伝子変異のあるWM症例には全例に'''MYD88'''遺伝子変異が認められた #br -'''CXCR4'''遺伝子のnonsense変異は過粘稠症候群のような急速に進行する症例に認められたが''生命予後には関係しなかった。'' #br -'''CXCR4'''遺伝子nonsense変異と'''MYD88'''L265P変異とが&color(red){両方認められる症例は骨髄浸潤の腫瘍量が多くIgMが高値であった。}; #br -'''MYD88'''L265P変異のない症例は, 変異陽性例と比べ発症年齢が高く, 骨髄浸潤は少なかったが生存期間は短かった。¬e{Treon:Treon SP, et al, Somatic mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presentation and overall survival in Waldenstrom macroglobulinemia.Blood. 2014 May 1;123(18):2791-6.}; #br #ref(cxcr4-fig-ok2.jpg,,) #clear **WMの治療 [#x074e027] 症状のある患者さんに治療を開始する。血清IgM増加のみでは治療対象としない。¬e{Treon02:Treon SP et al., Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood. 107(9):3442-3446. Epub 2006}; -Hb濃度＜10g/dl, platelet count＜10万/ml -著しいadenopathy, 臓器腫大, hyperviscosityの症状あり, 重症neuropathy, amyloidosis, cryogloblinemia, cold agglutinin disease, 疾患のtransformationが明瞭なとき -IgM paraprotein ＞5g/dlになるとhyperviscosity の危険が出現する。 ''chemotherapy'' -第一選択はアルキル化剤(chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan), プリンアナログ(cladribine, fludarabine)およびmonoclonal抗体(rituximab) -血漿交換(1-1.5L)はacute hyperviscosityに適応となる。 -プリンアナログあるいはrituximabがinitial combination therapyとなる。 -chrolambucilは第一選択薬とされていた。response rateは31-92%とさまざまな報告がある。 -cladribine. response rate: 44-90% -fludarabine. response rate: 38-100% -rituximab. response rate: 20-50% --CD16(FcγRⅢA)のpolymorphismはrituximabの効果に影響をあたえる。 -thalidomideのWMへの効果は単剤, 多剤ともに限定的である -High dose chemotherapyとautologous stem cell transplantationも試みられている。 WMに対する特効薬というものは現時点ではなく, 個々の患者さんの状況に応じて選択する。アルキル化剤についてはautologous transplantationを試みようとする患者さんでは選択しないことを推奨する。移植の効能については引き続き検討を要する。¬e{Treon02:Treon SP et al., Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood. 107(9):3442-3446. Epub 2006}; ***WM/LPLの治療 up to date [#c2c29092] LPL/WMの治療 up to date --->虎ノ門病院血液内科 [[伊豆津先生の講演へ>lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)#z899d2b5]]（第6回lymphomaniaの病理診断コースより) ''原発性マクログロブリン血症へのイブルチニブ療法'' ''Ibrutinib'': BTK inhibitor(ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤)--＞[[ibrutinib の説明>lymphoplasmacytic lymphoma(LPL)#x7e38d3b]]
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