リンパ形質細胞性リンパ腫 定義 リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）は、小型Bリンパ球、形質細胞性リンパ球および形質細胞からなる新生物であり、通常、骨髄に浸潤し、時にリンパ節および脾臓に浸潤する。ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（WM）は、骨髄中のLPLと血液中のIgMモノクローナル成分の組み合わせによって定義される。 ICD-Oコーディング 9671/3 リンパ形質細胞性リンパ腫 9761/3 IgM型リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症 9761/3 非IgM型リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム巨核球症 ICD-11コーディング 2A85.4 リンパ形質細胞性リンパ腫 関連用語 なし サブタイプ IgM型リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム巨核球症（IgM型LPL／WM）; 非IgM型リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム巨核球症（非IgM型LPL／WM） 局在 LPLは通常、骨髄に浸潤し、リンパ節および脾臓に浸潤する頻度は低い。LPL細胞はまれに、中枢神経系（Bing-Neel症候群）、皮膚、胸腔（悪性胸水を生じる）、または節外辺縁帯リンパ腫が通常罹患するその他の部位など、節外の他の部位に浸潤することがある。 臨床的特徴 IgMパラ蛋白を有する患者の多くは、診断時には無症状である。 WMにおける最も一般的な症状は、疲労および体質症状である。貧血は、骨髄におけるLPLの浸潤および/またはヘプシジンレベルの上昇によって引き起こされ、腸における鉄の取り込みを阻害する。血小板減少や白血球減少はあまりみられない。 診断時にリンパ節腫脹や肝脾腫を認める患者は25％以下であるが、この割合は再発時には50-60％に増加する。 その他の一般的な症状はIgMパラ蛋白に直接関連している。30％もの患者が、目のかすみ、頭痛、鼻出血、息切れなどを伴う過粘稠症候群を呈する{ 11736938 }。この症候群はIgM値が6g/dLを超えると起こりやすい{ 28485115 }。 後天性von Willebrand病および/または血小板減少症により、出血傾向が起こることがある。 IgMパラ蛋白はまた、自己抗体またはクリオグロブリン活性を有し、自己免疫現象またはII型クリオグロブリン血症（血管炎、皮膚病変、腎合併症および神経障害を引き起こす）を引き起こすことがある。IgM関連ニューロパチーは症例の約20％にみられる。これはIgMパラ蛋白とミエリン鞘抗原（抗ミエリン関連糖蛋白[MAG]抗体）との反応性に起因すると考えられ、徐々に悪化する遠位感覚障害、運動失調性歩行、振戦、および筋電図上の脱髄パターンという典型的な臨床像を示す。WMでより稀に観察される神経障害には、アミロイド末梢神経障害、CANOMAD症候群（眼筋麻痺、M蛋白、寒冷凝集素、ジシアロシルガングリオシド抗体を伴う慢性運動失調性神経障害）{ 28198999}、クリオグロブリン関連神経障害、小繊維神経障害などがある。 非IgM型LPL/WMはLPL症例の約5％である。このカテゴリーには、IgGまたはIgAモノクローナル蛋白を有する症例、非分泌性LPL症例（IgG型は、IgA型または非分泌型よりも多い）、および骨髄病変を伴わないIgM型LPL症例が含まれる{ 31378966 ; 27329639 ; 26421453 ; 30310784 ; 31992103 ; 410294 }。IgM型LPL/WM患者と比較して、これらの患者は臨床的に不均一性を示すことがあり、過粘稠性症候群および神経障害{ 31992103 }の頻度が低く、リンパ節、節外、および脾臓の病変の頻度が高く、血清パラ蛋白および骨髄病変{ 31378966 }の頻度が低い。IgM型LPLと比較した全生存期間に関するデータは、レトロスペクティブシリーズの中でも相反するものであり、{ 31378966 ; 31992103 }同程度、またはより悪い{ 26421453 ; 30310784 }転帰が報告されている。非IgM型LPL{ 31378966 ; 31992103 }では、治療が必要になるまでの期間は通常短い。 疫学 LPLは、米国および欧州では100万人年あたり3-7例の発生率であり、全血液悪性腫瘍の約2％を占める。ほとんどの患者は65歳以上で診断される。LPLは男性および白人に多い{ 22239669 ; 32090327 ; 34522842 }。 病因 病因は不明である。LPLの後天的な危険因子は、既存の意義不明のIgM単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）および特定の地域でのHCV感染歴である{ 24072850 ; 1288136 ; 25351042 ; 12714514 ; 16955461 }。家族性素因はWM型LPLの20％近くで報告されている{ 16224483 ; 16357024 ; 26903547 ; 23084402 }。 病因 WM症例の93-97%において、ドライバー変異はMYD88 p.L265P (NP_002459.2) { 21179087 }である。その他の変異もWM患者の1- これらの変異はMYD88の機能獲得とNF-κB経路の構成的活性化をもたらす。MYD88の突然変異はIgM MGUSの80％にも検出されるが、IgGやIgAのMGUSでは検出されない。変異したMYD88を持つIgM MGUS患者、および変異した対立遺伝子の負荷が高い患者は、WMに進行するリスクが高い。 次に多い体細胞変異は、CXCR4のC末端領域に影響を及ぼすナンセンス変異とフレームシフト変異である。CXCR4はWM細胞のホーミングと遊走に必須である。これらのCXCR4変異はLPL/WM患者の40％にも認められ、多くはMYD88変異{ 27301862 ; 30401751 }と同時である。CXCR4変異は基本的にWMに特有のものであり、これまでに報告されているのは辺縁帯リンパ腫（MZL）と活性化B細胞性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の数例のみである。CXCR4変異は、高血清IgM、症候性高粘稠度、von Willebrand因子欠乏症、および治療開始時期の早さと関連している。これらのCXCR4活性化変異は、イブルチニブ治療に対する抵抗性も付与する。CXCR4変異のサブクローン性、およびIgM MGMUSにおけるその少なさは、それらがMYD88変異の後に獲得されることを示唆している。 6q21-q25領域を標的とする6番染色体のクローン性欠失は、WM患者の40- このような6qの欠失は、IgM MGUSから無症候性WMを経て症候性WMに至るまで頻度が増加し、この領域内の遺伝子の欠損が疾患の進行を促進する可能性を示唆している。 巨視的外観 まれな症例ではリンパ節および脾臓の腫大がみられる。 病理組織像 骨髄 骨髄には小型Bリンパ球、形質細胞様細胞および形質細胞が浸潤している。ダッチャー小体を伴う形質細胞分化は、MZL{ 25972321 }との鑑別診断に有用である。 もう一つの有用な特徴は、ヘモシデリンを含んだ組織球と同様に、反応性肥満細胞の増加である。ほとんどの症例は、傍海綿状および間質性の浸潤パターンを示す{ 27329639 ; 25972321 ; 31980558 ; 29868855 }。 対照的に、MZLと慢性リンパ性白血病の症例では、主に間質性増殖パターンを示し、MZLの場合は類洞内増殖と組み合わされている。まれに、結節性間質浸潤は濾胞性樹状細胞{ 25972321 }の集団を示すことがある。 軽鎖アミロイド沈着がLPL浸潤と関連してみられることがある。一部の症例では、特に治療後、リンパ球成分が消失し、肉芽腫性反応を伴うか伴わない純粋な単型形質細胞浸潤が認められることがある。 形態に基づく鑑別診断には、MZL および多発性骨髄腫のリンパ球様形態変異が含まれる。 B細胞マーカー陽性の微細な間質細胞群を特徴とする斑状の間質浸潤を認める症例は、LPLではなくIgM MGUSである。 より進行した症例では、大細胞が増加し、腫瘍性浸潤がより多形性に現れることがあり、大細胞リンパ腫への転化を予告している可能性がある。 ルーロー形成および形質細胞様リンパ球が末梢血にみられることがある。 リンパ節 古典的なパターンは、びまん性増殖パターン、無傷または拡張した洞、濾胞保存、および散在するヘモシデリンを含むマクロファージを伴う、比較的単形性の、リンパ球、リンパ形質細胞、および形質細胞浸潤を特徴とする。まれに、ほとんど小リンパ球のみ、または形質細胞のみからなる形態学的パターンが存在することがある{ 25216226 ; 26454445 }。仮性毛包はみられない。毛包コロニー形成がみられることもある。一部の症例では、細胞質免疫グロブリンを伴う率直な組織球浸潤を示すことがある（crystal-storing histiocytosis pattern）。 MZLとの鑑別診断 MZLとの鑑別が困難な症例もある（#29937表4.20参照）。MYD88 p.L265P変異が認められれば、LPL{ 21757593 ; 25216226 }に有利である。 脾臓 脾臓は通常、白色パルプと赤色パルプの両方に病変を示す；前者では、腫瘍性細胞はしばしば外套膜と辺縁帯に局在する。リンパ形質細胞優位型と形質細胞優位型の両方が記録されている。このような形質細胞分化の程度は、脾臓MZLでは珍しい{ 25723115 }。 その他の節外部位 皮膚およびその他の粘膜部位におけるリンパ腫浸潤は、MZLとの鑑別が困難な場合があり、MYD88 p.L265Pの変異検査が必要な場合がある。中枢神経系への浸潤が疑われる場合、クローン性B細胞集団（おそらくMYD88変異を有する）の検出は、診断を確実なものとする上で価値がある{ 27758817 }。 免疫表現型 LPL細胞はCD20、CD19、CD22、CD79a、PAX5などのB細胞抗原を発現する{ 21454202 ; 12720134 }。CD45、CD25、CD38などの他のマーカーは通常陽性である。軽鎖制限は免疫組織化学とフローサイトメトリーの両方で証明できる。ほとんどの症例は免疫組織化学的にIgMの発現を示し、まれにIgGやIgAを示す。IgDは通常陰性である。LPL細胞は通常CD10、CD5、CD23、CD103およびDBA44陰性であるが、CD5、CD23および/またはCD10の多様な発現が報告されている。形質細胞はIRF4（MUM1）とCD138を発現し、治療後のサンプルではこれらの集団が優勢である可能性がある。フローサイトメトリーと免疫組織化学は細胞表現型に関して類似した結果を示すが{ 21454202 }、フローサイトメトリーはCD20に対する組織ベースの免疫組織化学{ 31980558 }と比較してクローン性B細胞の数を過小評価する可能性がある。LPLの中にはIgMとIgGのバイクローナルなものもある。IgG型またはIgA型の症例は通常、類似の表現型を示すが、より顕著な形質細胞分化を示すことがある。 細胞診 リンパ節または節外部位の細芯針生検の細胞学的所見は、WMの可能性を調査中の患者において、リンパ増殖性疾患の最初の証明となることがあり、アミロイドまたは結晶貯留性組織球症{ 21525744 ; 25500440 ; 19845034 ; 26118455 }を示すこともある。ファインコア針生検は、免疫型分類や分子生物学的 検査のための組織採取にも有用である{ 25807917 }。LPLの診断が確立している患者では、ファインコア針生検は、大細胞転化の証拠を探し、切除またはコア生検の部位選択の指針として使用できる。 分子病理診断 MYD88 p.L265P (NP_002459.2)の変異は、WM患者の93-97%で同定され、他の稀なMYD88変異もWM患者の1-2%で同定されている{ 32083995 }。(表4.21参照）。遺伝子検査では、骨髄中の腫瘍細胞の含有量が少ないことが主な原因となって、偽陰性結果が得られることがある{ 34291197 }。MYD88遺伝子変異は、末梢血、皮膚病変、脳脊髄液、胸水、およびWM患者の末梢血の無細胞DNAからも検出することができる。 必須および望ましい診断基準 必須：形質細胞および/または形質細胞分化を伴うクローン性小リンパ球による著しい骨髄浸潤；LPL細胞の免疫表現型： LPL細胞の免疫表現型：IgM+（まれにIgG+またはIgA+）、CD19+、CD20+、CD22+、CD25+、CD10- 望ましい：MYD88 p.L265P（NP_002459.2）の検出；CXCR4の体細胞配列変異の検出；血清電気泳動および免疫固定法でモノクローナルIgM（まれにIgGまたはIgA）の存在を示す。 病期分類 基礎リンパ腫に対する修正ルガーノ病期分類が適用される。 予後および予測 WM国際予後採点システム（WM IPSS）は、5つの有害な共変数を組み込んでいる：高齢（65歳以上）、ヘモグロビン？11.5 g/dL、血小板数 - 100×109/L、B2M＞3mg/L、血清モノクローナル蛋白濃度＞7.0g/dL。MYD88変異は年齢に関係なく、またアルキル化剤やヌクレオシド類似体による治療を受けた患者においても予後を決定する重要性を保持している{ 19196866 }。MYD88の変異状態も生存に影響を与える可能性がある。野生型のMYD88を持つ患者は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫でも見られるNF-κB経路活性化変異を持つ傾向がある{ 30401751 }。このような患者はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫への転化リスクが高く、全生存期間が短くなる。CXCR4変異の存在は、全生存率には影響しないようである{ 29181840 }。 Lymphoplasmacytic lymphoma Definition Lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) is a neoplasm comprising small B lymphocytes, plasmacytoid lymphocytes, and plasma cells, usually involving the bone marrow and sometimes involving the lymph nodes and spleen. Waldenstrom macroglobulinaemia (WM) is defined by the combination of LPL in the bone marrow and an IgM monoclonal component in the blood. ICD-O coding 9671/3 Lymphoplasmacytic lymphoma 9761/3 IgM-type lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinaemia 9761/3 Non-IgM-type lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinaemia ICD-11 coding 2A85.4 Lymphoplasmacytic lymphoma Related terminology None Subtype(s) IgM-type lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinaemia (IgM-type LPL/WM); non-IgM-type lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinaemia (non-IgM-type LPL/WM) Localization LPL typically involves the bone marrow and less frequently the lymph nodes and spleen. LPL cells may infrequently involve other extranodal sites, including the CNS (Bing-Neel syndrome), skin, pleural cavities (resulting in malignant effusions), or other sites usually involved by extranodal marginal zone lymphoma. Clinical features Many patients with an IgM paraprotein are asymptomatic at diagnosis. The most common presenting symptoms in WM are fatigue and constitutional symptoms. The anaemia can be caused by LPL infiltration in the bone marrow and/or by increased hepcidin levels, interfering with iron uptake in the gut. Thrombocytopenia and leukopenia are less common. Fewer than 25% of patients present with lymphadenopathy and/or hepatosplenomegaly at diagnosis, but this percentage increases to 50-60% at relapse. Other common symptoms are directly related to the IgM paraprotein. As many as 30% of patients present with hyperviscosity syndrome, with blurred vision, headache, epistaxis, and shortness of breath { 11736938 }. The syndrome is more likely to occur when IgM levels are > 6 g/dL { 28485115 }. Bleeding tendency can occur, due to acquired von Willebrand disease and/or thrombocytopenia. The IgM paraprotein can also have autoantibody or cryoglobulin activity, resulting in autoimmune phenomena or type II cryoglobulinaemia (leading to vasculitis, skin lesions, renal complications, and neuropathy). IgM-related neuropathy is seen in approximately 20% of cases; this may result from reactivity of the IgM paraprotein with myelin sheath antigens (anti-myelin-associated glycoprotein [MAG] antibodies) and has a typical clinical picture of gradually worsening distal sensory loss, ataxic gait, and tremor, as well as a demyelinating pattern on electromyography. Other types of neuropathy more rarely observed in WM include amyloid peripheral neuropathy and CANOMAD syndrome (chronic ataxic neuropathy with ophthalmoplegia, M protein, cold agglutinins, and disialosyl ganglioside antibodies) { 28198999 }, cryoglobulin-associated neuropathy, and small fibre neuropathy. Non-IgM-type LPL/WM represents about 5% of LPL cases. This category includes cases with IgG or IgA monoclonal proteins and those with non-secretory LPL (the IgG type is more common than the IgA or non-secretory types), as well as cases of IgM-type LPL without bone marrow involvement { 31378966 ; 27329639 ; 26421453 ; 30310784 ; 31992103 ; 410294 }. Compared with patients with IgM-type LPL/WM, these patients may show clinical heterogeneity, with less frequent hyperviscosity syndrome and neuropathy { 31992103 }; more frequent lymph node, extranodal, and spleen involvement; and less frequent serum paraprotein and bone marrow involvement { 31378966 }. Data regarding overall survival in comparison with IgM-type LPL are conflicting among retrospective series, with similar { 31378966 ; 31992103 } or worse { 26421453 ; 30310784 } outcomes reported. Time to treatment requirement is usually shorter in cases with non-IgM-type LPL { 31378966 ; 31992103 }. Epidemiology LPL has an incidence of 3-7 cases per 1 million person-years in the USA and Europe and represents approximately 2% of all haematological malignancies. Most patients are diagnosed at - 65 years of age, and LPL is more common in men and in White people { 22239669 ; 32090327 ; 34522842 }. Etiology The etiology is unknown. Acquired risk factors for LPL are a pre-existing IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and a history of HCV infection in specific geographical areas { 24072850 ; 1288136 ; 25351042 ; 12714514 ; 16955461 }. Familial predisposition has been described in nearly 20% of cases with WM-type LPL { 16224483 ; 16357024 ; 26903547 ; 23084402 }. Pathogenesis In 93-97% of WM cases, the driver mutation is MYD88 p.L265P (NP_002459.2) { 21179087 }. Other mutations have also been identified in 1-2% of all patients with WM. These mutations result in gain of function of MYD88 and constitutive activation of the NF-κB pathway. MYD88 mutations are also detectable in as many as 80% of IgM MGUS cases but not in IgG or IgA MGUS. Patients with IgM MGUS with mutated MYD88, and those with a higher mutated allele burden, are at higher risk of progression to WM. The next most common somatic mutations are nonsense and frameshift mutations of CXCR4 that affect its C-terminal region. CXCR4 is essential for the homing and migration of WM cells. These CXCR4 mutations are seen in as many as 40% of patients with LPL/WM, mostly concurrently with MYD88 mutations { 27301862 ; 30401751 }. CXCR4 mutations are essentially unique to WM, with only a few cases of marginal zone lymphoma (MZL) and activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma reported so far. CXCR4 mutations are associated with high serum IgM, symptomatic hyperviscosity, von Willebrand factor deficiency, and earlier time to treatment. These CXCR4 activating mutations also confer resistance to ibrutinib therapy. The subclonal nature of CXCR4 mutations, and their paucity in IgM MGUS suggest that they are acquired after MYD88 mutation. Clonal deletions of chromosome 6, targeting regions 6q21-q25, are found in 40-50% of patients with WM and appear to be exclusively associated with CXCR4 mutations in treatment-naive patients. Such deletions in 6q increase in frequency from IgM MGUS through asymptomatic WM and to symptomatic WM, suggesting that loss of genes within this region may facilitate disease progression. Macroscopic appearance Rare cases show enlarged lymph nodes and spleen. Histopathology Bone marrow The bone marrow is infiltrated by small B lymphocytes, plasmacytoid cells, and plasma cells. Plasmacytoid differentiation with Dutcher bodies is useful in the differential diagnosis with MZL { 25972321 }. Another helpful feature is the increase in reactive mast cells as well as haemosiderin-laden histiocytes. Most cases show a combined paratrabecular and interstitial infiltration pattern { 27329639 ; 25972321 ; 31980558 ; 29868855 }. In contrast, MZL and chronic lymphocytic leukaemia cases show predominantly interstitial growth patterns, combined with intrasinusoidal growth in the case of MZL. Uncommonly, nodular interstitial infiltrates may show a population of follicular dendritic cells { 25972321 }. Light chain amyloid deposition can be found in association with LPL infiltrates. In some cases, particularly after treatment, absence of the lymphoid component and pure monotypic plasma cell infiltrates with or without granulomatous reactions can be found. The differential diagnosis based on morphology includes MZL and lymphocyte-like morphological variants of multiple myeloma. Cases with patchy interstitial infiltrates characterized by minute interstitial cell clusters positive for B-cell markers are IgM MGUS rather than LPL. In cases with more advanced disease, large cells may be increased in number and the neoplastic infiltrate may appear more polymorphic, possibly heralding a transformation to large cell lymphoma. Rouleaux formation and plasmacytoid lymphocytes can be found in the peripheral blood. Lymph node The classic pattern is characterized by a relatively monomorphic, predominantly lymphoid, lymphoplasmacytoid, and plasmacytic infiltrate with a diffuse growth pattern, intact or dilated sinuses, follicular preservation, and scattered haemosiderin-laden macrophages. Rarely, morphological patterns comprising almost exclusively small lymphocytes or exclusively plasma cells may be present { 25216226 ; 26454445 }. There is an absence of pseudofollicles. Follicular colonization can be found. Some cases may show a frank histiocytic infiltrate with cytoplasmic immunoglobulin (crystal-storing histiocytosis pattern). Differential diagnosis with MZL The differentiation from MZL may be difficult in some cases (see #29937Table 4.20). The demonstration of MYD88 p.L265P mutation favours LPL { 21757593 ; 25216226 }. Spleen The spleen usually shows involvement of both the white pulp and the red pulp; in the former, the neoplastic cells are often localized to the mantle and marginal zones. Both lymphoplasmacytoid-predominant and plasmacytic types have been recorded. Such a degree of plasmacytic differentiation is unusual in splenic MZL { 25723115 }. Other extranodal sites Lymphoma infiltrates in the skin and other mucosal sites can be difficult to distinguish from MZL and may require mutation testing for MYD88 p.L265P. In the case of suspected CNS infiltration, the detection of a clonal B-cell population, possibly with the MYD88 mutation, is of value in securing the diagnosis { 27758817 }. Immunophenotype LPL cells express B-cell antigens such as CD20, CD19, CD22, CD79a, and PAX5 { 21454202 ; 12720134 }. Other markers, such as CD45, CD25, and CD38, are usually positive. Light chain restriction can be demonstrated by both immunohistochemistry and flow cytometry. Most cases show IgM expression by immunohistochemistry, rarely IgG or IgA. IgD is usually negative. LPL cells are typically negative for CD10, CD5, CD23, CD103, and DBA44, but variable expression of CD5, CD23, and/or CD10 has been reported. Plasma cells express IRF4 (MUM1) and CD138, and these populations may predominate in posttreatment samples. Flow cytometry and immunohistochemistry show similar results regarding the cellular phenotype { 21454202 }, but flow cytometry may underestimate the number of clonal B cells, compared with tissue-based immunohistochemistry against CD20 { 31980558 }. Some LPLs are biclonal for IgM and IgG. Cases of IgG or IgA type usually show similar phenotypic features but may show more prominent plasmacytic differentiation. Cytology Cytological findings from fine core needle biopsies of lymph nodes or extranodal sites are sometimes the first demonstration of a lymphoproliferative disorder in patients being investigated for possible WM, and they may also document amyloid or crystal-storing histiocytosis { 21525744 ; 25500440 ; 19845034 ; 26118455 }. Fine core needle biopsy may also be useful to collect tissues for immunophenotyping and molecular testing { 25807917 }. In patients with an established diagnosis of LPL, fine core needle biopsy may be used to look for evidence of large-cell transformation and guide site selection for excisional or core biopsy. Diagnostic molecular pathology MYD88 p.L265P (NP_002459.2) change can be identified in 93-97% of patients with WM, and other rare MYD88 mutations have also been identified in 1-2% of all patients with WM { 32083995 } (see #30673Table 4.21). Genetic testing may yield false negative results, largely due to low tumour cell content in bone marrow { 34291197 }; negative results should therefore be interpreted with caution. The MYD88 mutation can also be detected in peripheral blood samples, skin lesions, cerebrospinal fluid, pleural effusions, and cell-free DNA from the peripheral blood of patients with WM. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: significant bone marrow infiltration by clonal small lymphocytes with plasmacytoid and/or plasma cell differentiation; immunophenotype of LPL cells: IgM+ (rarely IgG+ or IgA+), CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD10-, CD23-, CD103-, CD138+/-. Desirable: detection of MYD88 p.L265P (NP_002459.2); detection of CXCR4 somatic sequence variant; serum electrophoresis and immunofixation showing presence of monoclonal IgM (rarely IgG or IgA). Staging The modified Lugano staging system for underlying lymphoma applies. Prognosis and prediction The WM International Prognostic Scoring System (WM IPSS) incorporates five adverse covariates: advanced age (> 65 years), haemoglobin - 11.5 g/dL, platelet count - 100 × 109/L, B2M > 3 mg/L, and serum monoclonal protein concentration > 7.0 g/dL. It retains its prognostic significance independent of age and in patients treated with alkylating agents as well as with nucleoside analogues { 19196866 }. MYD88 mutation status may also impact survival; those with wildtype MYD88 tend to harbour NF-κB pathway activating mutations that are also seen in diffuse large B-cell lymphoma { 30401751 }. These patients have a higher risk of transformation to diffuse large B-cell lymphoma, and thereby a shorter overall survival. The presence of CXCR4 mutations does not appear to impact overall survival { 29181840 }.