Immunoglobulin-related amyloidosis (AL amyloidosis) Definition Immunoglobulin light chain amyloidosis (AL amyloidosis) is defined as extracellular deposition of immunoglobulin light chain?derived linear non-branching fibrils (with a width of 9 nm) produced by clonal plasma cells or B cells causing progressive end-organ dysfunction. 免疫グロブリン関連アミロイドーシス（ALアミロイドーシス） 定義 免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス(ALアミロイドーシス)は、進行性の終末臓器機能不全を引き起こすクローン性形質細胞またはB細胞によって産生される免疫グロブリン軽鎖由来の線状非分枝フィブリル（幅9nm）の細胞外沈着と定義される。 ICD-O コード 9769/1 免疫グロブリン関連アミロイドーシス（ALアミロイドーシス） 9769/1 全身性ALアミロイドーシス 9769/1 限局性ALアミロイドーシス 9769/1 ヘビーチェーンALアミロイドーシス ICD-11コーディング 5D00.0 ALアミロイドーシス 関連用語 許容される用語：軽鎖アミロイドーシス；ALアミロイドーシス。 亜型 全身性ALアミロイドーシス；限局性ALアミロイドーシス；重鎖ALアミロイドーシス 局在 心臓、腎臓、肝臓、軟部組織（舌、顎下腺軟部組織、手根管、結膜、角膜）、腸管、末梢神経および自律神経、皮膚、リンパ節が侵されることがある。 臨床的特徴 ALアミロイドーシスは、多臓器疾患および血中または尿中の単クローン性蛋白を有する患者では考慮すべきである。駆出率が保たれた心不全は、心エコー検査で心室壁の肥厚が認められ、しばしば肥大型心筋症や長期の高血圧による左室肥大と混同されるが、一般的な症状である{27634125}。アミロイドーシスは、非糖尿病性蛋白尿、末梢神経障害（特に自律神経障害を伴う場合）、両側手根管症候群、肝腫大を呈する患者の鑑別診断となる。アミロイドーシスの症状は非特異的であり、疲労、浮腫、体重減少、呼吸困難など、はるかに一般的な疾患でも見られる症状が含まれているため、ALアミロイドーシスの主な特徴が認識されないために、患者が意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）やくすぶり型骨髄腫と誤診されることがある。巨舌、顎下腺腫脹、眼窩周囲紫斑などのアミロイドーシスの典型的な徴候は極めて特徴的であるが、患者の15％にしか認められず、特異的ではない。ほとんどの患者は血液内科よりも循環器科や腎臓内科で主に診察される。{33099433} 疫学 ALアミロイドーシスは、年間10万人年当たり1例の割合で発生し、形質細胞性骨髄腫（PCM）の6分の1の頻度である{30713046}。野生型トランスサイレチンによる心アミロイドーシスは高齢者に多く、心不全患者の1.1%という高い人口有病率が報告されている{33205581}。ALアミロイドーシスとの鑑別は重要である。ALアミロイドーシスの診断の手がかりとしては、複数の臓器が侵されることが挙げられ、患者の3分の2は、症状が現れているアミロイドが1つ以上の臓器に存在している。ALアミロイドーシスを示唆する症状群がみられる患者では、血清および尿の免疫固定法を実施し、免疫グロブリン軽鎖（FLC）アッセイを行うことが、診断を認識する上で重要である。 病因 不明 病因 ALアミロイドーシスでは、不安定な免疫グロブリン軽鎖（またはその断片）が細胞外環境と相互作用し、タンパク分解切断が起こり、グリコサミノグリカン、血清アミロイドP、コラーゲンなどのマトリックス成分と結合し、凝集が促進される{21483018}。前線維形成ALオリゴマーは細胞毒性を持つ可能性がある。アミロイド沈着物は補体媒介性マクロファージによって除去される。正確な生体内での制御は不明であるが、アミロイド線維または線維成分を標的とする抗体によってこのプロセスを促進することができる。 肉眼的外観 肉眼的外観は組織によって異なる。影響を受けた臓器は蝋様の外観を呈することがある。 病理組織学 骨髄コア生検 骨髄標本は、病理学的所見が認められないものからアミロイド、MGUS、PCM、まれにリンパ形質細胞性リンパ腫が関与しているものまで様々である。最も一般的な所見は、形質細胞の軽度な浸潤増加（中央値：9%）であり、CD138免疫組織化学染色で最もよく示され、正常に見える場合も、PCMで見られる変化のいずれかを示す場合もある。骨髄にアミロイド沈着が認められる症例は約60％である{7878478；19894050；14560572；19638544}。 他の組織の生検 アミロイド沈着は、アミロイド沈着によって実質が大きく置換された多くの他の組織や臓器にも存在することがある。沈着物の周囲にはマクロファージや異物巨細胞が認められることがある。限局性ALでは、隣接する組織において形質細胞が増加していることがある。 アミロイドの証明および分類 H&E染色切片では、アミロイドは、特徴的なひび割れアーティファクトを有する、ピンク色で不定形の蝋状の物質である。通常、アミロイドは、肥厚した血管壁、基底膜、脂肪や骨髄などの組織の間質に局所的に認められる{14560572}。骨髄コア生検では、骨膜部位にアミロイド沈着が頻繁に認められる。コンゴレッド染色では、標準的な光学顕微鏡でアミロイドはピンク色から赤色に染色され、偏光下では特徴的な青リンゴ色の複屈折を示す。コンゴレッド蛍光顕微鏡法は、アミロイド検出にさらに感度の高い方法である{23010714}。電子顕微鏡を用いた研究により、軽鎖アミロイドーシスと非アミロイド免疫グロブリン沈着疾患とを鑑別することができる。 MGUSまたは他の形質細胞増殖性疾患が、続発性または家族性アミロイドーシスの患者に偶発的に存在することがある{12050338;16439680}。アミロイド線維の種類を特定することが不可欠である。生検検体におけるアミロイドのレーザー・マイクロダイセクションおよび質量分析法による分析は、アミロイドの型を同定する最も有効な方法であり、感度および特異性はほぼ100％である{19797517}。 免疫表現型 ALアミロイドーシスにおける異常形質細胞の免疫表現型は、CD56および/またはサイクリンD1の異常発現が50％の症例で認められ、大部分が軽鎖制限性を示す点で、PCMの免疫表現型と類似している。 ごく一部の症例では、腫瘍性形質細胞の小クローンが正常形質細胞と混在しているため、免疫組織化学法では軽鎖制限性を証明できない。腫瘍性形質細胞は80％以上の症例でλ軽鎖を発現し、残りはκ軽鎖陽性である。ALアミロイドーシスのほとんどの症例では、多変量解析フローサイトメトリー法によってクローン性異常形質細胞も検出できる。多変量解析フローサイトメトリー法による疾患の記録は、治療に対する反応の評価に有用である{21266717;27729322}。 細胞診 FNABに基づいて診断を下すことはできない。 診断的分子病理学 ALアミロイドーシスに対する分子診断検査はない。トランスサイレチン、アポA1/A2、フィブリノーゲン、リゾチーム、ゲルソリンをコードする遺伝子における家族性アミロイドーシスを引き起こす変異の検査は、誤診を避けるために重要である（変異は遺伝性アミロイドーシスにおける変異のウェブサイト、http://amyloidosismutations.com/で入手可能、{25044787}）。 必須かつ望ましい診断基準 必須：臨床検査によるアミロイド関連臓器障害の記録（軟部組織沈着、多発性神経障害、自律神経障害）、血液または尿の臓器機能検査における異常値による裏付け；血清または尿中の単クローン性蛋白、または 血清FLCsの異常；コンゴレッド（または類似のチオフラビン）染色または電子顕微鏡による典型的な線維による組織生検（腹部脂肪、骨髄、唾液腺、または罹患臓器）におけるアミロイド沈着の証明。 望ましい：レーザー捕捉法に続いて質量分析法または免疫組織化学/免疫電子顕微鏡法によるアミロイド線維タンパク質のタイピング；画像診断（心臓の場合は心エコー図法または心臓MRI）による臓器障害の確認；遺伝性アミロイドーシスに関連する1つ以上の遺伝子の変異（特に、質量分析法によるタイピングが利用できない場合、または結論が得られない場合）。 病期分類 ALアミロイドーシスでは、心臓への影響が最も重要な生存率決定因子となる。ALアミロイドーシスの病期分類は、心臓バイオマーカーの血中濃度（N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NT-proBNP]、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、心筋トロポニンT/I）に基づいて行われる。広く使用されている2つの病期分類システムは、2004年のメイヨーステージングシステム（I期、II期、IIIa期、IIIb期）のヨーロッパ版{23479568}と、2012年のメイヨーステージングシステム（I期〜IV期）であり、さらに間接的な形質細胞負荷の指標として血清FLCsを組み込んでいる{30433848}。心エコー法による心臓の全体的な長軸方向の歪みの追加的な組み込みにより、病期分類がさらに改善される可能性がある{34472567}。 予後および予測 ALアミロイドーシス患者の生存期間は、過去10年間で大幅に改善しており、最近の研究コホートでは中央値で5年生存している{28126928;32294353}。しかしながら、心臓ALアミロイドーシス患者の診断後の死亡率は依然として高く（6ヵ月時点で30〜40％）{32294353}である。 この疾患のモニタリングは、病変のあるFLCと病変のないFLCの差異を利用して血液学的反応を評価することで行われる。「反応」は50%の減少、「非常に良好な部分反応」（VGPR）は40mg/L未満への減少、そして「完全反応」はFLCの正常化と血清/尿中のMタンパク質の検出不能を意味する{33410355}。急速な VGPR 以上の改善を達成した患者の 10 年生存率は 58% と予測される { 34155191 }。臓器反応は以下のように定義される：心臓については、バイオマーカー NT-proBNP の減少が 30% 以上、ベースライン NT-proBNP が 650 ng/L 以上の場合は 300 ng/L 以上； 650 ng/Lの場合、腎臓の場合は尿中蛋白喪失量の50%減少、肝臓の場合は血清アルカリホスファターゼ値の50%減少と定義される。 血液学的反応は臓器反応には必要であるが十分ではない。後者は生存率の改善と末期腎疾患発症リスクの低減につながる。 ICD-O coding 9769/1 Immunoglobulin-related amyloidosis (AL amyloidosis) 9769/1 Systemic AL amyloidosis 9769/1 Localized AL amyloidosis 9769/1 Heavy chain AL amyloidosis ICD-11 coding 5D00.0 AL amyloidosis Related terminology Acceptable: light chain amyloidosis; AL amyloidosis. Subtype(s) Systemic AL amyloidosis; localized AL amyloidosis; heavy chain AL amyloidosis Localization The heart, kidneys, liver, soft tissues (tongue, submandibular soft tissues, carpal tunnel, conjunctiva, cornea), gut, peripheral and autonomic nerves, skin, and lymph nodes can be involved. Clinical features AL amyloidosis should be considered in any patient with multisystem disease and a monoclonal protein in blood or urine. Heart failure with preserved ejection fraction associated with echocardiographic evidence of thickened ventricular walls, often confused with hypertrophic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy due to longstanding hypertension, is a common presentation { 27634125 }. Amyloidosis is a differential diagnosis of any patient with non-diabetic proteinuria, peripheral neuropathy (particularly when associated with autonomic dysfunction), bilateral carpal tunnel syndrome, and hepatomegaly { 29222231 }. The symptoms of amyloidosis are nonspecific and include fatigue, oedema, weight loss, and dyspnoea, which are seen with disorders that are far more common, leading patients to be misdiagnosed as having monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smouldering myeloma due to a failure to recognize the cardinal features of AL amyloidosis. Classic signs of amyloidosis, including macroglossia, submandibular swelling, and periorbital purpura, are highly characteristic but are found in only 15% of patients and are not specific. Most patients are seen primarily in cardiology and nephrology departments rather than haematology departments { 33099433 }. Epidemiology AL amyloidosis occurs with an annual incidence of 1 case per 100 000 person-years, making it one sixth as common as plasma cell myeloma (PCM) { 30713046 }. Cardiac amyloidosis caused by wildtype transthyretin is common in elderly people, with a population prevalence as high as 1.1% of patients with heart failure { 33205581 }. Differentiation from AL amyloidosis is important. Clues to the diagnosis of AL include multiple organ involvement, with two thirds of patients having more than one organ symptomatically involved with amyloid. The key to diagnostic recognition is obtaining immunofixation of the serum and urine and conducting an immunoglobulin free light chain (FLC) assay in patients with a symptom complex suggestive of AL. Etiology Unknown Pathogenesis In AL amyloidosis, an unstable immunoglobulin light chain (or fragments) interacts with the extracellular environment, leading to proteolytic cleavage, and binding to matrix components such as glycosaminoglycans, serum amyloid P, and collagen, which facilitate aggregation { 21483018 }. The prefibrillar AL oligomers can be a cytotoxic species. Amyloid deposits are cleared by complement-mediated macrophages; the exact in vivo regulation remains unclear, but the process can be accelerated by antibodies directed to amyloid fibrils or fibrillar components { 20962779 }. Macroscopic appearance The macroscopic appearance varies between tissues. Affected organs may have a waxy appearance. Histopathology Bone marrow core biopsy Bone marrow specimens vary, from revealing no pathological findings to showing involvement with amyloid, MGUS, PCM, or (rarely) lymphoplasmacytic lymphoma. The most common finding is a mildly increased infiltration with plasma cells (median: 9%), best demonstrated on CD138 immunohistochemistry, which may appear normal or may exhibit any of the changes found in PCM. Amyloid deposits are found in the bone marrow in about 60% of cases { 7878478 ; 19894050 ; 14560572 ; 19638544 }. Biopsy of other tissues Amyloid deposits may be present in many other tissues and organs, including parenchyma massively replaced by amyloid deposits. Macrophages and foreign body giant cells may be found around deposits. In localized AL, plasma cells may be increased in the adjacent tissues. Amyloid demonstration and typing On H&E-stained sections, amyloid is a pink, amorphous, waxy-looking substance with a characteristic cracking artefact. Typically, it is found focally in thickened blood vessel walls, on basement membranes, and in the interstitium of tissues such as fat and bone marrow { 14560572 }. In bone marrow core biopsies, periosteal locations frequently show amyloid deposition. Congo red stains amyloid pink to red by standard light microscopy, and under polarized light it produces a characteristic apple-green birefringence. Congo red fluorescence microscopy is the more sensitive method for amyloid detection { 23010714 }. Electron microscopic studies can differentiate light chain amyloidosis from non-amyloid immunoglobulin deposition diseases. MGUS or another plasma cell proliferative disorder may be incidentally present in patients with secondary or familial amyloidosis { 12050338 ; 16439680 }. It is essential to characterize the amyloid fibril type. Laser microdissection of the amyloid in a biopsy specimen and analysis by mass spectrometry is the most effective method of characterizing amyloid type, with nearly 100% sensitivity and specificity { 19797517 }. Immunophenotype The immunophenotypic features of the abnormal plasma cells in AL amyloidosis are like those of PCM, with aberrant expression of CD56 and/or cyclin D1 in 50% of cases and the majority showing light chain restriction. In a minority of cases with a smaller clone of neoplastic plasma cells admixed with normal plasma cells, light chain restriction is not demonstrable by immunohistochemistry. Neoplastic plasma cells express lambda light chains in > 80% of cases, and the rest are positive for kappa light chain { 14560572 ; 1712547 ; 19638544 ; 3524195 }. Clonal abnormal plasma cells can also be detected using multiparameter flow cytometry in most cases of AL amyloidosis. Documentation of disease by multiparameter flow cytometry is useful assessing response to treatment { 21266717 ; 27729322 }. Cytology The diagnosis cannot be made on the basis of FNAB. Diagnostic molecular pathology There is no molecular diagnostic test for AL amyloidosis. Testing for mutations predisposing to familial amyloidosis in genes encoding transthyretin, Apo-A1/A2, fibrinogen, lysozyme and gelsolin is important to avoid misdiagnosis (mutations are listed on the Mutations in Hereditary Amyloidosis website, available at http://amyloidosismutations.com/ { 25044787 }). Essential and desirable diagnostic criteria Essential: documentation of amyloid-related end-organ dysfunction by clinical examination (soft tissue deposition, polyneuropathy, autonomic neuropathy), supported by abnormality on tests for organ function in blood or urine; monoclonal protein in serum or urine or abnormal serum FLCs; demonstration of amyloid deposition on tissue biopsy (of abdominal fat, bone marrow, salivary gland, or the affected organ) by Congo red (or similar thioflavin) stain or typical fibrils on electron microscopy. Desirable: typing of amyloid fibril protein by laser capture followed by mass spectrometry or immunohistochemistry / immunoelectron microscopy; confirmation of organ involvement by imaging (echocardiography or cardiac MRI for the heart); mutation of one or more genes associated with hereditary amyloidosis (especially when typing by mass spectrometry is unavailable or inconclusive). Staging Heart involvement is the most important determinant of survival in AL. The staging for AL is based on blood levels of cardiac biomarkers (N-terminal pro?B-type natriuretic peptide [NT-proBNP], B-type natriuretic peptide [BNP], and cardiac troponin T/I). The two widely used staging systems are the European modification of the Mayo 2004 staging system (stages I, II, IIIa, IIIb) { 23479568 } and the Mayo 2012 staging system (stages I?IV), additionally incorporating serum FLCs as an indirect measure of plasma cell burden { 30433848 }. Additional incorporation of cardiac global longitudinal strain by echocardiography may further refine the staging { 34472567 }. Prognosis and prediction The survival of patients with AL has substantially improved over the last decade, with a median survival time of 5 years in contemporary cohorts { 28126928 ; 32294353 }. However, patients with advanced cardiac AL still have a high mortality rate after diagnosis (~30?40% at 6 months) { 32294353 }. Monitoring of the disease is done by assessing the haematological response using the difference between involved and uninvolved FLC. “Response” represents a 50% reduction, “very good partial response” (VGPR) a reduction to < 40 mg/L, and “complete response” represents normalization of the FLC with no detectable M protein in serum/urine { 33410355 }. Patients achieving a rapid VGPR or better have a 58% predicted survival rate at 10 years { 34155191 }. Organ response is defined as follows: for the heart, a reduction in the biomarker NT-proBNP by > 30% and by > 300 ng/L if baseline NT-proBNP is ? 650 ng/L; for kidneys, a reduction in urinary protein loss by 50%; and for the liver, a 50% reduction in serum alkaline phosphatase level { 23091105 ; 33410355 }. Haematological response appears necessary but not sufficient for organ response; the latter translates into improved survival and reduced risk of developing end-stage renal disease.