侵攻性NK細胞白血病 定義 侵攻性NK細胞白血病（ANKL）は,NK細胞の全身性悪性増殖であり,急性症状および非常に侵攻性の臨床経過を示し,エプスタイン・バーウイルス（EBV）との関連が多い。 ICD-Oコーディング 9948/3 侵攻性NK細胞白血病 ICD-11コーディング 2A90.3 侵攻性NK細胞白血病 関連用語 可：侵攻性NK細胞白血病／リンパ腫 推奨されない： NK-大顆粒リンパ球性白血病；侵攻性LGL白血病 サブタイプ なし 局在 末梢血（PB）,骨髄（BM）,肝臓および脾臓が最もよく罹患するが,どの臓器も罹患する可能性がある{ 10389582 ; 14961041 }。 臨床的特徴 患者は通常,発熱,体質的症状,白血病の血液像,および血球貪食症候群の症状を呈する{ 14961041 ; 22360679 ; 24524877 }。循環白血病細胞数は少ないものから多いものまであり,3分の1の患者では20％以下である。肝脾腫は一般的で,時に肝機能検査異常や黄疸を伴い,肝炎をまねく。リンパ節腫脹がみられることもあるが,皮膚や鼻の病変はまれである。ANKLは凝固障害および多臓器不全を合併することがある{ 1746541 ; 11012744 }。 疫学 ANKLは稀な白血病であり,アジア人に多い{ 12495907 ; 14961041 ; 24524877 }。患者は若年から中年の成人に多く,年齢中央値は40歳であり{ 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 },性差はない{ 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 ; 2375924 ; 7817949 ; 9192774 }。 病因 不明である。EBVとの強い関連（症例の約90％）は,ウイルスの病因的役割を示唆しているが,ANKLの有病率が低いことから,他の未知の因子の関与を示唆している。若年患者では,ANKLは慢性活動性EBV疾患から進展する可能性がある{ 9092681 ; 24438142 ; 22096243 }。例外的な症例では,NK細胞性大顆粒リンパ球性白血病（NK-LGLL）から進展することがある{ 3262409 ; 2731121 }。 病態 EBVは85?100％の症例で陽性であり,クローン性エピソーム型で存在すると報告されている{ 9192774 ; 1314113 ; 2544630 }。EBV 陰性 ANKL は,de novo で発症するか,NK-LGLL から進展して発症し,EBV 陽性症例と類似した臨床病理学的特徴を示すが,臨床転帰が類似しているかどうかは現在のところ不明である{ 14961041 ; 22360679 ; 19153474 ; 27631517 ; 28548121 ; 21052088 }。 様々なクローン性細胞遺伝学的異常が報告されており,del(6)(q21q25),i(7)(q10),11q欠失などがある{ 14961041 ; 17261497 }。アレイを用いた比較ゲノムハイブリダイゼーション研究により,ANKLと節外性NK/T細胞リンパ腫（ENKTL）の遺伝子変化にはいくつかの違いがあることが示された：7pと17pの欠損と1qの増加は,ANKLでは頻度が高いがENKTLではみられないが,ENKTLでは6qの欠損がより一般的である{ 16049916 }。ゲノムワイドシークエンシングにより,JAK/STATおよびRAS/MAPK経路の構成要素,ヒストン修飾分子（TET2,CREBBP,KMT2D,DDX3X）,免疫チェックポイント分子CD274（PD-L1）/PDCD1LG2（PD-L2）をコードする遺伝子の変異が同定された{ 29263371 ; 29674644 ; 29148541 ; 32590457 }。TP53は3分の1の症例で変異している。 巨視的外観 関連なし 病理組織像 循環白血病細胞の外観は,正常な大顆粒リンパ球（LGL）と区別できない細胞から,核の肥大,不規則な襞,開いたクロマチンまたは明瞭な核小体を特徴とする異型核を有する細胞まで様々である{ 10389582 ; 22360679 }。これらの細胞は,微細または粗いazurophilic 顆粒を含む,淡いまたは薄い好塩基性細胞質を有する。BM塗抹標本では,乏しい白血病細胞から豊富な白血病細胞が認められ,背景には一般的に反応性組織球が存在し,血球貪食を示す。 白血病細胞は組織切片でびまん性または斑状の破壊性浸潤を示す。白血病細胞は,円形または不規則に折り畳まれた核,凝縮したクロマチンおよび小核小体を示し,顕著な核多形性を示すことがある。アポトーシスが頻繁にみられる。 免疫表現型 白血病細胞は典型的にはCD2+,表面CD3-,CD3ε+,CD5-,CD7+ CD16+ CD56+,細胞傷害性分子（グランザイムB,パーフォリン,TIA1）陽性である{ 14961041 ; 24524877 ; 29263371 }。CD8とCD11bは発現するが,CD57は通常陰性である{ 8388971 ; 9192774 }。T細胞受容体（TCR）タンパク質の発現は欠如している。腫瘍細胞はFASリガンドを発現し,罹患患者の血清中には高レベルのFASリガンドが認められる{ 9886336 ; 17123604 ; 8612231 }。大部分の症例では,in-situ hybridizationで白血病細胞にEBER（EBV）陽性標識を示す。 鑑別診断 主な鑑別診断には,播種性ENKTL,NK-LGLL,T細胞LGL白血病および肝脾性T細胞リンパ腫が含まれる。これらすべての疾患は,アズロフィル顆粒を有する腫瘍性リンパ球の存在を共有しているが,臨床症状,疾患の局在,免疫表現型および遺伝子型は異なっている。ANKLは臨床病理学的には播種性ENKTLと重なるが,急性劇症型全身性臨床像と鼻腔病変がない点で異なる{ 10389582 ; 14961041 }。NK-LGLLとT-cell LGL leukaemia（T-LGLL）の2つの低悪性度白血病性新生物は,発症時の症状が軽度または全くないこと,循環LGLに形態学的異型性がないこと,EBVがないことに関連している；T-LGLLはさらに,NK系ではなくT系である。肝脾性T細胞リンパ腫はANKLに類似した病像を呈するが,循環白血球はまれであり,腫瘍細胞はTCRγδ発現を伴うT細胞系であることが多く,EBVは陰性であり,アイソクロモソーム7qがしばしば認められる。 血管内NK/T細胞リンパ腫（IVNKTCL）： 現在の限られたデータでは,血管内NK/T細胞リンパ腫（IVNKTCL）は暫定的にANKLのカテゴリーに含まれる{ 12548603 ; 16931967 ; 18425045 ; 25015867 ; 28766736 ; 30442097 ; 32763919 }。節外性NK/T細胞リンパ腫とは対照的に,IVNKTCLは腫瘤性病変を認めず,皮膚および中枢神経系に好発する。IVNKTCLは非常に侵攻性の高い新生物であり,特に多臓器に病変を有する患者では予後不良である。病理生物学的には,ほとんどの症例でEBVが腫瘍形成に関与している{ 26126576 }。エピジェネティック制御因子（DDX3X,ARID1A,ヒストン遺伝子）の体細胞変異が同定されている{ 31123138 }。 細胞診 組織病理学を参照。 診断分子病理学 T細胞受容体（TR）遺伝子の生殖細胞系列は,NK細胞系譜を支持する。 必須および望ましい診断基準 必須： 発熱および全身症状を伴う急性症状 腫瘍性リンパ球の全身（多臓器）増殖 NK細胞免疫表現型 TCRタンパク質の発現の欠如および/またはTR遺伝子のクローン性再配列の欠如 望ましい EBER陽性（〜90％の症例で陽性） 血球貪食性リンパ組織球症 病期分類 なし 予後および予測 ほとんどの症例は劇症型の臨床経過をとり,しばしば凝固障害,多臓器不全および/または血球貪食症候群を合併する。生存期間中央値の単位は月{ 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 }である。従来の化学療法に対する反応は不良であるが,L-アスパラギナーゼを含むレジメンが有効な患者もいる{ 22360679 ; 21116747 ; 22891745 }。奏効した患者に同種造血幹細胞移植を行えば,治癒する可能性がある{ 28161608 ; 32778688 }。 Aggressive NK-cell leukaemia Definition Aggressive NK-cell leukaemia (ANKL) is a systemic malignant proliferation of NK-cells with an acute presentation and highly aggressive clinical course, and frequent association with Epstein-Barr virus (EBV). ICD-O coding 9948/3 Aggressive NK-cell leukaemia ICD-11 coding 2A90.3 Aggressive NK cell leukaemia Related terminology Acceptable: aggressive NK-cell leukaemia/lymphoma Not recommended: NK-large granular lymphocyte leukaemia; aggressive LGL leukaemia Subtype(s) None Localization The most commonly involved sites are peripheral blood (PB), bone marrow (BM), liver and spleen, but any organ can be involved { 10389582 ; 14961041 }. Clinical features Patients usually present with fever, constitutional symptoms, a leukaemic blood picture, and manifestations of haemophagocytic syndrome { 14961041 ; 22360679 ; 24524877 }. The number of circulating leukaemic cells ranges from low to high, and is below 20% in one-third of patients. Hepatosplenomegaly is common, sometimes accompanied by abnormal liver function tests and jaundice, mimicking hepatitis. Lymphadenopathy may be present, but skin and nasal lesions are uncommon. ANKL may be complicated by coagulopathy and multiorgan failure { 1746541 ; 11012744 }. Epidemiology ANKL is a rare form of leukaemia that is more prevalent in Asian populations { 12495907 ; 14961041 ; 24524877 }. Patients are most commonly young to middle-aged adults, with a median age of 40 years { 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 }, and no sex predilection { 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 ; 2375924 ; 7817949 ; 9192774 }. Etiology Unknown. A strong association with EBV (in approximately 90% of cases) suggests a pathogenetic role of the virus, but the low prevalence of ANKL implies involvement of other unknown factors. In younger patients, ANKL may evolve from chronic active EBV disease { 9092681 ; 24438142 ; 22096243 }. Exceptional cases may evolve from NK-cell large granular lymphocytic leukaemia (NK-LGLL) { 3262409 ; 2731121 }. Pathogenesis EBV is reported to be positive in 85 to 100% of cases, and EBV is present in a clonal episomal form { 9192774 ; 1314113 ; 2544630 }. The EBV-negative ANKLs occur de novo or evolve from NK-LGLL, and show clinicopathologic features similar to EBV-positive cases, but it is currently unclear whether the clinical outcome is similar { 14961041 ; 22360679 ; 19153474 ; 27631517 ; 28548121 ; 21052088 }. A variety of clonal cytogenetic abnormalities have been reported, such as del(6)(q21q25), i(7)(q10) and 11q deletion { 14961041 ; 17261497 }. An array-based comparative genomic hybridization study has shown some differences in genetic changes between ANKL and extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTL): losses in 7p and 17p and gains in 1q are frequent in ANKL but not in ENKTL, while loss in 6q is more common in ENKTL { 16049916 }. Genome-wide sequencing identified mutations in genes encoding components of the JAK/STAT and RAS/MAPK pathways, histone modifying molecules (TET2, CREBBP, KMT2D, DDX3X), and immune checkpoint molecules CD274 (PD-L1)/PDCD1LG2 (PD-L2) { 29263371 ; 29674644 ; 29148541 ; 32590457 }. TP53 is mutated in one-third of cases. Macroscopic appearance Not relevant Histopathology Circulating leukaemic cells vary in appearance from cells indistinguishable from normal large granular lymphocytes (LGLs) to cells with atypical nuclei featuring enlargement, irregular foldings, open chromatin or distinct nucleoli { 10389582 ; 22360679 }. They have ample pale or lightly basophilic cytoplasm containing fine or coarse azurophilic granules. BM smears show scanty to abundant leukaemic cells, and there are commonly reactive histiocytes in the background showing haemophagocytosis. The leukaemic cells show diffuse or patchy destructive infiltrates in tissue sections. They show round or irregularly folded nuclei, condensed chromatin and small nucleoli, and they can show significant nuclear pleomorphism. There is frequent apoptosis. Immunophenotype The leukaemic cells are typically CD2+, surface CD3-, CD3ε+, CD5-, CD7+ CD16+ CD56+, and positive for cytotoxic molecules (granzyme B, perforin, and/or TIA1) { 14961041 ; 24524877 ; 29263371 }. CD8 and CD11b may be expressed, while CD57 is usually negative { 8388971 ; 9192774 }. There is lack of T-cell receptor (TCR) protein expression. The neoplastic cells express FAS ligand, and high levels of FAS ligand can be found in the serum of affected patients { 9886336 ; 17123604 ; 8612231 }. The majority of cases show positive labeling for EBER (EBV) in leukaemic cells on in-situ hybridization. Differential diagnosis The main differential diagnoses include disseminated ENKTL, NK-LGLL, T-cell LGL leukaemia and hepatosplenic T-cell lymphoma. All these diseases share the presence of neoplastic lymphoid cells with azurophilic granules, but the clinical presentation, disease localization, immunophenotype and genotype are different. ANKL shows clinicopathologic overlap with disseminated ENKTL, but differs in the acute fulminant systemic clinical presentation and lack of nasal involvement { 10389582 ; 14961041 }. The two indolent leukaemic neoplasms, NK-LGLL and T-cell LGL leukaemia (T-LGLL), are associated with mild or no symptoms at presentation, lack of morphologic atypia in the circulating LGLs, and lack of EBV; T-LGLL is furthermore of T rather than NK lineage. Hepatosplenic T-cell lymphoma may present similar to ANKL, but circulating leukaemic cells are uncommon, neoplastic cells are of T-lineage often with TCRγδ expression, EBV is negative, and isochromosome 7q is frequently found. Intravascular NK/T-cell lymphoma (IVNKTCL): With current limited data, intravascular NK/T-cell lymphoma (IVNKTCL) is provisionally included under the category of ANKL { 12548603 ; 16931967 ; 18425045 ; 25015867 ; 28766736 ; 30442097 ; 32763919 }. In contrast to extranodal NK/T-cell lymphoma, IVNKTCL does not present with mass lesions and shows predilection for skin and CNS. It is a highly aggressive neoplasm with a poor prognosis, especially in patients with multi-system involvement. The pathobiology has been linked to a tumourigenic role of EBV in most cases { 26126576 }. Somatic mutations in epigenetic regulators (DDX3X, ARID1A, histone genes) have been identified { 31123138 }. Cytology See Histopathology. Diagnostic molecular pathology Germline configuration of T-cell receptor (TR) genes supports an NK-cell lineage. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: Acute presentation, with fever and systemic symptoms Systemic (multi-organ) proliferation of neoplastic lymphoid cells NK-cell immunophenotype Lack of TCR protein expression and/or lack of clonal rearrangement of TR genes Desirable: EBER positivity (positive in ~90% of cases) Haemophagocytic lymphohistiocytosis Staging None Prognosis and prediction Most cases pursue a fulminant clinical course, often complicated by coagulopathy, multiorgan failure and/or haemophagocytic syndrome. The median survival is measured in months { 12495907 ; 14961041 ; 22360679 ; 24524877 ; 29263371 }. Response to conventional chemotherapy is poor, but L-asparaginase containing regimens can be effective in some patients { 22360679 ; 21116747 ; 22891745 }. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation performed on patients who achieve a response may potentially be curative { 28161608 ; 32778688 }.