形質細胞様樹状細胞芽球性新生物 定義 芽球性形質細胞様樹状細胞腫（BPDCN）は、形質細胞様樹状細胞に分化した未熟細胞からなる血液学的新生物であり、高頻度の皮膚浸潤および全身播種を特徴とする。 ICD-Oコーディング 9727/3 芽球性形質細胞様樹状細胞新生物 ICD-11コーディング 2A60.5 形質細胞様樹状細胞腫 関連用語 推奨されない： 芽球性NK細胞リンパ腫 無顆粒球性CD4+?NK白血病 芽球性NK白血病／リンパ腫 無顆粒性CD4+?CD56+血液皮膚新生物／腫瘍 サブタイプ なし 局在 皮膚病変が最も多い（患者の60〜95％）{ 29795241 ; 31869411 ; 31243042 ; 26056082 ; 32336414 }、次いで骨髄およびリンパ節{ 23940084 ; 31243042 }。中枢神経系病変は診断時に発見されることがあり、再発時によくみられる{ 26840087 ; 34098573 }。 臨床的特徴 最も一般的な患者は、大きさ、色（紫色、褐色、黄色）、形態（孤立性または多発性の斑、斑状斑、結節）が異なる皮膚病変を呈する。病変は通常、非そう痒性で、胸郭上部、頭頸部および上肢を侵す傾向がある{ 31243042 ; 24441662 ; 32336415 }。粘膜病変はまれであるが、特に口腔に認められることがある{ 23646868 }。 髄外病変を伴わない白血病像を呈する患者もいる{ 21890199 ; 31243042 }。これらの患者は通常、疲労、出血または易あざ性、再発性感染症などの末梢血細胞減少に続発する症状を呈する。リンパ節腫脹は来院時によくみられる{ 31243042 ; 23940084 }。 骨髄異形成または骨髄異形成/骨髄増殖性新生物の前駆または併発が20〜30％の患者にみられる{ 35279700 ; 23940084 ; 23065521 ; 12015765 }。他の悪性腫瘍に対する細胞毒性療法後にBPDCNを発症する患者もいる{ 23065521 }。 疫学 BPDCNはまれであり、米国における推定発生率は10万人当たり0.04例である{ 30189324 }。本疾患は全年齢に罹患する可能性があり、二峰性の年齢分布パターンが観察されているが｛ 30189324 ｝、最も一般的には第7期の高齢者（中央値、62-70歳）に発症し、男女比は4-6：1である｛ 34884997 ; 31869411 ; 33027528 ; 31243042 ; 31261288 ; 29795241 ; 20663945 ｝。 病因 不明 病態 BPDCN細胞は、NF-κB経路の異常な活性化{ 31811114 ; 24504027 }を伴う、静止した非活性化形質細胞様樹状細胞（pDC）に由来し、E-カドヘリン発現{ 34081040 }に関連すると仮定されるI型インターフェロンシグナルの欠損を有するようである。E-box転写因子TCF4（以前はE2-2）は、BPDCN細胞において、ブロモドメイン・末端外ドメイン（BET）タンパク質BRD4の制御下で、マスターレギュレーターとして義務的な役割を果たしている{ 27846392 }。このことは、TCF4が二次転写因子の制御ネットワークを通して、一般的な樹状細胞前駆細胞からpDCのコミットされた発生を指揮するという、生理学的に重要な役割を反映している{ 18854153 }。 12p13/ETV6の単複欠失は、ほとんどのBPDCNで検出されるだけでなく、疾患のないBPDCN患者の骨髄でも検出される。BPDCNの75％までが複雑な核型（少なくとも1つの構造異常を含む3つの異常）を持つ{ 26925167 ; 12010820 }。コピー数の減少は増加よりも多く、腫瘍抑制遺伝子やG1/S転移に関連する遺伝子（CDKN2A、CDKN2B、CDKN1B、RB1、NR3C1など）が関与している{ 17068154 ; 27060168 ; 19158833 ; 21900200 ; 25115387 ; 19924135 }。BPDCN症例の半数以上はエピジェネティック制御に関与する遺伝子に変異があり、最も多いのはTET2（21％〜70％）とASXL1（28％〜46％）である{ 34884997 ; 24072100 ; 33687433 ; 30381297 ; 34615655 ; 33054115 }。ZRSR2、SRSF2、U2AF1、SF3B1など、RNAスプライシングに関与する遺伝子が繰り返し変異している{ 34615655 }。ZRSR2（Xp22.2）の不活性化変異は男性にのみ認められ、おそらくBPDCNにおける男性優位性の一因であろう{ 34615655 }。NRAS（27.3％）、KRAS（9.1％）、ATM（21.2％）の変異は相互に排他的であるようである｛25115387｝。DNMT3AやNPM1の変異、FLT3の内部タンデム重複変異はまれである{ 34615655 }。いくつかの報告では、BPDCNと慢性骨髄単球性白血病（CMML）が共通のクローン性分子遺伝病変を共有していることが報告されている{ 33833384 ; 28111467 ; 30190511 }。 日本人集団では、8q24（MYC遺伝子座）の転座が患者の38％に認められ、6p21（RUNX2遺伝子座）との転座が最も多く、免疫芽球細胞形態とMYC過剰発現と関連している{ 29795241 }。これらの所見は、集団によって有病率が異なる可能性がある。MYBの再配列（20％）{ 29795241 ; 28344318 }とMYBL1の再配列（1％）{ 29795241 }も報告されており、小児でより頻度が高い{ 28344318 }。 巨視的外観 関連なし 病理組織像 組織切片では、BPDCNはリンパ芽球または骨髄芽球に類似した中型の未熟な芽球細胞のびまん性の単調な浸潤を特徴とする。これらの細胞は通常、乏しい細胞質、わずかに不規則な核輪郭をもつ偏心核、微細なクロマチン、1〜数個の目立たない核小体を有する。場合によっては、新生細胞は免疫芽細胞様形態を示すこともあるが、リンパ球様形態を示すこともある。有糸分裂の数は様々で、壊死が存在することもある{ 31869411 ; 30350260 }。皮膚では、腫瘍性浸潤は通常、真皮を中心とし、表皮および付属器官を除き、皮下組織へ進展する{ 19956058 }。リンパ節では、BPDCNは主に髄質および濾胞間領域に浸潤する。 骨髄への浸潤は様々で、腫瘍細胞は細胞性の10-80％で、びまん性および／または間質性に浸潤し、通常造血因子の変位を伴う。 BPDCN細胞は細胞学的標本において幅広い形態学的スペクトルを示す。ほとんどの場合、細胞は中くらいの大きさで、微細なクロマチンとしばしば小さな核小体を含む偏心した円形または不規則な核をもつ。細胞質は淡灰色またはわずかに好塩基性で、しばしば液胞を含み、液胞は時に細胞質膜の下で合体する（"真珠の連なり"）。 場合によっては、BPDCN細胞は特徴的な尾状の突起（偽足）を示す。残存する造血要素は異形成変化を示すことがある{ 23940084 }。 BPDCN細胞は、α-ナフチル酪酸エステラーゼ、ナフトールAS-Dクロロ酢酸エステラーゼ、およびミエロペルオキシダーゼ細胞化学染色で陰性である{ 11789729 ; 11861268 ; 12015765 ; 16160468 }。 免疫表現型 CD123（インターロイキン3レセプターα鎖）の発現はBPDCNの特徴であり、TCF4の強く均一な発現も特徴的である{ 27846392 ; 31261288 }。まれではあるが、CD123を欠くBPDCNの症例も報告されている{ 29795241 }。その他の一般的に発現しているpDC抗原には、TCL1、CD2AP、SPIB、CD303、CD304、E-カドヘリン、MX1がある{ 24441662 ; 18218851 ; 12576313 ; 23165482 ; 34081040 }。BPDCN細胞は通常CD4、CD56、HLA-DR陽性である。その他のマーカーとしては、CD2、CD7、CD33、CD36、CD38、CD43、CD45RA、CD79a、BCL2、TdT{ 32241840 ; 29795241 ; 27986708 ; 23940084 ; 19956058 }が発現することがある。CD5、CD13、CD22、CD117は稀に陽性であるが｛ 32241840 ; 23940084 ｝、S-100蛋白は小児のBPDCNで報告されている｛ 20663945 ｝。Ki-67増殖指数は一般的に高い。一部の症例ではPD-L1の発現が認められる{ 31109153 }。リンパ系や骨髄系に特異的なマーカー、特にCD3、CD14、CD19、リゾチーム、ミエロペルオキシダーゼの強い発現がないことが予想される。CD1a、CD15、CD25、CD34、CD41、CD64、CD113、および骨髄細胞核分化抗原（MNDA）は通常陰性である{ 32241840 ; 29795241 ; 26796502 ; 31869411 }。 鑑別診断 急性白血病、特に急性骨髄性白血病（AML）との鑑別は、臨床的に極めて重要である。AMLのサブセットは、臨床的、形態学的、免疫表現型的にBPDCNと重なることがあり、CD4、CD56、CD123の高発現がみられる。このような状況でTCF4、CD303、TCL1の発現が認められ、系統特異的マーカーが強く発現していなければ、通常BPDCNの診断に役立つ。 BPDCNは、骨髄性新生物患者における成熟pDC増殖（MPDCP）{ 33152058 ; 32871587 ; 21883371 ; 15105645 ; 22895265 }とも区別されなければならない。CD34とpDCマーカーの発現は、pDC分化を伴うAMLの特徴として認められている{ 32871587 }。 細胞診 上記参照 分子病理診断 BPDCNの診断に特定の分子生物学的検査や細胞遺伝学的検査は必要ない。 必須および望ましい診断基準 必須： 表#31641の基準に従った、ブラストイド形態とpDC分化を有する未熟細胞。 望ましい診断基準 リンパ球系または骨髄系マーカーがないこと。 CD34発現の欠如 高いKi-67増殖指数 病期分類 該当なし 予後と予測 リンパ芽球性白血病/リンパ腫または高リスクリンパ腫レジメンで治療されたBPDCN患者の予後は不良であり、全生存期間中央値は8.7〜24ヵ月である{ 31243042 ; 33027528 ; 23065521 }。BPDCNによる皮膚病変のみの患者と全身病変のある患者で、転帰に有意差はない{ 31243042 }。CD123標的薬剤であるtagraxofuspによる治療は、全奏効率と全生存率を改善している{ 31018069 }；しかしながら、標的治療と併用した細胞毒性化学療法による治療が依然として主流である{ 35061885 }。 BCL-2阻害剤を単独で、あるいはメチル化阻害剤、化学療法、および/またはタグラクソフスプと併用した臨床試験が活発に行われている{ 34226167 }。 初回寛解期における同種造血幹細胞移植は、適格な患者において最高の転帰を示している{ 34629467 ; 23203822 }。小児BPDCNは、高リスクの急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫化学療法と中枢神経系予防薬で治療された場合、臨床的に侵攻性が低く、通常より良好な転帰を示す{ 20663945 }。成人においても、診断時や再発時に頻繁にCNS病変が出現することが特に重要であり、臨床研究が活発に行われている{ 26840087 ; 34098573 }。 Authors Responsible editor(s) Sarah E. Coupland Co-editor(s) Rita Alaggio John Chan Responsible Author Joseph D. Khoury Co-author(s) Kengo Takeuchi Naveen Pemmaraju Alejandro Gru Francine Garnache Ottou Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Definition Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is a haematological neoplasm consisting of immature cells with plasmacytoid dendritic cell differentiation, characterized by a high frequency of cutaneous involvement and systemic dissemination. ICD-O coding 9727/3 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm ICD-11 coding 2A60.5 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Related terminology Not recommended: Blastic NK-cell lymphoma Agranular CD4+?NK leukaemia Blastic NK leukaemia/lymphoma Agranular CD4+?CD56+ haematodermic neoplasm/tumour Subtype(s) None Localization The skin is most commonly involved (60-95% of patients) { 29795241 ; 31869411 ; 31243042 ; 26056082 ; 32336414 }, followed by bone marrow and lymph nodes { 23940084 ; 31243042 }. CNS involvement may be detected at diagnosis and is common at relapse { 26840087 ; 34098573 }. Clinical features Patients most commonly present with skin lesions, which vary in size, colour (violaceous, brown, xanthochromic), and form (solitary or multiple patches, plaques and nodules). The lesions are usually nonpruritic, with a trend to involve the upper thorax, head and neck, and upper extremities { 31243042 ; 24441662 ; 32336415 }. Mucosal lesions are uncommon but may be identified particularly in the oral cavity { 23646868 }. Some patients have a leukaemic presentation without extramedullary disease { 21890199 ; 31243042 }. They usually present with symptoms secondary to peripheral blood cytopenias, including fatigue, bleeding or easy bruising, and recurrent infections. Lymphadenopathy is common at presentation { 31243042 ; 23940084 }. The diagnosis of BPDCN is associated with antecedent or concurrent myelodysplastic or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm in 20-30% of patients { 35279700 ; 23940084 ; 23065521 ; 12015765 }. Some patients may develop BPDCN following cytotoxic therapy for other malignancies { 23065521 }. Epidemiology BPDCN is rare, with an estimated incidence of 0.04 cases per 100,000 individuals in the United States of America { 30189324 }. Although the disease can affect all ages and a bimodal age distribution pattern has been observed { 30189324 }, it most commonly occurs in elderly patients in the seventh decade (median, 62-70 years), with 4-6:1 male-to-female predominance { 34884997 ; 31869411 ; 33027528 ; 31243042 ; 31261288 ; 29795241 ; 20663945 }. Etiology Unknown Pathogenesis BPDCN cells derive from resting, non-activated plasmacytoid dendritic cells (pDCs) with aberrant NF-κB pathway activation { 31811114 ; 24504027 }, and they appear to have defective type I interferon signaling postulated to be related to E-cadherin expression { 34081040 }. The E-box transcription factor TCF4 (previously E2-2) plays an obligatory role as a master regulator in BPDCN cells under control of the bromodomain and extra-terminal domain (BET) protein BRD4 { 27846392 }. This reflects a key physiologic role wherein TCF4 orchestrates the committed development of pDCs from common dendritic cell progenitors through a regulatory network of secondary transcription factors { 18854153 }. Monoallelic and biallelic 12p13/ETV6 deletions can be detected in most BPDCN, as well as in the bone marrows of BPDCN patients without detectable disease, suggesting that this represents an early pathogenic event { 30248580 }. Up to 75% of BPDCN have a complex karyotype (??3 abnormalities, including at least one structural abnormality) { 26925167 ; 12010820 }. Copy number losses are more common than gains and involve tumour suppressor genes or genes related to the G1/S transition (e.g., CDKN2A, CDKN2B, CDKN1B, RB1, and NR3C1) { 17068154 ; 27060168 ; 19158833 ; 21900200 ; 25115387 ; 19924135 }. More than half of BPDCN cases have mutations in genes involved in epigenetic regulation, most commonly TET2 (21% - 70%) and ASXL1 (28% - 46%) { 34884997 ; 24072100 ; 33687433 ; 30381297 ; 34615655 ; 33054115 }. Genes involved in RNA splicing are recurrently mutated, including ZRSR2, SRSF2, U2AF1, and SF3B1 { 34615655 }. Inactivating mutations in ZRSR2 (Xp22.2) are found only in males, perhaps a factor underpinning male predominance in BPDCN { 34615655 }. Mutations in NRAS (27.3%), KRAS (9.1%), and ATM (21.2%) appear to be mutually exclusive { 25115387 }. DNMT3A and NPM1 mutations as well as FLT3 internal tandem duplication mutation are uncommon { 34615655 }. Several reports have documented BPDCN and chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) sharing common clonal molecular genetic lesions { 33833384 ; 28111467 ; 30190511 }. In the Japanese population, 8q24 (MYC locus) translocation, most frequently with 6p21 (RUNX2 locus), is found in 38% of patients, and is associated with immunoblastoid cytomorphology and MYC overexpression { 29795241 }. These findings might have different prevalence in different populations. Rearrangements of MYB (20%) { 29795241 ; 28344318 } and MYBL1 (1%) { 29795241 } have also been reported, being more frequent in children { 28344318 }. Macroscopic appearance Not relevant Histopathology In tissue sections BPDCN is characterized by a diffuse monotonous infiltrate of medium-sized immature blastic cells resembling lymphoblasts or myeloblasts. These cells usually have scanty cytoplasm, eccentric nuclei with slightly irregular nuclear contours, fine chromatin, and one to several inconspicuous nucleoli. In some cases, neoplastic cells may have an immunoblastoid morphology while in others they may have lymphoid-like features. Mitotic figures are variable, and necrosis can be present { 31869411 ; 30350260 }. In the skin, the neoplastic infiltrate is usually centered in the dermis with extension to subcutaneous tissue, while sparing of the epidermis and adnexal structures { 19956058 }. In lymph nodes, BPDCN predominantly involves the medullary and interfollicular areas. Bone marrow involvement is variable, with neoplastic cells ranging from 10-80% of cellularity and infiltrating in diffuse and/or interstitial patterns, usually with displacement of haematopoietic elements. BPDCN cells have a broad morphological spectrum in cytologic preparations. In most cases they are medium in size, with an eccentric round or irregular nucleus containing fine chromatin and often small nucleoli. The cytoplasm is light gray or slightly basophilic, frequently containing vacuoles that sometimes coalesce under the cytoplasmic membrane ("string of pearls"). In some cases BPDCN cells exhibit distinctive tail-like protrusions (pseudopodia). Residual haematopoietic elements may show dysplastic changes { 23940084 }. BPDCN cells are negative with alpha-naphthyl butyrate esterase, naphthol AS-D chloroacetate esterase, and myeloperoxidase cytochemistry stains { 11789729 ; 11861268 ; 12015765 ; 16160468 }. Immunophenotype CD123 (interleukin-3 receptor α-chain) expression is a characteristic feature of BPDCN, as is strong, uniform expression of TCF4 { 27846392 ; 31261288 }. Although rare, some cases of BPDCN lacking CD123 have been reported { 29795241 }. Other commonly expressed pDC antigens include TCL1, CD2AP, SPIB, CD303, CD304, E-cadherin and MX1 { 24441662 ; 18218851 ; 12576313 ; 23165482 ; 34081040 }. BPDCN cells are usually positive for CD4, CD56, and HLA-DR. Other markers that may be expressed include CD2, CD7, CD33, CD36, CD38, CD43, CD45RA, CD79a, BCL2 and TdT { 32241840 ; 29795241 ; 27986708 ; 23940084 ; 19956058 }. CD5, CD13, CD22 and CD117 may be uncommonly positive { 32241840 ; 23940084 }, while S-100 protein has been reported in BPDCN arising in children { 20663945 }. The Ki-67 proliferation index is typically high. PD-L1 expression may be detected in some cases { 31109153 }. Absence of strong expression of lymphoid or myeloid lineage-specific markers is expected, specifically CD3, CD14, CD19, lysozyme and myeloperoxidase. CD1a, CD15, CD25, CD34, CD41, CD64, CD113, and myeloid cell nuclear differentiation antigen (MNDA) are usually negative { 32241840 ; 29795241 ; 26796502 ; 31869411 }. Differential diagnosis Distinction from acute leukaemia, particularly acute myeloid leukaemia (AML), is of critical importance clinically. A subset of AML may show clinical, morphologic, and immunophenotypic overlap with BPDCN, including high-level co-expression of CD4, CD56, and CD123. Demonstration of TCF4, CD303 and/or TCL1 expression in this context, coupled with absence of strong expression of lineage-specific markers, usually helps establish the diagnosis of BPDCN. BPDCN must also be distinguished from mature pDC proliferation (MPDCP) in patients with myeloid neoplasms { 33152058 ; 32871587 ; 21883371 ; 15105645 ; 22895265 }. Expression of CD34 alongside pDC markers is recognized as a feature of AML with pDC differentiation { 32871587 }. Cytology See above Diagnostic molecular pathology No specific molecular or cytogenetic tests are required to make a diagnosis of BPDCN. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: Immature cells with blastoid morphology and pDC differentiation per criteria in Table #31641 Desirable: Absence of lymphoid or myeloid lineage markers Absence of CD34 expression High Ki-67 proliferation index Staging Not applicable Prognosis and prediction The outcomes for BPDCN patients treated with lymphoblastic leukemia/lymphoma or high-risk lymphoma regimens are poor, with median overall survival between 8.7 and 24 months { 31243042 ; 33027528 ; 23065521 }. There is no significant difference in outcomes between patients who present with skin-only versus systemic involvement by BPDCN { 31243042 }. Treatment with tagraxofusp, a CD123-targeted agent, has improved overall response rates and overall survival { 31018069 }; however, treatment with cytotoxic chemotherapy remains a mainstay in combination with targeted therapy { 35061885 }. Active clinical trials with BCL-2 inhibitors, alone or in combination with hypomethylating agents, chemotherapy, and/or tagraxofusp are in active clinical investigation { 34226167 }. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in first remission has shown superlative outcomes among eligible patients { 34629467 ; 23203822 }. Paediatric BPDCN is clinically less aggressive and usually associated with more favourable outcomes when treated with high-risk acute lymphoblastic leukaemia/lymphoma chemotherapy and CNS prophylaxis { 20663945 }. In adults as well, the emergence of frequent CNS involvement at time of diagnosis and relapse is of particular importance and is the subject of active clinical investigation { 26840087 ; 34098573 }. Authors Responsible editor(s) Sarah E. Coupland Co-editor(s) Rita Alaggio John Chan Responsible Author Joseph D. Khoury Co-author(s) Kengo Takeuchi Naveen Pemmaraju Alejandro Gru Francine Garnache Ottou https://tumourclassification.iarc.who.int/chaptercontent/63/88 Haematolymphoid Tumours (5th ed.) //Histiocytic/Dendritic cell neoplasms //Plasmacytoid dendritic cell neoplasms //Plasmacytoid dendritic cell neoplasms //Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm