Hairy cell leukaemia
Definition  
Hairy cell leukaemia (HCL) is an indolent mature B-cell neoplasm composed of neoplastic cells with abundant cytoplasm and characteristic hairy projections that usually involve the bone marrow, peripheral blood, and spleen and bear the BRAF p.V600E somatic mutation in ? 95% of cases.

ヘアリー細胞白血病
定義  
毛様細胞白血病（HCL）は、通常、骨髄、末梢血および脾臓に発現し、95％以上の症例でBRAF p.V600E体細胞変異を有する、豊富な細胞質と特徴的な毛状突起を有する腫瘍細胞から成る、低悪性度の成熟B細胞新生物である。

 
ICD-Oコーディング  
9940/3 毛様細胞白血病

ICD-11コーディング  
2A82.2 毛様細胞白血病

関連用語  
なし

サブタイプ  
なし

局在  
HCLは骨髄、脾臓および末梢血に発現する。著明なリンパ球減少はまれである。リンパ節腫脹および肝臓、骨、皮膚、乳房、脳などの節外への浸潤がまれに起こる{ 18939925 ; 19533422 ; 19764101 ; 25133005 ; 26788382 ; 29296733 ; 33659114 }。

臨床的特徴  
患者は通常、汎血球減少（単球減少を含む）、低レベルの循環白血病細胞、および脾腫を呈する。関連する徴候や症状（疲労、発熱、日和見感染、出血、左上腹部の不快感や疼痛、寝汗）の有無は様々であり、疾患の程度、罹病期間、細胞減少の程度と相関する{ 19843881 ; 26614896 }。肝腫大は起こりうるが、リンパ節腫脹は発症時にはまれである。まれに、HCLは腫瘍随伴性/自己免疫性血管炎、関節炎、皮膚炎、神経障害を伴うことがある{ 26614897 }。

疫学  
HCLは全白血病の2％を占める稀な疾患であり、その発生率は欧米では10万人年当たり0.28?0.3例である{ 27618563 ; 28687376 }。アジア系、アフリカ系、アラブ系では、ヨーロッパ系よりも頻度は低い{ 26614895 }。男性優位（男女比：?4：1）で、診断時の年齢の中央値は約60歳である{ 23889044 ; 21599605 }。小児および若年成人では極めてまれである。

病因  
正確な病因は不明である。HCLに対する遺伝的感受性は、HLA-DRB*11対立遺伝子がヨーロッパ系の患者において、マッチさせた健常対照集団と比較して過剰に存在すること{ 24931452 }、また、家族性の症例が稀に存在すること{ 6977406 ; 15621808 ; 17454641 ; 27463340 ; 31992839 }から示唆されている。農作業や農薬への暴露は、HCLのリスク増加と関連している{ 7577624 ; 8881017 ; 25174032 ; 12148884 }。ベンゼンへの高曝露も危険因子である{ 34450064 }。

病因  
ほぼ全てのHCL症例（95％以上）の基礎となる体細胞遺伝病変は、活性化BRAF p.V600E (NP_004324.2)変異である。この変異は、キナーゼBRAFの構成的活性化とMEK/ERK経路を介した異常な下流シグナル伝達をもたらす{ 23349307 }。BRAF p.V600E(NP_004324.2)変異は重要なドライバー遺伝子事象であり、白血病の増殖を維持しながら、HCLのユニークな形態学的、免疫表現型的、転写的同一性に深く寄与している{ 25480661 ; 26352686 }。まれにBRAFの代替変異{ 24433452 }やIGH遺伝子座へのBRAF転座{ 32319330 }を有する症例も報告されている。BRAF p.V600E(NP_004324.2)変異は、造血幹細胞やBリンパ前駆細胞{ 24871132 }で発生し、拡大する。しかし、HCLは必ずクローン性のIG遺伝子再配列を持つため、BRAF変異を持つ単一の成熟B細胞の腫瘍性転換に由来する。実際、HCLの転写シグネチャーは、生殖中枢後のメモリーB細胞と最も類似している｛14707115｝。この所見と、90％以上の症例におけるクローン型免疫グロブリン重鎖および／または軽鎖可変遺伝子の体細胞超変異の実質的な負荷｛15607363 ; 18186965 ; 18387977｝とを合わせると、抗原経験B細胞からの派生が示唆される。しかし、HCLの対応する正常細胞は不明である。HCLには、比較的低い頻度で追加の遺伝子病変が存在する（脾臓B細胞リンパ腫と白血病の項の#30177表4.19を参照のこと）： 7q34の野生型BRAF対立遺伝子の欠損を伴う7qのヘテロ接合性欠失（その結果、変異型BRAF対立遺伝子のヘミ接合性が生じる）、転写因子KLF2（辺縁帯B細胞分化に関与）{ 25428260 ; 25283840 ; 28297625 }、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子CDKN1B、ヒストンメチルトランスフェラーゼKMT2C{ 28801450 ; 25283840 ; 26941398 ; 29989027 }の変異などである。｝

 
巨視的外観  
脾臓は著明に腫大する；切片では、散在する血餅を伴う赤色パルプのびまん性拡大を示す。脾梗塞を認めることもある{ 367468 }。

病理組織像  
末梢血

末梢血または骨髄塗抹標本では、腫瘍性細胞は小〜中程度の大きさで、楕円形からくぼんだ腎臓形の核を有し、正常リンパ球よりも塊状でない淡いすりガラス状のクロマチンを伴う。核小体は目立たないか存在しない。細胞質は様々に豊富で、淡青色で、顕著で細かい絨毛状の突起が円周上にあり、小さな液胞を有することがある.&note{:Bethel KJ, Sharpe RW. Pathology of hairy-cell leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Mar;16(1):15-31.PMID: 12670462.};&note{:Sharpe RW, Bethel KJ. Hairy cell leukemia: diagnostic pathology. Hematol Oncol Clin North Am. 2006 Oct;20(5):1023-49.PMID: 16990105.};


骨髄
HCLの診断は通常、骨髄生検で行われる。腫瘍細胞は主に骨髄に浸潤し、斑状または間質性パターンを呈し、背景となる造血要素は様々に保存される。病勢が強い場合は、浸潤は通常びまん性である。例外的な症例では、孤立性の類洞内浸潤が観察されることがある{ 9930138 ; 16519567 ; 31999816 }。低倍率で見た腫瘍細胞は、しばしば特徴的な目玉焼きのような外観を示すが、これは豊富な細胞質が楕円形またはくぼんだ核と細胞間の境界を広く取っているためである。HCLの浸潤パターンは、他の低悪性度B細胞性新生物と異なり、通常、核がより密に詰まった不連続な集合体を特徴とする。有糸分裂像はほとんど見られない。腫瘍細胞のサイズが小さく、細胞学的異型が少ないため、組織学的検査のみでは低レベルの病変を同定することは困難である。浸潤部では、時に腫瘍細胞に囲まれた滲出赤血球がしばしば観察される。浸潤の程度は様々で、場合によっては再生不良性貧血に類似した低細胞性骨髄を伴う。レチクリン線維症はHCL浸潤によって誘発され、しばしばドライタップまたは血液希釈した骨髄吸引液が得られる。

脾臓、肝臓、その他の組織
HCLは通常、脾臓の赤色パルプにびまん性に浸潤し、白色パルプの萎縮を伴う。巨視的検査で認められる血餅は、赤血球のプールで構成され、その周囲をHCL細胞の凝集体が取り囲んでいることがあるが、これは赤髄の血流障害に起因すると考えられている{ 12670462 ; 16990105 }。肝臓にも類洞浸潤がみられることがある。進行した疾患ではリンパ節が侵されることがあり、典型的には濾胞間および傍皮質領域に浸潤を示す。

免疫表現型
HCLの特徴的な免疫表現型は、明るい表面免疫グロブリン、CD20、CD22、CD11c、CD103、CD25、CD123、TBX21（T-bet）、ANXA1、FMC7、CD200、およびサイクリンD1（通常は弱く、時に限局性）の発現である{ 11144927 ; 15183626 ; 17667540 ; 21846914 ; 24661013 ; 26614898 }。CD5やCD10はHCLではほとんど発現しない{ 16393677 ; 27129891 }。変異特異的VE1抗体クローンを用いたBRAF p.V600E（NP_004324.2）変異蛋白の免疫組織化学染色は、HCL細胞の同定に有用である{ 26071465 }。

鑑別診断
HCL患者は、骨髄異形成性新生物や巨赤芽球性貧血、再生不良性貧血など、部分的に臨床像が重なる他の疾患が疑われ、最初に紹介されることがある。HCLが部分的に浸潤している症例では、過形成前赤芽球や好塩基性赤芽球の形で赤血球造血異常を示すことがあり、上記の鑑別診断をさらに混乱させることがある。主な鑑別診断は、脾腫を認めるがリンパ節腫脹はほとんどまたは全くなく、絨毛突起を伴うまたは伴わない循環リンパ球が存在する他の小細胞型B細胞リンパ腫であり、これには顕著な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病、脾びまん性赤肉小B細胞リンパ腫、および脾縁縁帯リンパ腫が含まれる（脾B細胞リンパ腫および白血病のセクションの#39601表4.18を参照のこと）： これらのリンパ腫の形態学的、免疫表現型的、および分子生物学的鑑別特徴の要約については、「はじめに」の#39601表4.18を参照のこと）。ANXA1の発現は、HCLの極めて特異的なマーカーであり｛15183626｝、MAPK経路遺伝子（BRAF、MAP2K1）、NOTCH経路遺伝子（NOTCH1、NOTCH2）の変異状態、BCORの変化、IGHV遺伝子の使用状況などの分子的特徴が支持的である｛19745070 ; 21599610 ; 24241536 ; 29989027 ; 34535326｝。

 
細胞診  
上記を参照のこと。

分子病理診断  
クローン性BRAF p.V600E(NP_004324.2)変異は、HCLの遺伝的特徴であり、診断を確定し、この遺伝的病変を欠く他の脾小B細胞新生物、特に顕著な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病や脾びまん性赤色パルプ小B細胞リンパ腫と区別するのに有用である{ 28297625 }。しかし、BRAF p.V600E (NP_004324.2)陽性の脾辺縁帯リンパ腫または慢性リンパ性白血病の逸話的症例が報告されているように、HCLに適した臨床病理学的背景も存在するはずである{ 26071465 ; 30262568 }。BRAF p.V600E(NP_004324.2)は、対立遺伝子特異的PCR法（通常法またはデジタル法）{ 22028477 ; 22072557 ; 22331186 ; 27790140 }、標的ディープシークエンシング{ 28801450 ; 29989027 }、またはDNAが入手できない場合は{ 27903528 }、変異特異的VE1抗体クローンによる免疫組織化学{ 22531170 ; 25511147 ; 25511150 }で検出できる。

必須および望ましい診断基準  

必須： 血液塗抹標本または骨髄塗抹標本における特徴的な形態（小〜中サイズの細胞で、楕円形〜凹型の核を有し、淡い地色ガラス質のクロマチンを有し、核小体がないか目立たない、および周方向に細かい絨毛状の細胞質突起を有する、様々に豊富な淡い染色の細胞質を有する）および／または骨髄生検における特徴的な形態（特徴的な目玉焼きのような外観で、楕円形または凹型の核を有し、豊富な細胞質を有し、細胞間の境界が目立つ）； 免疫組織化学的にCD20およびANXA1が強陽性であるか、フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学的にCD20/CD11c/CD103/CD25が共発現している。

望ましい：クローン性BRAF p.V600E（NP_004324.2）変異；フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学によるCD123、CD22（明色）、CD200（明色）、表面免疫グロブリン（明色）、サイクリンD1、およびTBX21（T-bet）の陽性。

病期分類  
HCLの管理においてルーチンに用いられる病期分類はない。治療の開始は、細胞減少の程度と疾患に関連した症状によって決定される{ 26269205 ; 27903528 }。

予後と予測  
プリンアナログ（クラドリビン、ペントスタチン）を用いた化学療法は、HCLの一次治療として非常に有効であるが、有効な臨床的、分子学的予後因子はなく、奏効が不十分な少数派の患者を同定することはできない。クローン性BRAF p.V600E(NP_004324.2)変異と明るいCD22発現は、化学療法後に再発した患者や化学療法に抵抗性の患者において、BRAF阻害剤（単独またはリツキシマブとの併用）と抗CD22免疫毒素療法がそれぞれ示す高い有効性を説明する可能性がある{ 26463425 ; 31740808 ; 33731847 ; 33627164 ; 34202156 }。化学療法や分子標的治療薬が奏効した後に、微小/測定可能残存病変が持続することは、再発までの期間が短いことと相関する{ 32109194 ; 33627164 ; 34202156 }。
 



























































ICD-O coding  
9940/3 Hairy cell leukaemia

ICD-11 coding  
2A82.2 Hairy cell leukaemia

Related terminology  
None

Subtype(s)  
None

Localization  
HCL involves the bone marrow, spleen, and peripheral blood. Significant lymphocytosis is infrequent. Lymphadenopathy and infiltration of extranodal sites, such as the liver, bone, skin, breast, and brain, occur rarely { 18939925 ; 19533422 ; 19764101 ; 25133005 ; 26788382 ; 29296733 ; 33659114 }.

Clinical features  
Patients usually present with pancytopenia (including monocytopenia), low-level circulating leukaemic cells, and splenomegaly. The presence of related signs and symptoms (fatigue, fever, opportunistic infections, bleeding, discomfort or pain in the upper-left quadrant, night sweats) is variable and correlates with the extent of disease, disease duration, and degree of cytopenias { 19843881 ; 26614896 }. Hepatomegaly can occur, whereas lymphadenopathy is uncommon at disease onset. Rarely, HCL can be associated with paraneoplastic/autoimmune vasculitis, arthritis, dermatitis, or neuropathy { 26614897 }.

Epidemiology  
HCL is a rare disease, accounting for 2% of all leukaemias, and its incidence is 0.28?0.3 cases per 100 000 person-years in Europe and the USA { 27618563 ; 28687376 }. HCL is less frequent in individuals of Asian, African, and Arab descent than in individuals of European descent { 26614895 }. There is a male predominance (M:F ratio: ~4:1) and the median age at diagnosis is about 60 years { 23889044 ; 21599605 }. It is extremely rare in children and young adults.

Etiology  
The precise etiology is unknown. Inherited susceptibility to HCL is suggested by the overrepresentation of the HLA-DRB*11 allele in patients of European descent compared with a matched healthy control population { 24931452 } and, potentially, by the rare occurrence of familial cases { 6977406 ; 15621808 ; 17454641 ; 27463340 ; 31992839 }. Farming and exposure to pesticides have been associated with an increased risk of HCL { 7577624 ; 8881017 ; 25174032 ; 12148884 }. High exposure to benzene may also be a risk factor { 34450064 }.

Pathogenesis  
The somatic genetic lesion underlying almost all HCL cases (> 95%) is the activating BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation, a founding clonal event stable throughout the disease course { 28297625 }. The mutation results in constitutive activation of the kinase BRAF and aberrant downstream signalling through the MEK/ERK pathway { 23349307 }. BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation is the key driver genetic event and profoundly contributes to the unique morphological, immunophenotypic, and transcriptional identity of HCL, while sustaining leukaemic growth { 25480661 ; 26352686 }. Rare cases carrying alternative BRAF mutations { 24433452 } or BRAF translocation to the IGH locus { 32319330 } have also been described. The BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation arises and expands in haematopoietic stem and B-lymphoid progenitor cells { 24871132 }. However, because HCL invariably carries clonal IG gene rearrangements, it originates from the neoplastic transformation of a single BRAF-mutant mature B cell. Indeed, HCL has a transcriptional signature most similar to that of post?germinal-centre memory B cells { 14707115 }; this finding, combined with the substantial load of somatic hypermutation in the clonotypic immunoglobulin heavy chain and/or light chain variable genes in > 90% of cases { 15607363 ; 18186965 ; 18387977 }, implicates derivation from an antigen-experienced B cell. However, the corresponding normal cell counterpart of HCL is uncertain. Additional genetic lesions are present in HCL at relatively low frequencies (see #30177Table 4.19, in section Splenic B-cell lymphomas and leukaemias: Introduction), including heterozygous deletion of 7q with loss of the wildtype BRAF allele at 7q34 (thus resulting in hemizygosity for the mutant BRAF allele) as well as mutations of the transcription factor KLF2 (involved in marginal zone B-cell differentiation) { 25428260 ; 25283840 ; 28297625 }, the cyclin-dependent kinase inhibitor CDKN1B, and the histone methyltransferase KMT2C { 28801450 ; 25283840 ; 26941398 ; 29989027 }.

 
Macroscopic appearance  
The spleen is markedly enlarged; cut sections show diffuse expansion of the red pulp with scattered blood lakes. Splenic infarction can be present { 367468 }.

Histopathology  
Peripheral blood
In the peripheral blood or marrow smear, neoplastic cells are small to intermediate in size with oval to indented kidney-shaped nuclei with bland ground-glass chromatin that is less clumped than that of normal lymphocytes. Nucleoli are inconspicuous or absent. The cytoplasm is variably abundant and pale blue with prominent and fine villous (hairy) projections circumferentially located, and it may have small vacuoles { 12670462 ; 16990105 }.

Bone marrow
The diagnosis of HCL is usually made on a bone marrow biopsy. The neoplastic cells primarily involve the marrow, with a patchy or interstitial pattern and variable preservation of background haematopoietic elements. Infiltration is usually diffuse when the disease burden is high; in exceptional cases, isolated intrasinusoidal involvement can be observed { 9930138 ; 16519567 ; 31999816 }. The low-power appearance of the neoplastic cells often exhibits a characteristic fried-egg appearance attributable to the abundant cytoplasm widely spacing the oval or indented nuclei and prominent cell-to-cell borders. The infiltration pattern of HCL differs from that of other indolent B-cell neoplasms, which usually feature discrete aggregates with more densely packed nuclei. Mitotic figures are virtually never seen. Because of the small size of neoplastic cells with minimal cytological atypia, low-level involvement may be difficult to identify by histological examination alone. Extravasated erythrocytes, sometimes surrounded by neoplastic cells, are often observed in infiltrated areas. The extent of involvement is variable and, in some cases, associated with a hypocellular marrow, mimicking aplastic anaemia. Reticulin fibrosis is induced by the HCL infiltrate and frequently leads to a dry tap or a haemodiluted marrow aspirate.

Spleen, liver, and other tissues
HCL typically diffusely involves the red pulp of the spleen, accompanied by atrophy of the white pulp. The blood lakes recognized on macroscopic examination are composed of pools of red blood cells that may be surrounded by aggregates of HCL cells thought to result from disrupted blood flow in the red pulp { 12670462 ; 16990105 }. The liver may also show sinusoidal infiltrates. The lymph node may be involved in advanced disease and typically shows infiltration of the interfollicular and paracortical areas.

Immunophenotype
The characteristic immunophenotype of HCL is expression of bright surface immunoglobulin, CD20, CD22, CD11c, CD103, CD25, CD123, TBX21 (T-bet), ANXA1, FMC7, CD200, and cyclin D1 (usually weak, sometimes focal) { 11144927 ; 15183626 ; 17667540 ; 21846914 ; 24661013 ; 26614898 }. CD5 or CD10 can rarely be expressed in HCL { 16393677 ; 27129891 }. Immunohistochemical staining for BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutant protein using the mutation-specific VE1 antibody clone is helpful to identify HCL cells { 26071465 }.

Differential diagnosis
Patients with HCL are sometimes initially referred for the suspicion of other conditions with a partially overlapping clinical picture, including myelodysplastic neoplasms and megaloblastic or aplastic anaemia. Cases with partial HCL infiltration can show some dyserythropoiesis in the form of hyperplastic pro-erythroblasts and basophilic erythroblasts, which may further confound the differential diagnoses above. The major differential diagnoses are other small B-cell lymphomas with splenomegaly but little or no lymphadenopathy and the presence of circulating lymphoid cells with or without villous projections, including splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli, splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma, and splenic marginal zone lymphoma (see #39601Table 4.18, in section Splenic B-cell lymphomas and leukaemias: Introduction, for a summary of the morphological, immunophenotypic, and molecular differential features of these entities). Thereby, ANXA1 expression is a highly specific marker of HCL { 15183626 }, and molecular features including mutation status of MAPK pathway genes (BRAF, MAP2K1), NOTCH pathway genes (NOTCH1, NOTCH2), BCOR alterations, and IGHV gene usage can be supportive { 19745070 ; 21599610 ; 24241536 ; 29989027 ; 34535326 }.

 
Cytology  
See above.

Diagnostic molecular pathology  
A clonal BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation is the genetic hallmark of HCL and is useful for confirming the diagnosis and for distinguishing HCL from the other splenic small B-cell neoplasms, particularly splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli and splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma, which lack this genetic lesion { 28297625 }. However, the clinicopathological context appropriate for HCL should also be present, as anecdotal cases of BRAF p.V600E (NP_004324.2)-positive splenic marginal zone lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia have been reported { 26071465 ; 30262568 }. BRAF p.V600E (NP_004324.2) can be detected by allele-specific PCR (conventional or digital) { 22028477 ; 22072557 ; 22331186 ; 27790140 }, targeted deep sequencing { 28801450 ; 29989027 } or, when DNA is not available { 27903528 }, immunohistochemistry with the mutation-specific VE1 antibody clone { 22531170 ; 25511147 ; 25511150 }.

Essential and desirable diagnostic criteria  
Essential: characteristic morphology in a blood or marrow smear (small to intermediate-sized cells with oval to indented nuclei with bland ground-glass chromatin, absent or inconspicuous nucleoli, and variably abundant pale-staining cytoplasm with circumferential fine villous cytoplasmic projections) and/or in a marrow biopsy (characteristic fried-egg appearance, with cells having oval or indented nuclei, abundant cytoplasm, and prominent cell-to-cell borders); strong positivity for CD20 and ANXA1 by immunohistochemistry or coexpression of CD20/CD11c/CD103/CD25 by flow cytometry and/or immunohistochemistry.

Desirable: clonal BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation; positivity for CD123, CD22 (bright), CD200 (bright), surface immunoglobulins (bright), cyclin D1, and TBX21 (T-bet) by flow cytometry and/or immunohistochemistry.

Staging  
No staging system is routinely used in the management of HCL. Treatment initiation is guided by the degree of cytopenia and disease-related symptoms { 26269205 ; 27903528 }.

Prognosis and prediction  
Chemotherapy with purine analogues (cladribine and pentostatin) is highly effective as a first-line treatment for HCL, but there are no validated clinical or molecular prognostic factors to identify the minority of patients with a suboptimal response. Clonal BRAF p.V600E (NP_004324.2) mutation and bright CD22 expression may explain the high effectiveness respectively shown by BRAF inhibitors (either alone or, even more, with rituximab) and anti-CD22 immunotoxin therapy in patients who relapse after or are refractory to chemotherapy { 26463425 ; 31740808 ; 33731847 ; 33627164 ; 34202156 }. Persistence of minimal/measurable residual disease after response to chemotherapy or targeted drugs correlates with a shorter time to relapse { 32109194 ; 33627164 ; 34202156 }.