Leukaemic non-nodal mantle cell lymphoma Definition Leukaemic non-nodal mantle cell lymphoma (nnMCL) is characterized by involvement of blood, bone marrow and spleen by neoplastic cells with morphological and some immunophenotypical similarities to nodal mantle cell lymphoma (MCL), but without or very little evidence of lymphadenopathy, and usually with an asymptomatic presentation. 白血病性非結節性マントル細胞リンパ腫（nnMCL）は、結節性マントル細胞リンパ腫（MCL）と形態的、免疫表現型的に類似した腫瘍細胞が血液、骨髄、脾臓に浸潤することを特徴とするが、リンパ節腫脹は認められないかほとんど認められず、通常は無症状で発症する。 ICD-O coding 9673/3 Leukaemic non-nodal mantle cell lymphoma ICD-11 coding 2A85.5 Mantle cell lymphoma Related terminology None Subtype(s) None Localization The most commonly involved sites are peripheral blood, bone marrow and spleen, typically with absent or minimal lymphadenopathy { 12609845 ; 20124476 ; 21508124 }. Gastrointestinal involvement at presentation has also been reported { 11952817 ; 12609845 ; 20124476 }. Clinical features Most patients present with incidental, stable or slowly increasing lymphocytosis and are otherwise asymptomatic. Nodal involvement is minimal or absent { 24352646 }. Epidemiology Age at presentation (i.e. typically 6th decade of life) and male predominance are similar to MCL { 20124476 ; 21508124 } (see section 4.3.7.3: Mantle cell lymphoma). Etiology Unknown Pathogenesis Similar to MCL, nnMCL is characterized by cyclin D1 overexpression as a result mostly of a t(11;14)(q13;q32), which juxtaposes the CCND1 gene with the IGH locus { 11920255 ; 2002419 ; 32584970 }. Moreover, nnMCL and MCL share similar global gene expression profiles { 20124476 }. However, nn-MCL displays significant biological differences from MCL, as evidenced by: (i) distinct immunophenotypic characteristics, such as lack of SOX11 expression { 22425896 ; 22915760 }, low Ki67 indices { 28457696 }, and frequent expression of DBA.44 { 28457696 }; (ii) distinct immunogenetic features, exemplified by differences in the immunoglobulin heavy variable (IGHV) gene repertoire, with striking predominant usage of the IGHV1-8 gene { 28457696 }, together with a significantly higher load of somatic hypermutations { 12609845 ; 21791422 ; 22915760 }; (iii) fewer genetic alterations and infrequent genomic complexity, despite an overall similar incidence of TP53 aberrations { 22425896 ; 31132650 ; 32584970 }. Taken together, these findings suggest that the microenvironment impacts the pathogenesis of nn-MCL, shaping clonal evolution and, hence, clinical presentation and outcome. 末梢血、骨髄、脾臓に好発し、リンパ節腫脹はないか少ない{ 12609845 ; 20124476 ; 21508124 }。また、消化器への転移も報告されている{ 11952817 ; 12609845 ; 20124476 }。 臨床的特徴 ほとんどの患者は、偶発的で安定した、あるいは緩やかに増加するリンパ球増加を呈し、それ以外は無症状である。結節病変は少ないか、ない{ 24352646 }。 疫学 発症年齢（一般的に6歳代）や男性優位性はMCLと同様である{ 20124476 ; 21508124 }。(4.3.7.3 マントル細胞リンパ腫」の項を参照）。 病因 不明 病態の解明 MCLと同様に、nnMCLはCCND1遺伝子とIGH遺伝子座が並列するt(11;14)(q13;q32)の結果として、サイクリンD1過剰発現を特徴とする{ 11920255 ; 2002419 ; 32584970 }。さらに、nnMCLとMCLは、グローバルな遺伝子発現プロファイルが類似している{ 20124476 }。 しかし、nn-MCLはMCLと生物学的に大きな違いを示し、以下のことが証明されている： (i) SOX11発現の欠如{ 22425896 ; 22915760 }、低Ki67指標{ 28457696 }、DBA.44の頻繁な発現{ 28457696 }などの免疫表現型上の特徴； (ii) 免疫遺伝学的特徴が明確で、免疫グロブリン重変性（IGHV）遺伝子のレパートリーの違い、特にIGHV1-8遺伝子の優勢な使用{ 28457696 }、および体細胞超変異{ 12609845 ; 21791422 ; 22915760 }の顕著な負荷によって例示されている； (iii) TP53異常の発生率が全体的に同程度であるにもかかわらず、遺伝子変化が少なく、ゲノムが複雑になる頻度が低い{ 22425896 ; 31132650 ; 32584970 }. これらのことから、微小環境がnn-MCLの病態に影響を与え、クローン進化、ひいては臨床症状や転帰を形成することが示唆された。 Macroscopic appearance Not relevant Histopathology Peripheral blood smears show slightly atypical small to medium-sized lymphoid cells with hyperchromatic nuclei and nuclear clefts. Some cases demonstrate CLL-type small-cell morphology. Flow cytometry reveals the presence of neoplastic cells in percentages ranging between 11%-76% with lower expression of CD38 compared to MCL, and expression of CD200 and CD23 in a subset of cells, features in common with CLL { 21508124 ; 24352646 }. Bone marrow is always involved. In most cases, the marrow is normocellular with trilineage haematopoiesis and minimal or no lymphomatous involvement evident on routine stains. Immunohistochemistry highlights a population of small lymphoid cells with interstitial and/or sinusoidal growth patterns. Neoplastic cells may form small aggregates or infiltrate as single cells in low percentages varying between 1% and 10-20%. マクロスコピックな外観 該当なし 病理組織学 末梢血塗抹標本では、クロマチン濃染, 切れ込みのある核を有するやや異型の小〜中型リンパ球が認められる。CLL型の小細胞の形態を示す症例もある。フローサイトメトリーでは、11％-76％の率で腫瘍性細胞が存在し、MCLと比較してCD38の発現が低く、細胞のサブセットでCD200とCD23が発現するというCLLと共通した特徴がある{ 21508124 ; 24352646 }。 骨髄は常に侵襲される。多くの場合、骨髄は正形成髄であり、三系統造血細胞が認められ、ルーチン染色ではリンパ腫の関与は最小限か全く認められない。免疫組織化学的には、間質性・類洞性の増殖パターンを持つ小型リンパ球の集団が強調されます。腫瘍性細胞は小さな集合体を形成するか、孤在性細胞として, 1%から10-20%の低割合で浸潤することがある。 Immunophenotype The neoplastic cells express CD20 and cyclin D1. CD5-positivity is seen in most cases with variable intensity; however, negative cases have been described. SOX11 expression tends to be low or negative, an important feature to differentiate nnMCL from MCL and to confirm the diagnosis of nnMCL in combination with the clinical presentation { 20124476 }. In cases with splenic or extranodal involvement, CD20+/cyclin D1+ neoplastic cells are observed in small lymphoid aggregates or confined to mantle zones of secondary follicles in a pattern overlapping with in situ mantle cell neoplasm (ISMCN) { 21508124 ; 24352646 }. 腫瘍細胞はCD20とサイクリンD1を発現する。CD5陽性はほとんどの症例で認められ、その強さは様々であるが、陰性例も報告されている。 SOX11の発現は低いか陰性の傾向があり、nnMCLとMCLを鑑別し、臨床像と合わせてnnMCLの診断を確定するために重要な特徴である{ 20124476 }。 脾臓や節外病変を有する症例では、CD20+/サイクリンD1+の腫瘍性細胞が小さなリンパ球集合体や二次濾胞のマントルゾーンに限局して観察され、in situマントル細胞新生物（ISMCN）と重なるパターンがある{ 21508124 ; 24352646 }。 Differential diagnosis It is essential to exclude other small cell lymphomas, including chronic lymphocytic leukaemia and splenic marginal zone lymphoma. CLL, splenic marginal zone lymphomaを含む他の小細胞性リンパ腫を鑑別することが重要. Cytology See histopathology above. Diagnostic molecular pathology Detection of CCND1 rearrangements may be helpful to differentiate nnMCL from other types of leukaemic small B-cell lymphomas, particularly if the cyclin D1 immunohistochemistry is equivocal. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: Typical clinical presentation (lymphocytosis, mostly asymptomatic; no or insignificant nodal involvement). Usually monomorphic small to medium-sized cells of B-lineage (CD20+); Cyclin D1 positive and/or detection of CCND1 rearrangement. 診断用分子病理学 CCND1再配列の検出は、特にサイクリンD1免疫組織化学的検査で異常が認められない場合、nnMCLと他のタイプの白血病性小細胞型B細胞リンパ腫との鑑別に有用である。 必須の診断基準および望ましい診断基準 必須： 典型的な臨床症状（リンパ球減少、多くは無症状；結節病変はないか重要でない）。 通常、B-lineageのmonomorphicな小〜中型細胞（CD20+）； Cyclin D1陽性および/またはCCND1再配列の検出。 Desirable: SOX11 (commonly negative). Staging Staging is recommended according to the guidelines for MCL (see respective Chapter). Prognosis and prediction The clinical course is more favourable than that of MCL and thus, sometimes managed with a “wait and watch” approach or with treatment approaches that are much less intensive { 19188674 ; 31776787 }. Studies show that the median survival is significantly longer in the nnMCL group compared to MCL [e.g., 79 months (range 22-136) in the nnMCL group versus 30 months (10-50) in the MCL group (P =.005){ 12609845 }]. Even in the presence of splenomegaly and gastrointestinal involvement, patients remain asymptomatic and do not require treatment for long periods of time { 12609845 ; 20124476 }. In some cases, however, aggressive disease may develop with a rapidly enlarging spleen, lymphadenopathy and morphological progression to an aggressive variant (i.e. blastoid or pleomorphic variants). The acquisition of genetic lesions, such as TP53 aberrations, may be related to such an aggressive clinical course { 22425896 ; 25499451 ; 29769262 }. Aggressive nnMCL respond poorly to standard chemotherapy; immunotherapy and targeted agents may have a role in improving outcome. 予後・予測 臨床経過は MCL よりも良好であるため、「wait and watch」アプローチや、より集中的ではない治療アプローチで管理することもある{ 19188674 ; 31776787 }。 研究によると、nnMCL群ではMCLと比較して生存期間中央値が有意に長い［例えば、nnMCL群では79ヶ月（範囲22-136）、MCL群では30ヶ月（10-50）（P =.005）｛ 12609845｝］とされています。脾腫や消化管病変があっても、患者は無症状を保ち、長期間治療を必要としない{ 12609845 ; 20124476 }。 しかし、場合によっては、脾臓の急速な腫大、リンパ節腫脹、攻撃的な変異体（blastoid variantやpleomorphic variantなど）への形態的進行を伴う攻撃的な疾患が発症することもある。TP53 異常などの遺伝的病変の獲得は、このような攻撃的な臨床経過に関連すると考えられる{ 22425896 ; 25499451 ; 29769262 }。アグレッシブなnnMCLは標準的な化学療法に反応しにくく、免疫療法や標的薬剤が予後を改善する役割を果たす可能性がある。