リンパ腫様肉芽腫症 定義 リンパ腫様肉芽腫症(LYG)は、エプスタイン・バーウイルス(EBV-)に関連し、通常、多数の反応性T細胞と混在するEBV陽性の異型B細胞からなる、節外性部位を含む血管中心性および血管破壊性のB細胞性リンパ増殖性疾患(LPD)である。この疾患は、免疫老化以外の先天的または後天的な免疫不全／調節障害を認めない患者に発現する。 ICD-Oコーディング 9766/1 リンパ腫様肉芽腫症, NOS ICD-11コーディング 2A81.3 リンパ腫様肉芽腫症 関連用語 EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(LYGの場合、グレード3のみ) 推奨されない： 血管中心性リンパ増殖性病変 サブタイプ リンパ腫様肉芽腫症(悪性度1) リンパ腫様肉芽腫症(悪性度2) リンパ腫様肉芽腫症(悪性度3 局在 リンパ腫様肉芽腫症は、常に肺およびしばしば中枢神経系(40％)、皮膚(34％)、腎臓(19％)および肝臓(17％)を侵すが、基本的にどの臓器にも起こりうる{ 21107080 ; 25321327 ; 27521314 }。リンパ節および／または骨髄への浸潤はまれであるため、遭遇した場合は別の診断を疑わなければならない{ 3785978 }。 臨床的特徴 普遍的な肺病変にもかかわらず、明らかな呼吸器症状を呈する患者は30〜60％に過ぎず、残りは画像診断で同定される{ 27521314 }。咳嗽、呼吸困難、胸痛などの症状を呈し、発熱、体重減少、倦怠感、疲労などの体質的症状を伴うこともある{ 23006954 ; 27521314 }。皮膚病変は疾患のどの段階でも起こり得、患者の約3分の1が初診時に病変を有するが、肺症状に先行することはまれである{ 761171 ; 11688570 ; 21107080 ; 25321327 }。神経学的症状は中枢神経系の病変部位に依存するため、非常に多様である。片麻痺、運動失調、見当識障害、脳神経麻痺、難聴、複視、構音障害、緊張性膀胱などがみられる{ 16100084 ; 21107080 ; 25321327 }。 疫学 この疾患はまれであり、その有病率に関する正確なデータは存在しない。LYGは北米で多く、アジアではまれである{ 21107080 ; 32107539 }。年齢の中央値は生後4〜6年目である。男女比は2：1である。 病因 不明である。免疫不全が素因と考えられている。 病因 現在の仮説では、EBV感染B細胞に対する免疫監視の欠陥およびEBVに対する免疫応答の異常が挙げられている。以前、健常人のリンパ腫様肉芽腫症患者では、細胞媒介性免疫および/または液性免疫{ 6978760 ; 8639820 ; 9354680 }に様々な欠陥がみられたが、明らかな免疫不全状態はみられなかった。CD8+細胞傷害性T細胞の機能障害は、感染したEBV B細胞に対する免疫制御の低下に関与しており、本疾患の発症における重要な因子であると考えられている{ 6978760 ; 8639820 }。 巨視的所見 肺には大小様々な結節が多発し、中心壊死を伴う場合と伴わない場合がある。病変は両側性で、主に肺野の中下方に存在する。時に単発性の結節を認めることもある。結節性病変は腎および脳にも認められ、通常、中心壊死を伴う。皮膚病変は、潰瘍形成を伴う、または伴わない、多発性の紅斑性丘疹および/または皮下結節の形態であり、またはあまり一般的ではないが、多発性の硬結、紅斑〜白斑様病変である。これらはしばしば播種性で、四肢、体幹または頭頚部に限局することは少ない{ 7212740 ; 11688570 }。 病理組織学 リンパ腫様肉芽腫症は、小口径から大口径の血管の浸潤を伴う、血管中心性および血管破壊性の多形性リンパ球浸潤を特徴とする。小リンパ球が優勢で、組織球、形質細胞および大型の異型細胞が混在する。背景となる小リンパ球(主にT細胞)は、異型性や核の不整を示すことがあるが、明らかな腫瘍性はみられない。大型の異型細胞は、免疫芽細胞に類似しているか、ホジキン細胞に類似した多形性を示す。多核細胞がみられることもあるが、古典的なReed-Sternberg細胞は一般にみられない。好中球および好酸球は通常目立たない。中心壊死は、様々であるが、しばしばみられる。肉芽腫症という病名にもかかわらず、整った肉芽腫は通常みられない。皮膚では、皮下脂肪組織にリンパ組織浸潤が、真皮浸潤の有無にかかわらず、脂肪壊死周囲の二次性肉芽腫性反応を伴ってみられることがある。 悪性度分類 LYGは、EBV陽性B細胞の割合およびその細胞学的異型の程度を、反応性T細胞の背景集団と比較することによって等級付けされる。再現性の問題や広範な壊死の存在下でEBV陽性細胞数を過小評価する可能性はあるものの、3つのグレードが認められている。 グレード1の病変は、顕著な異型性を伴わない多形性のリンパ球浸潤で構成され、壊死は存在しないか局所的である。大型のEBV陽性リンパ球はまれで、CD20およびEBER染色でよりよく同定できる。 悪性度2の病変では、通常、大型のEBV陽性B細胞が存在し(通常、約40〜400/mm2；5〜50/HPF 0.12mm2)、壊死がより一般的にみられる。 グレード3の病変は、より多数のEBV陽性B細胞(一般に400/mm2以上、50/HPF 0.12mm2以上)を特徴とする{ 25321327 }。壊死は一般的で、しばしば広範囲に及ぶ{ 25321327 }。大型の異型細胞は集団で発生することがある。しかし、大型の異型細胞が一様に存在する場合は、EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の診断が正当化される。 免疫組織化学 非定型大型B細胞は汎B細胞マーカーを発現し、CD30は多様に陽性であり、CD15は陰性である。これらの細胞のサブセットはEBV LMP1を発現することがある。EBNA2もしばしば陽性で、EBV潜伏期III型と一致する。κ軽鎖とλ軽鎖の染色は、まれに形質細胞で軽鎖の制限を示すことがありますが、あまり意味がありません。背景リンパ球の大部分はCD3陽性T細胞で、CD4陽性細胞の方がCD8陽性細胞より多い{ 25321327 }。 ? 鑑別診断 鑑別診断には、EBV陽性B-LPDの他の型も含まれ、特に節外部位が侵されている場合、難しいことがある(表#32023 { 32107539 }を参照)。 以前は、リンパ腫様肉芽腫症は免疫不全症(Wiskott-Aldrich症候群、HIV感染、大量化学療法)を有する患者で発症率が高いと報告されていたが{ 9578085 ; 12835306 ; 28293550 }、現在の定義によれば、免疫老化以外の先天的または後天的な免疫不全/調節不全の既往はリンパ腫様肉芽腫症の診断から除外される。このような場合、診断はIDDの章に概説されているガイドラインに従うべきであり、「多形性リンパ増殖性疾患、リンパ腫様肉芽腫症型、EBV+、特定IDD設定(例：HIV、異所性/MTX)」、グレード3タイプの病変の場合は「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症型、EBV+、特定IDD設定」と指定することができる。 細胞診 この病態ではFNABのみの使用は推奨されない。 分子病理診断 EBVコード化低分子RNA(EBER)プローブを用いたin situハイブリダイゼーションにより、大型異型細胞はEBV陽性である。EBER陽性細胞は通常、細胞サイズにスペクトラムを示し、多数の小型B細胞も陽性である。単クローン性IG遺伝子再配列は、ほとんどの悪性度2および悪性度3の病変で同定される可能性があり、異なる病変または異なる病変部位から異なるクローン性再配列が存在する可能性がある。グレード 1 の病変では B 細胞のクローナリティが検出されないことがあるが、これはおそらく EBV 感染細胞が少ないためであろう。クローン性TCR遺伝子再配列は、限定されたパターンが観察されることはあるが、通常は存在しない{ 25321327 }。 必須および望ましい診断基準 必須： - 節外性疾患 - 顕著な血管中心性を伴う多形性リンパ球浸潤 - 豊富な小型Tリンパ球と混在する様々な数のEBV+大型B細胞による小〜中型血管の横断的浸潤。 - 免疫老化以外の免疫不全の除外 病期分類 本疾患は通常節外性であるため、従来の病期分類(Ann Arbor病期分類{ 25113753 }を修正したLugano分類など)は参考にならない。 予後と予測 リンパ腫様肉芽腫症の臨床経過は様々である；この疾患は、緩徐なものから侵攻性のB細胞リンパ腫まで様々である。正確な組織学的悪性度分類は、疾患の経過を予測し、治療の指針とするために不可欠である。従って、グレード1および2の病変に対してはインターフェロンなどの免疫調節療法を、グレード3の病変に対しては化学療法を行うのが一般的である。 最も大規模なレトロスペクティブシリーズでは、患者の63％が死亡し、そのほとんどが診断から1年以内に死亡し、全生存期間の中央値は14ヵ月であった。 しかし、30％は無治療で自然寛解に至る。死因は、広範な肺病変または他の臓器の破壊に関連している{ 32107539 }。 Lymphomatoid granulomatosis Definition Lymphomatoid granulomatosis (LYG) is an Epstein-Barr virus (EBV-) associated angiocentric and angiodestructive B-cell lymphoproliferative disorder (LPD) involving extranodal sites, composed of EBV-positive atypical large B cells usually admixed with a large number of reactive T cells. It occurs in patients lacking evidence of in-born or acquired immune deficiency/dysregulation other than immune senescence. ICD-O coding 9766/1 Lymphomatoid granulomatosis, NOS ICD-11 coding 2A81.3 Lymphomatoid granulomatosis Related terminology Acceptable: EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma (for LYG, grade 3 only) Not recommended: Angiocentric lymphoproliferative lesion Subtype(s) Lymphomatoid granulomatosis, grade 1 Lymphomatoid granulomatosis, grade 2 Lymphomatoid granulomatosis, grade 3 Localization Lymphomatoid granulomatosis always involves the lung and, frequently, the central nervous system (CNS) (40%), skin (34%), kidneys (19%), and liver (17%), but can occur essentially in any organ { 21107080 ; 25321327 ; 27521314 }. Lymph node and/or bone marrow involvement is rare and, therefore, if encountered , should raise suspicion for an alternative diagnosis { 3785978 }. Clinical features Despite universal lung involvement, only 30-60% of patients present with overt respiratory symptoms, and the remainder are identified on imaging { 27521314 }. Presenting symptoms include cough, dyspnoea and chest pain, and may be accompanied by constitutional symptoms (i.e. fever, weight loss, malaise and fatigue) { 23006954 ; 27521314 }. Cutaneous lesions can occur at any stage of the disease process, with approximately one third of patients having lesions at initial presentation, but rarely precede pulmonary manifestations { 761171 ; 11688570 ; 21107080 ; 25321327 }. Neurologic symptoms depend on the involved CNS site and thus, are highly variable. They may include hemiparesis, ataxia, disorientation, cranial nerve palsies as well as hearing loss, diplopia, dysarthria, and atonic bladder { 16100084 ; 21107080 ; 25321327 }. Epidemiology The disease is rare and exact data on its prevalence do not exist. LYG is more common in North American and rare in Asian populations { 21107080 ; 32107539 }. The median age is between the fourth to sixth decade of life. The male to female ratio is 2:1. Etiology Unknown. Impaired immunity is regarded as a predisposing factor. Pathogenesis Current hypothesis include defective immune surveillance of EBV-infected B cells and an abnormal immune response to EBV, as previously healthy subjects with lymphomatoid granulomatosis have shown various defects in cell-mediated and/or humoral immunity { 6978760 ; 8639820 ; 9354680 }, but no overt immunodeficiency state. Functional impairment of CD8+ cytotoxic T cells accounts for diminished immune control of infected EBV B-cells, and is thought to be an important factor in the development of this disease { 6978760 ; 8639820 }. Macroscopic appearance The lung shows multiple nodules of variable sizes, with and without central necrosis. The lesions are most often bilateral , predominantly in the mid to lower lung fields. Occasionally there is only a solitary lung nodule. Nodular lesions are also found in the involved kidneys and brain, usually associated with central necrosis. Skin lesions are in the form of multiple erythematous dermal papules and/or subcutaneous nodules with or without ulceration, or less commonly multiple indurated, erythematous to whitish plaque-like lesions. They are frequently disseminated and are less commonly confined to the extremities, trunk, or head and neck { 7212740 ; 11688570 }. Histopathology Lymphomatoid granulomatosis is characterized by an angiocentric and angiodestructive, polymorphous lymphoid infiltrate with involvement of small to large caliber vessels. Small lymphocytes predominate and are admixed with variable numbers of histiocytes, plasma cells, and large atypical cells. The background small lymphocytes (predominantly T cells) may show some atypia or nuclear irregularities, but do not appear overtly neoplastic. The large atypical cells may resemble immunoblasts or have a more pleomorphic appearance resembling Hodgkin cells. Multinucleated forms may be seen, but classic Reed-Sternberg cells are generally not present. Neutrophils and eosinophils are usually inconspicuous.? Central necrosis?is often, although variably, present. Despite the name of the lesion (“granulomatosis”), well-formed granulomas are typically absent. In the skin, lymphohistiocytic infiltration can be seen in the subcutaneous fatty tissue with or without dermal involvement with secondary granulomatous reaction around fat necrosis. Grading LYG is graded by comparing the proportion of EBV-positive B cells and their degree of cytologic atypia to the background population of reactive T cells. Three grades are recognized, notwithstanding issues with reproducibility and possibility of under-estimating the number of EBV+ cells in the presence of extensive necrosis. Grade 1 lesions are composed of a polymorphous lymphoid infiltrate without significant atypia; necrosis is absent or focal. Large EBV-positive lymphoid cells are rare and can be better identified with CD20 and EBER staining. In grade 2 lesions, large EBV-positive B cells are typically present (usually ranging around 40-400/mm2; 5-50/HPF of 0.12mm2); necrosis is more commonly seen. Grade 3 lesions are characterized by a larger number of EBV-positive B cells (generally >400/mm2, >50/HPF of 0.12mm2) { 25321327 }. Necrosis is common and often extensive { 25321327 }. The large atypical cells may occur in clusters. However, if there is a uniform population of large atypical cells, a diagnosis of EBV-positive diffuse large B cell lymphoma is warranted. Immunohistochemistry The atypical large B cells express pan B-cell markers, are variably positive for CD30 and are negative for CD15. A subset of these cells may express EBV LMP1. EBNA2 is also frequently positive, consistent with EBV latency type III. Staining for kappa and lambda light chains is of limited value, although rare cases may show light chain restriction in plasma cells. The majority of lymphoid cells in the background are CD3-positive T cells, with CD4-positive cells out numbering CD8-positive cells { 25321327 }. ? Differential diagnosis The differential diagnosis includes other forms of EBV-positive B-LPDs and can be challenging, particularly when extranodal sites are involved (see Table #32023 modified according to { 32107539 }). While previously the incidence of lymphomatoid granulomatosis was reported to be higher in patients with immunodeficiencies (i.e. Wiskott-Aldrich syndrome, HIV infection, high-dose chemotherapy) { 9578085 ; 12835306 ; 28293550 }, according to the current definition, a history of in-born or acquired immune deficiency/dysregulation other than immune senescence excludes the diagnosis of lymphomatoid granulomatosis. In such cases, the diagnosis should follow the guidelines outlined in IDD chapters, and can be designated as “polymorphic lymphoproliferative disorder, lymphomatoid granulomatosis-type, EBV+, specified IDD-setting (e.g. HIV, iatrogenic/MTX)" and in case of grade 3-type lesions as diffuse large B-cell lymphoma, lymphomatoid granulomatosis-type, EBV+, specified IDD-setting. Cytology The use of FNAB alone is not recommended in this condition. Diagnostic molecular pathology The large atypical cells are positive for EBV by in situ hybridization using EBV-encoded small RNA (EBER) probes. EBER-positive cells usually show a spectrum in cell size, with numerous small B cells being positive as well. Monoclonal IG gene rearrangements may be identified in most grade 2 and grade 3 lesions, and different clonal rearrangements may be present in different lesions or from different sites of involvement. B-cell clonality may not be detected in grade 1 lesions, most likely due to the paucity of EBV-infected cells. Clonal TCR gene rearrangements are usually not present, although restricted patterns may be observed { 25321327 }. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: - Extranodal disease - Polymorphous lymphoid infiltrate with striking angiocentricity - Transmural involvement of small to medium-sized vessels by variable numbers of EBV+ large B cells admixed, with abundant small T lymphocytes. - Exclusion of immune deficiency other than immune senescence Staging The disease is usually extranodal, thus conventional staging (i.e. Lugano classification, a modification of the Ann Arbor staging system { 25113753 }) is not informative. Prognosis and prediction The clinical behaviour of lymphomatoid granulomatosis varies widely; the disease ranges from an indolent process to an aggressive B-cell lymphoma. Accurate histological grading is essential in predicting disease course and guiding therapy. Accordingly, grade 1 and 2 lesions are commonly treated by immune modulation, e.g. interferon, and grade 3 lesions by as for aggressive lymphoma with chemotherapy. In the largest retrospective series, 63% of the patients died, most of them within the first year of diagnosis, with a median overall survival of 14 months. However, 30% undergo spontaneous remission without treatment. Cause of death is related to extensive lung involvement or destruction of other involved organs { 32107539 }.