Mantle cell lymphoma Definition Mantle cell lymphoma (MCL) is a mature B-cell neoplasm derived from the mantle zone of lymphoid follicles, and typically composed of small to medium-sized monomorphic cells expressing CD5, SOX11 and cyclin D1. It is associated with CCND family rearrangements, most commonly CCND1. ICD-O coding 9673/3 Mantle cell lymphoma ICD-11 coding 2A85.5 & XH1VV1 Mantle cell lymphoma & Mantle cell lymphoma Related terminology Not recommended: centrocytic lymphoma; malignant lymphoma, lymphocytic intermediate differentiation, diffuse Subtype(s) Molecular subtypes: Cyclin D1-positive MCL Cyclin D1-negative MCL See Table #29496 for morphological subtypes. Localization MCL usually involves lymph nodes, but extranodal involvement is also common, particularly of the Waldeyer ring, gastrointestinal tract, spleen and bone marrow. Gastrointestinal tract involvement can present with numerous polypoid lesions. Other organs that may be involved include skin, endocrine glands, lungs, and central nervous system, most often occurring as relapsing disease. 局在： MCLは通常リンパ節を侵すが、節外病変も多く、特にワルダイエル環、消化管、脾臓、骨髄を侵すことが多い。消化管の病変は、多数のポリープ状病変を呈することがあります。その他の臓器としては、皮膚、内分泌腺、肺、中枢神経系などがあり、多くの場合、再発性疾患として発症する。 Clinical features Most patients present with peripheral lymphadenopathy. Splenomegaly and bone marrow involvement are common. Gastrointestinal tract involvement may be associated with diarrhoea, weight loss or bleeding. Rarely, MCL patients with an aggressive histologic variant present with a clinical picture resembling acute lymphoblastic leukaemia or an aggressive lymphoma with profound cytopenias and/or with organ compression. MCL may rarely present as localized (stage I/II) disease involving extranodal sites, mimicking extranodal marginal zone lymphoma { 32072136 }. Patients may present with splenic enlargement and peripheral lymphocytosis without nodal disease or cytopenias designated leukaemic non-nodal MCL (nnMCL). These patients often follow a more indolent clinical course (see respective Chapter). MCL that is detected incidentally during surgery for an unrelated disease, particularly involving the urogenital and digestive tract, often corresponds to in situ mantle cell neoplasm (ISMCN) (see respective Chapter). 臨床的特徴 ほとんどの患者は末梢リンパ節腫脹を呈する。脾臓腫大と骨髄病変は一般的である。消化管病変は、下痢、体重減少、出血を伴うことがある。まれに、攻撃的な組織型を持つMCL患者は、急性リンパ芽球性白血病や攻撃的なリンパ腫に似た臨床像を示し、深い細胞減少や臓器圧迫を伴うことがある。MCLは、まれに節外部位に限局した病変（ステージI/II）を呈し、節外辺縁帯リンパ腫を模倣することがある{ 32072136 }。 脾臓腫大と末梢リンパ球減少を呈し、結節性疾患や細胞減少を伴わない患者は、白血病性非結節性MCL（nnMCL）と呼ばれる。これらの患者は、より緩やかな臨床経過をたどることが多い（各章を参照）。 特に泌尿生殖器や消化器などの関連疾患の手術中に偶然発見されたMCLは、しばしばin situマントル細胞新生物（ISMCN）に相当する（それぞれの章を参照のこと）。 Epidemiology MCL accounts for 3-10% of B cell lymphomas worldwide. Median age of occurrence is 68-69 years { 29348844 }. Male to female ratio is about 3-4:1 { 30725670 }. Etiology Unknown. Rare familial clustering has been reported { 15020270 }. 疫学 MCLは、世界のB細胞リンパ腫の3〜10％を占める。発生年齢の中央値は68-69歳{ 29348844 }。男女比は3-4：1程度である。 病因 不明である。稀に家族性クラスターが報告されている{ 15020270 }。 Pathogenesis Most MCL cases carry unmutated or minimally/borderline mutated IGHV genes, whereas a minority have a higher rate of somatic hypermutation; the latter is typically more often observed in leukaemic nnMCL { 12842981 ; 21791422 ; 22915760 ; 28457696 }. MCL displays a distinctive immunoglobulin gene repertoire with preferential usage of distinct IGHV (IGHV3-21, IGHV4-34, and IGHV1-8) subgroups. 10% of MCL cases express stereotyped variable heavy chain complementarity-determining region 3 (CDR3) sequences, implying an antigen-driven selection for a proportion of MCL { 21791422 ; 21946621 ; 25843681 ; 28457696 }. The t(11;14)(q13;q32) is the genetic hallmark and primary event in the pathogenesis of MCL, present in ?95% of cases { 10329598 ; 2002419 }. This translocation juxtaposes CCND1 to IGH on chromosome 14q32. Occasionally, IGK or IGL serve as the CCND1 translocation partner { 21945515 }. In most MCL, the translocation is acquired at the precursor B-cell stage mediated by recombination-activating enzymes, but t(11;14) occurs in mature B cells via activation-induced cytidine deaminase in a small subset of cases { 32584970 }. CCND1 rearrangement results in overexpression of the cell cycle regulatory protein cyclin D1 { 7670110 ; 7753558 }. More rarely, aberrant expression of truncated transcripts with prolonged cyclin D1 half-life occur { 12620412 }. These latter transcripts, caused by genomic rearrangements at the CCND1 3’UTR or by 3´UTR mutations, are associated with higher proliferation indices and inferior prognosis { 17299095 }. Constitutive overexpression of cyclin D1 activates the cyclin D1 dependent kinase pathway, which overcomes the cell cycle suppressive effect of RB1 and p27, promotes cell growth and malignant transformation, and ultimately leads to the development of MCL { 8623927 ; 12515730 }. In the occasional cases of MCL that strongly express cyclin D1, but do not show CCND1 rearrangement by FISH, genomic studies have revealed cryptic rearrangements of IGK or IGL enhancers with CCND1 { 31015206 ; 31753927 ; 32408254 }. In a small subset of MCL negative for cyclin D1 expression and CCND1 rearrangements (cyclin D1-negative MCL), CCND2, CCND3, or CCNE rearrangements have been identified as an alternative mechanisms of cell cycle dysregulation { 23255553 }. 病態の解明 MCLの多くはIGHV遺伝子が変異していないか、あるいは変異が少ないか境界線上にあるが、少数例では体細胞超変異の割合が高い。MCLでは、免疫グロブリン遺伝子のレパートリーが特徴的で、IGHV（IGHV3-21、IGHV4-34、IGHV1-8）サブグループが優先的に使用される。MCL症例の10%は、定型的な可変重鎖相補性決定領域3（CDR3）配列を発現しており、MCLの一部に抗原駆動型の選択があることを示唆している{ 21791422 ; 21946621 ; 25843681 ; 28457696 }. t(11;14)(q13;q32)は、MCLの発症における遺伝的特徴および主要な事象であり、症例の95%に見られる{ 10329598 ; 2002419 }。この転座は、14q32染色体上のCCND1とIGHを並置している。時には、IGKやIGLがCCND1の転座のパートナーになることもある{ 21945515 }。ほとんどのMCLでは、転座は組換え活性化酵素を介した前駆B細胞段階で獲得されるが、ごく一部の症例では活性化誘導型シチジンデアミナーゼを介して成熟B細胞でt（11；14）が起こる{ 32584970 }。CCND1再配列により、細胞周期制御タンパク質であるサイクリンD1が過剰発現する{ 7670110 ; 7753558 }。さらに稀に、サイクリンD1の半減期が延長されたトランケート転写物の異常発現が起こる{ 12620412 }。これらの後者の転写物は、CCND1 3'UTRのゲノム再配列や3´UTRの変異によって引き起こされ、高い増殖指標と予後不良に関連している{ 17299095 }。サイクリンD1の恒常的な過剰発現は、サイクリンD1依存性キナーゼ経路を活性化し、RB1やp27の細胞周期抑制効果を克服して、細胞増殖や悪性化を促進し、最終的にMCLを発症させる{ 8623927 ; 12515730 }。サイクリンD1を強く発現しているが、FISHでCCND1再配列を示さないMCLの時折の症例では、ゲノム研究によりIGKまたはIGLエンハンサーとCCND1とのcryptic再配列が明らかになっている{ 31015206 ; 31753927 ; 32408254 }。サイクリンD1発現とCCND1再配列が陰性であるMCL（サイクリンD1陰性MCL）の少数のサブセットでは、CCND2、CCND3、またはCCNE再配列が細胞周期調節異常の代替メカニズムとして特定されている{ 23255553 }。 Clonal B cells with CCND1 rearrangement have been detected in the blood of healthy persons { 19242498 }, which, together with results from mouse models, suggest that CCND1 rearrangement alone is insufficient to cause MCL { 8062825 ; 16247460 }. Secondary genomic alterations are present in >90% of cases and play important roles in pathogenesis { 34114641 }. These secondary copy-number changes include gains or amplifications of 3q, 7p, 8q (MYC), 15q, 18q (BCL2), and losses of 1p, 2q, 6q, 8p, 9p (CDKN2A or CDKB2B, in 10?36% of cases), 9q, 10p, 11q (ATM, in 11?57%), 13q (RB1, 25?55%), 17p (TP53, in 21?45%), and 19p { 21945515 ; 28466437 ; 28631441 }. SNP-array studies have detected copy-number neutral loss of heterozygosity in up to 60% of cases including the 17p region (TP53) { 18984860 ; 21117067 ; 21945515 }. Tetraploid chromosome clones have been detected especially in the pleomorphic variant of MCL { 9028966 }. Next-generation sequencing studies have shown that MCL displays a complex mutational landscape { 32598477 }. ATM is most frequently mutated (41?61% of cases), followed by mutations of TP53 (14-31%), CCND1 (14-34%), KMT2D (12-23%), NSD2 (10-13%), SMARCA4 (8%), UBR5 (7?18%), BIRC3 (6?10%), NOTCH1 (5?14%), S1PR1 (3-15%), and CARD11 (3-15%) { 27582569 ; 28631441 }. These alterations involve genes encoding components of key signalling pathways in MCL pathogenesis, including, but not limited to, cell cycle regulation (CCND1, RB), DNA damage response (ATM, TP53), cell proliferation and apoptosis (BCL2, MYC), B cell receptor/NF-kB signalling (CARD11/BIRC3/MAP3K14), and epigenetic modifiers (KMTD2D, NSD2, SMARCA4). MYC translocations and TP53 mutations are often associated with disease progression { 8605352 ; 32273477 }. Interestingly, the neural transcription factor, SOX11 (SRY (Sex determining region-Y)-box11), also plays an important oncogenic role in MCL. SOX11 belongs to the SOX gene family whose members encode for transcriptional factors characterized by containing a high mobility group DNA-binding domain { 28466437 }. SOX11 belongs to subgroup C, with high homology to SOX4 and SOX12, which are essential in organogenesis and have overlapping roles in neural development and neurite growth. Contrary to SOX4, which is crucial for T- and B-lymphopoiesis, SOX11 is not known to have lymphopoietic functions and is not expressed in normal lymphoid tissues, progenitors, or normal B-cells. Nonetheless, SOX11 is overexpressed in ISMCN - suggesting it plays a role at an early stage of MCL pathogenesis { 22058203 ; 22790016 }, and virtually all aggressive MCL. Although the causes and consequences of SOX11 expression in MCL require further investigation, an important role has been postulated in multiple signalling pathways, including B-cell differentiation, and modulating lymphoma microenvironment, cell cycle progression, mobility/migration, and apoptosis { 23321250 ; 26710884 ; 28466437 ; 29738333 }. CCND1再配列を持つクローン性B細胞が健常者の血液中に検出されており{ 19242498 }、マウスモデルの結果と合わせて、CCND1再配列だけではMCLを引き起こすには不十分であることが示唆されている{ 8062825 ; 16247460}。二次的なゲノム変化は症例の90%以上に存在し、病因に重要な役割を果たす{ 34114641 }。これらの二次的なコピー数の変化には、3q、7p、8q（MYC）、15q、18q（BCL2）の獲得または増幅、1p、2q、6q、8p、9p（CDKN2AまたはCDKB2B、10？ 36％）、9q、10p、11q（ATM、11?57％）、13q（RB1、25?55％）、17p（TP53、21?45％）、19p{ 21945515 ; 28466437 ; 28631441 }の欠損が見られた。SNP-array studyでは、17p領域（TP53）{ 18984860 ; 21117067 ; 21945515 }を含む最大60％のケースでコピー数中立のヘテロ接合性の喪失が検出された。特にMCLのpleomorphic variantでは4倍体染色体クローンが検出されている{ 9028966 }。 次世代シーケンサーの研究により、MCLは複雑な変異の景観を示すことが示されている{ 32598477 }。ATMの変異が最も多く（症例の41?61%）、次いでTP53（14-31%）、CCND1（14-34%）、KMT2D（12-23%）、NSD2（10-13%）、SMARCA4（8%）、UBR5（7-18%）、BIRC3（6-10%）、NOTCH1（5-14%）、S1PR1（3-15%）、CARD11（3-15%）{ 27582569 ; 28631441}の変異が挙げられる。これらの変化は、細胞周期制御（CCND1、RB）、DNA損傷応答（ATM、TP53）、細胞増殖とアポトーシス（BCL2、MYC）、B細胞受容体/NF-kBシグナル（CARD11/BIRC3/MAP3K14）、エピジェネティック修飾（KMTD2D、NSD2、SMARCA4）などのMCL発症における主要シグナル路の構成遺伝子をコード化するものに関係している（ただしこれらに限らない）。MYC転座やTP53変異はしばしば疾患の進行に関連する{ 8605352 ; 32273477 }。 興味深いことに、神経転写因子であるSOX11（SRY（Sex determining region-Y）-box11）もMCLにおいて重要な発がん性の役割を担っている。SOX11はSOX遺伝子ファミリーに属し、そのメンバーは高移動度群DNA結合ドメイン{ 28466437 }を含むことを特徴とする転写因子をコードしている。SOX11はサブグループCに属し、器官形成に必須なSOX4やSOX12と高い相同性を持ち、神経発生や神経突起の成長において重複した役割を担っている。Tリンパ球およびBリンパ球の造血に重要なSOX4とは逆に、SOX11はリンパ球の造血機能は知られておらず、正常なリンパ組織、前駆細胞、正常なB細胞では発現していない。それにもかかわらず、SOX11はISMCNで過剰発現しており、MCLの病態の初期段階{ 22058203 ; 22790016 }、事実上すべての侵攻性MCLで役割を果たしていることが示唆された。MCLにおけるSOX11の発現の原因と結果についてはさらなる研究が必要であるが、B細胞の分化、リンパ腫の微小環境、細胞周期の進行、移動/移行、アポトーシスの調節など、複数のシグナル伝達経路において重要な役割を果たすと推測されている{ 23321250 ; 26710884 ; 28466437 ; 29738333 }． Macroscopic appearance This is dependant on site of involvement. Multiple polypoid lesions have been described in cases with extensive involvement of the gastrointestinal tract (previously designated 'multiple lymphomatous polyposis'). マクロスコピックな外観 これは病変部位に依存する。消化管に広範な病変を有する症例では、多発性ポリポイド病変が報告されています（以前は「多発性リンパ腫性ポリポーシス」と呼ばれていました）。 Histopathology MCL shows diffuse, nodular and rarely mantle zone growth patterns, and has various cytological variants including blastoid, pleomorphic, small cell, and marginal zone-like, which may also co-occur { 52366 ; 1530105 ; 2198813 ; 16173960 }. MCL with a mantle zone growth pattern needs to be distinguished from in situ mantle cell neoplasm (see Table #29495 and preceding Chapter). Mainstream MCL cytology is characterized by small to medium-sized cells with slightly irregular nuclear contours and scanty cytoplasm { 52366 ; 8619427 }. Nuclear chromatin is irregularly dispersed, and nucleoli are inconspicuous. The mitotic rate and proliferation index can vary greatly among cases. Plasmacytic differentiation with mature light-chain restricted plasma cells can rarely occur { 16861965 ; 21263238 ; 33739787 }. Pleomorphic and blastoid variants (see Table #29496) are usually associated with increased mitotic and proliferation indices. Cytology and growth pattern may vary between primary diagnosis and relapse, with a trend towards more highly proliferative variants at relapse { 7612490 ; 23240716 }. Occasionally, cases with blastoid or pleomorphic cytology at diagnosis relapse with the more regular MCL morphology { 23240716 }. The microenvironment of MCL is composed of a low to moderate number of admixed T cells, hyalinized small blood vessels and singly scattered epithelioid histiocytes. A variable number of follicular dendritic cells is present, usually associated with a mantle zone or nodular pattern { 16133361 }. Highly proliferative MCL may show a starry sky pattern due to the presence of tingible body macrophages. Infiltration of glands mimicking ‘lymphoepithelial-like lesions’ is rarely seen { 16241994 }. In the bone marrow, the pattern is variable depending on the extent of infiltration ranging from scattered cells to dense nodular aggregates. Paratrabecular and diffuse patterns can also be seen { 8712173 }. In the spleen, MCL infiltrates the white pulp with variable involvement of the red pulp. 病理組織学 MCLは、びまん性、結節性、まれにマントルゾーン増殖パターンを示し、blastoid、pleomorphic、small cell、marginal zone-like など様々な細胞学的変異を持ち、これらが共存することもある{ 52366 ; 1530105 ; 2198813 ; 16173960 }。マントルゾーン成長パターンを有するMCLは、in situマントル細胞新生物との区別が必要である（表#29495および前章参照）。 MCLの細胞学的特徴は、核の輪郭がやや不規則で、細胞質が乏しい小〜中サイズの細胞である{ 52366 ; 8619427 }。核クロマチンは不規則に分散しており、核小体は目立たない。分裂率や増殖指数は症例によって大きく異なることがある。 成熟した軽鎖制限形質細胞を伴う形質細胞分化がまれに起こりうる{ 16861965 ; 21263238 ; 33739787 }．多型およびブラストイド変異体（表#29496参照）は、通常、分裂および増殖指数の上昇と関連している。 初診時と再発時で細胞像と増殖パターンが異なることがあり、再発時にはより高増殖の変異体が多い傾向にある{ 7612490 ; 23240716 }。また、診断時にブラストイドや多形細胞であった症例が、より通常のMCLの形態で再発することがある{ 23240716 }。 MCLの微小環境は、低〜中程度の数の混在するT細胞、ヒアリン化した小血管、単発的に散在する上皮性組織球で構成されている。濾胞性樹状細胞は、通常、外套帯または結節パターンを伴って、可変数存在する{ 16133361 }。高増殖性のMCLは、刺絡体マクロファージの存在により、星空パターンを示すことがある。リンパ上皮様病変」を模した腺への浸潤は稀に見られる{ 16241994 }。 骨髄では、散在する細胞から密な結節性凝集体まで、浸潤の程度によってパターンが変化する。また、傍海綿状やびまん性のパターンも見られる{ 8712173 }。脾臓では、MCLは白色歯髄に浸潤し、赤色歯髄への浸潤は様々である。 Immunophenotype: MCL express pan B-cell markers (CD19, CD20, CD22, CD79a). The intensity of immunoglobulin expression (IgM/IgD and lambda > kappa) is moderate to strong as detected by flow cytometry { 22552007 }. CD5, FMC7 and CD43 are usually positive { 25389338 ; 19846810 }, whereas expression of CD10 or BCL6 is rare, but more commonly seen in aggressive variants { 19846810 ; 15252312 }. CD23 is weakly positive by flow cytometry in about 10% of cases; CD23 also labels a variable number of follicular dendritic cells within the lymphoma microenvironment { 16133361 ; 19846810 }. Absence of CD200 expression by flow cytometry is helpful in distinguishing MCL from chronic lymphocytic leukaemia (CLL) { 16241994 ; 25389338 }. Expression of cyclin D1 is detected in >95% of MCL due to CCND1 rearrangements { 15166673 ; 16203276 }. SOX11 is detectable in >90% of MCL and helps in identifying CD5- or cyclin D1-negative MCL { 18729857 ; 17934069 ; 19880778 ; 19880779 ; 33528622 }. However, SOX11 is not specific for MCL and may be expressed in other lymphoid neoplasms, such as lymphoblastic lymphoma, Burkitt lymphoma and hairy cell leukaemia { 19880779 ; 19801969 ; 31714947 }. Of note, SOX11 is often negative in leukaemic nn-MCL (see relevant chapter). Expression of markers usually found in CLL is rare, with LEF1 more likely to be seen in blastoid or pleomorphic MCL, and CD200 in leukaemic nn-MCL { 25389338 ; 25791119 ; 25713417 ; 26298543 ; 28395058 }. 免疫表現型 MCLは汎B細胞マーカー（CD19、CD20、CD22、CD79a）を発現する。フローサイトメトリーで検出される免疫グロブリン発現強度（IgM/IgD、λ>κ）は中程度から強い{ 22552007 }。CD5、FMC7、CD43は通常陽性{ 25389338 ; 19846810 }、CD10やBCL6の発現は稀であるが、侵攻型ではより一般的に見られる{ 19846810 ; 15252312 }。CD23は、約10％の症例でフローサイトメトリーにより弱く陽性である。CD23はまた、リンパ腫の微小環境内の可変数の濾胞性樹状細胞を標識する{ 16133361 ; 19846810 }。フローサイトメトリーによるCD200発現の欠如は、MCLと慢性リンパ性白血病（CLL）の鑑別に有用である{ 16241994 ; 25389338 }。サイクリンD1の発現は、CCND1再配列によりMCLの95％以上で検出される{ 15166673 ; 16203276 }。SOX11はMCLの90％以上で検出され、CD5またはサイクリンD1陰性のMCLの同定に役立つ{ 18729857 ; 17934069 ; 19880778 ; 19880779 ; 33528622 }．しかし、SOX11はMCLに特異的ではなく、リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病などの他のリンパ系新生物でも発現している可能性がある{ 19880779 ; 19801969 ; 31714947 }．注目すべきは、白血病nn-MCLではSOX11が陰性であることが多いことである（関連章参照）。通常CLLで見られるマーカーの発現は稀で、LEF1はblastoidまたは多形性MCLで、CD200は白血病nn-MCLで見られることが多い{ 25389338 ; 25791119 ; 25713417 ; 26298543 ; 28395058 }。 Cyclin D1-negative MCL lack expression of cyclin D1 and CCND1 rearrangements { 16123218 ; 16861358 }. Approximately half of the cases harbour rearrangements of CCND2 and the remaining cases have other genetic alterations leading to expression of cyclin D2 or cyclin D3 { 31753927 ; 23255553 ; 30538135 }. In contrast to cyclin D1, cyclin D2 and D3 are expressed in normal lymphocytes and, therefore, are also observed in other small B-cell lymphomas originating from lymphocytes of corresponding developmental stages { 20062012 }. CD5, SOX11 and p27 expression are useful to identify cyclin D1-negative MCL { 12515730 ; 26298543 }. Rare cases of MCL lack cyclin D1 immunoreactivity despite the presence of CCND1 rearrangements due to mutations in CCND1 or truncated cyclin D1 mRNA { 29773591 ; 33570637 }. サイクリンD1陰性MCLは、サイクリンD1の発現とCCND1の再配列{ 16123218 ; 16861358 }を欠いている。約半数の症例はCCND2の再配列を有し、残りの症例はサイクリンD2またはサイクリンD3の発現につながる他の遺伝子変化を有する{ 31753927 ; 23255553 ; 30538135 }。サイクリンD1とは対照的に、サイクリンD2およびD3は正常リンパ球で発現しているため、対応する発生段階のリンパ球に由来する他の小細胞B細胞リンパ腫でも観察される{ 20062012 }。CD5、SOX11、p27の発現は、cyclin D1陰性のMCLの同定に有用である{ 12515730 ; 26298543 }。 MCLの稀な症例では、CCND1の変異やcyclin D1 mRNAの切断によりCCND1再配列が存在するにもかかわらず、cyclin D1免疫反応性が欠如している{ 29773591 ; 33570637 }。 Differential diagnosis: This includes other small to medium-sized B-cell lymphomas that can express cyclin D1, e.g., plasma cell myeloma, which also can have?CCND1?rearrangements, as well as neoplasms that do not carry?CCND1?rearrangements, such as CLL (weakly in proliferation centers), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and hairy cell leukaemia. Pleomorphic and blastoid variants of MCL must be differentiated from DLBCL, lymphoblastic lymphoma and Burkitt lymphoma, amongst others. 鑑別診断： サイクリンD1を発現する他の中小型B細胞リンパ腫、例えば形質細胞骨髄腫も?CCND1?再配列を持つことがあり、また、?CCND1?再配列を持たない新生物、例えばCLL（増殖中心が弱い）、びまん性大型B細胞リンパ腫（DLBCL）、毛様細胞白血病も含む。MCLの多型およびブラストイド型は、DLBCL、リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫などとの鑑別が必要です。 Cytology Based on cytomorphology alone, distinguishing MCL from other types of small cell lymphoma is very difficult without ancillary investigations { 12619092 }. Cytologic specimens typically show a monomorphic proliferation of lymphoid cells that are slightly larger with more open chromatin than normal small lymphocytes. Neoplastic cells often have slightly to prominently irregular nuclei, although occasional cases of MCL have tumour cells with round nuclei. Nucleoli are usually (but not always) inconspicuous { 12619092 }. The blastoid variant of MCL is characterized by larger nuclei with fine chromatin, whereas the pleomorphic variant shows large cells with irregular nuclei, sometimes with bizarre cells { 30452126 }. Fine-needle aspiration biopsy (FNAB) may be a useful technique to establish a diagnosis of MCL, with high sensitivity and specificity, when combined with flow cytometric immunophenotypic analysis, particularly when a cell block is available for immunohistochemistry { 30452126 ; 21438908 }. Evaluation using fluorescence in situ hybridization (FISH) to detect CCND1 rearrangement can also be helpful for diagnosis { 21438908 }. FNAB is particularly useful in the setting of relapsed MCL { 30452126 ; 21438908 }. 細胞診 細胞形態学のみに基づいて、MCLを他のタイプの小細胞リンパ腫と区別することは、補助的な調査なしでは非常に困難である{ 12619092 }。細胞学的標本は、一般的に、正常な小リンパ球よりもわずかに大きく、クロマチンが開いているリンパ系細胞の単形性増殖を示す。腫瘍細胞は、しばしば軽度から顕著な不規則核を有するが、MCLの場合、丸核を有する腫瘍細胞もある。核小体は通常（常にではないが）目立たない{ 12619092 }。MCLのblastoid variantは、微細なクロマチンを持つ大きな核を特徴とし、pleomorphic variantは不規則な核を持つ大きな細胞を示し、時に奇異な細胞を伴う{ 30452126 }。 細針吸引生検（FNAB）は、フローサイトメトリーによる免疫表現型解析と組み合わせることで、特に免疫組織化学のための細胞ブロックが利用できる場合、高い感度と特異度でMCLの診断を確立するために有用な手法であると考えられる{ 30452126 ; 21438908 }。CCND1再配列を検出するための蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いた評価も、診断に有用である{ 21438908 }。FNABは再発したMCLの場合に特に有用である{ 30452126 ; 21438908 }。 Diagnostic molecular pathology In the context of routine diagnostics, in a neoplasm with appropriate morphology and immunophenotype, demonstration of uniform nuclear overexpression of cyclin D1 is sufficient to confirm the diagnosis { 15166673 ; 16203276 ; 16280660 }. If the morphology or the immunophenotype deviates from the expected features of MCL, demonstration of CCND1 rearrangement or CCND1::IGH translocation and an extended immunohistochemistry panel is recommended to exclude lymphomas that can express cyclin D1 (see differential diagnosis). In the absence of cyclin D1 expression and CCND1 rearrangements, cyclin D1-negative MCL may be confirmed by testing for CCND2 translocations. 診断用分子病理学 日常的な診断では、適切な形態と免疫表現型を持つ新生物では、サイクリンD1の均一な核過剰発現を証明することで診断が確定する{ 15166673 ; 16203276 ; 16280660 }。形態や免疫表現型がMCLの特徴から逸脱している場合、サイクリンD1を発現するリンパ腫を除外するために、CCND1再配列またはCCND1：：IGH転座の証明と拡大免疫組織化学パネルが推奨される（鑑別診断参照）。 サイクリンD1発現とCCND1転座がない場合、サイクリンD1陰性のMCLはCCND2転座の検査で確認することができる。 TP53： mutational analysis may help to define a high-risk MCL cohort { 26926679 ; 29196411 }. Essential and desirable diagnostic criteria Cyclin D1-positive MCL Essential: Lymphoma cells of B-lineage (CD20-positive and usually CD5-positive); Morphology of classic variant (monomorphic and centrocyte-like) or less often variant morphology Cyclin D1-positive and/or detection of CCND1 rearrangement Desirable: SOX11 expression positive Cyclin D1-negative MCL Essential: Lymphoma cells of B-lineage (CD20-positive and usually CD5-positive); Morphology of classic variant (monomorphic and centrocyte-like) or less often variant morphology Immunophenotype consistent with MCL including SOX11 expression Absence of cyclin D1 expression and CCND1 rearrangement Desirable: CCND2 rearrangement TP53： 変異解析は、高リスクのMCLコホートの定義に役立つかもしれない{ 26926679 ; 29196411 }。 必須かつ望ましい診断基準 サイクリンD1陽性のMCL 必須： B 系統のリンパ腫細胞（CD20 陽性、通常 CD5 陽性）； 形態は古典的変異型（単形でセントロサイト様）、または変異型であることが少ない。 サイクリンD1陽性および/またはCCND1再配列の検出 望ましい： SOX11発現陽性 サイクリンD1陰性MCL 必須： B 系統のリンパ腫細胞（CD20 陽性、通常 CD5 陽性）； 形態は古典的変異型（単形でセントロサイト様）、または変異型であることが少ない。 SOX11の発現を含むMCLと一致する免疫表現型 サイクリンD1の発現がなく、CCND1再配列がある。 望ましい： CCND2再構成 Staging Staging is performed according to the Lugano criteria { 25113753 } and includes clinical examination, routine laboratory tests including white blood cell count and lactate dehydrogenase levels; bone marrow aspiration/blood smear and biopsy; and immunophenotyping. It includes computer tomography (CT) scans of the head and neck, cervical, thoracic, abdomen and pelvic regions. Fluorodeoxyglucose (FDG)-positron emission tomography (PET) might be used at diagnosis for prognosis and staging although it may be insensitive to gastrointestinal tract involvement. Patients with gastrointestinal symptoms may require endoscopy (upper and lower). Central nervous system investigation is indicated in patients with neurological symptoms and could be considered in patients with aggressive variants. ステージング ステージングはルガーノ基準{ 25113753 }に従って行われ、臨床検査、白血球数や乳酸脱水素酵素値などのルーチン検査、骨髄吸引/血液塗抹および生検、免疫表現型検査が含まれます。頭頸部、頸部、胸部、腹部、骨盤部のコンピュータ断層撮影（CT）検査が含まれます。 フルオロデオキシグルコース（FDG）-ポジトロン放射断層撮影（PET）は、予後や病期分類のために診断時に使用されることがあるが、消化管の病変には鈍感な場合がある。消化器症状のある患者には、内視鏡検査（上部および下部）が必要な場合がある。中枢神経系の検査は、神経症状がある患者に適応となり、侵襲的な病変のある患者では考慮される。 Prognosis and prediction Prognosis. MCL used to be considered an incurable disease. However, with current therapeutic approaches, median overall survival has dramatically increased from 3 years to more than 5-10 years and some patients may eventually be cured. A variety of prognostic markers has been evaluated, some of which are well established and may be applied in daily practice (see Table #32302). Of note, these prognostic biomarkers are established for conventional MCL, but not for ISMCN (see section 4.3.7.2) or leukaemic nn-MCL (see section 4.3.7.4). Due to the rarity of cyclin D1-negative MCL, it is uncertain if prognostic markers may also apply to this subtype. MCL presenting with isolated or predominant extranodal manifestations are reported to have a more favourable outcome than nodal MCL { 32072136 }. 予後と予測 予後について MCLはかつて不治の病とされていました。しかし、現在の治療アプローチにより、全生存期間の中央値は3年から5-10年以上に劇的に向上し、最終的に治癒する患者もいる。様々な予後マーカーが評価されており、その中には確立されたものもあり、日常診療に応用できるものもある（表#32302参照）。注目すべきは、これらの予後バイオマーカーは従来の MCL では確立されているが、ISMCN （4.3.7.2 節参照）や白血病 nn-MCL （4.3.7.4 節参照） では確立されていない。サイクリンD1陰性MCLはまれであるため、このサブタイプにも予後マーカーが適用されるかどうかは不明である。孤立性または優勢な節外症状を呈するMCLは、節内MCLよりも良好な転帰を示すと報告されている{ 32072136 }。 The MCL International Prognostic Index (MIPI) { 17962512 ; 24687837 } defines risk groups but so far does not govern treatment approaches for individual patients. Widely available and best-established biomarkers are cytomorphology, Ki67 and TP53 staining (see table #32302). TP53 mutational analysis may help to define a high-risk MCL cohort { 26926679 ; 29196411 }. Detailed guidelines for Ki67 and TP53 assessment in MCL have been established { 19669190 ; 29196411 ; 30132080 ; 31975037 }. The currently accepted Ki67 cut-off point for prognostic stratification is 30%, with patients having a Ki67 expression >?30% being associated with worse outcome { 30132080 }. High TP53 expression is considered to be ?50% positive lymphoma cells, and is associated with a poor overall survival (median 2 years) { 29196411 }. MCL International Prognostic Index (MIPI) { 17962512 ; 24687837 } はリスクグループを定義しているが、今のところ個々の患者に対する治療アプローチを規定するものでは無い。広く利用でき、最も確立されたバイオマーカーは、細胞形態学、Ki67、TP53染色である（表#32302参照）。TP53 変異解析は、高リスクの MCL コホートを定義するのに役立つかもしれない{ 26926679 ; 29196411 }。MCLにおけるKi67とTP53の評価に関する詳細なガイドラインが確立されている{ 19669190 ; 29196411 ; 30132080 ; 31975037 }. 現在、予後判定に用いられるKi67のカットオフポイントは30％であり、Ki67発現量が30％を超える患者は予後不良となる{ 30132080 }。TP53の高発現は、リンパ腫細胞が50％以上陽性であると考えられ、全生存期間（中央値2年）が短いことと関連する{ 29196411 }。 Prediction. At first diagnosis, MCL is positive for surface B-cell markers (CD20, CD19) that might serve as therapeutic targets. Re-testing for these therapeutic targets at relapse is recommended to identify mutations associated with drug resistance, e.g., against BTK-inhibitors { 25082755 ; 30175400 } and other drugs.{ 32239765 } However, there is a lack of formal predictive marker analyses guiding treatment. 予測する。初診時、MCLは治療標的となりうる表面B細胞マーカー（CD20、CD19）陽性である。BTK阻害剤{ 25082755 ; 30175400 }やその他の薬剤に対する薬剤耐性に関連する変異を同定するために、再発時にこれらの治療標的の再検査を行うことが推奨される{ 32239765 }。しかし、治療の指針となる正式な予測マーカー解析は不足しています。