Myelodysplastic neoplasm with increased blasts WHO 5th Classification/ WHO Blue book Definition Myelodysplastic neoplasm (MDS) with increased blasts (MDS-IB) is a myeloid neoplasm with cytopenia and dysplasia but without defining genetic abnormalities, defined by increased blasts (- 5% and < 20% in bone marrow and/or - 2% and < 20% in peripheral blood). ICD-O coding 9983/3 Myelodysplastic neoplasm with increased blasts 9983/3 Myelodysplastic neoplasm with increased blasts-1 9983/3 Myelodysplastic neoplasm with increased blasts-2 9983/3 Myelodysplastic neoplasm with increased blasts and fibrosis ICD-11 coding 2A35 & XH79X8 Refractory anaemia with excess of blasts & Myelodysplastic syndrome with excess blasts Related terminology Acceptable: MDS with excess blasts 1; MDS with excess blasts 2. Not recommended: refractory anaemia with excess blasts 1; refractory anaemia with excess blasts 2. Subtype(s) MDS with increased blasts-1 (MDS-IB1); MDS with increased blasts-2 (MDS-IB2); MDS with increased blasts and fibrosis (MDS-F) Localization Bone marrow and peripheral blood Clinical features Most patients present with clinical features related to anaemia, thrombocytopenia, and/or neutropenia. Often, cytopenias are progressive, and the disease has a propensity for transformation to acute myeloid leukaemia (AML). Epidemiology MDS-IB represents 28-39% of MDS cases { 9058730 ; 22740453 ; 16186598 }. Etiology Age-related clonal haematopoiesis with expansion of haematopoietic clones and accumulation of genetic alterations is thought to underlie neoplastic transformation { 31672865 }. Pathogenesis The acquisition of somatic mutations in genes controlling the balance between proliferation, differentiation, and cell death leads to ineffective haematopoiesis with insufficient production of fully functional mature cells of one or more haematopoietic lineages. Macroscopic appearance Not relevant Histopathology Peripheral blood Smears frequently show abnormalities involving red blood cells, platelets, and neutrophils. Red blood cell changes usually include anisopoikilocytosis and macrocytosis. Dysgranulopoiesis is characterized primarily by nuclear hyposegmentation (pseudo-Pelger-Huet anomaly) or hypersegmentation, cytoplasmic hypogranularity, pseudo-Chediak-Higashi granules, and small size { 24439566 }. Platelets can include large or hypogranular forms. Blasts are commonly present. Bone marrow The core biopsy usually shows hypercellular bone marrow with alteration of the normal histotopography and varying degrees of dysplasia. Both erythroid precursors and megakaryocytes are frequently dislocated towards paratrabecular areas, which are normally predominantly occupied by granulopoietic cells. Dysmegakaryopoiesis is characterized by small hypolobated cells, multinucleated cells, and micromegakaryocytes with a tendency to cluster. Blast cells also tend to form clusters or aggregates, which are usually located away from bone trabeculae and vascular structures, a histological finding referred to as abnormal localization of immature precursors. Erythropoiesis may be increased, with megaloblastic changes. The erythroid precursors may show dyserythropoiesis, including the presence of abnormally -lobated nuclei and internuclear bridging. The granulocytic lineage may or may not be increased but usually shows dysplasia characterized primarily by nuclear hyposegmentation or hypersegmented nuclei and cytoplasmic hypogranularity. Megakaryocytes may be normal or increased in number. Dysmegakaryopoiesis is almost invariably present and usually characterized by abnormal forms that are predominantly small { 2030148 }. However, megakaryocytes of all sizes, as well as forms with multiple widely separated nuclei, can also occur. The megakaryocytes may show a tendency to cluster. In a minority of cases, the bone marrow is normocellular or hypocellular. In hypocellular cases, the bone marrow biopsy can be useful in documenting an excess of blasts, usually aided by CD34 immunohistochemistry, in particular in cases with suboptimal aspirate smears. Myelodysplastic neoplasm with increased blasts and fibrosis In about 15% of MDS-IB cases, the bone marrow shows moderate or severe fibrosis (MF-2 or MF-3, respectively, as defined by the WHO grading system for myelofibrosis; see #30704Table 2.03) { 19103730 ; 26123119 }. Bone marrow smears are often suboptimal or inadequate. The presence of an excess of blasts can usually be confirmed by CD34 immunohistochemistry { 19103730 }. A characteristic finding is an increased number of megakaryocytes with a high degree of dysplasia, including small forms and micromegakaryocytes. Such a situation must be distinguished from various reactive conditions, including infections and autoimmune disorders { 25282037 }, myeloproliferative neoplasm, and insidious secondary bone marrow infiltration by metastatic disease or other neoplastic conditions. Immunophenotype Flow cytometry often shows increased numbers of cells positive for CD34 and/or CD117. These cells are usually positive for CD38, HLA-DR, and the myeloid-associated antigens CD13 and CD33. Asynchronous expression of granulocytic maturation antigens such as CD15, CD11b, and/or CD65 can be seen in the blast population. Blasts may also show expression of CD7 or CD56. In tissue sections, CD34 immunohistochemistry can be helpful in identifying increased number of blasts and their arrangement into clusters (three to five cells) { 19103730 }. Aberrant CD34 expression may be seen in megakaryocytes. CD61 and CD42b can facilitate the identification of micromegakaryocytes and other small dysplastic megakaryocytes, which may be numerous. Differential diagnosis As a general precaution, no patient should be diagnosed with MDS if the clinical and drug history is unknown, and no case of MDS should be reclassified while the patient is on growth factor therapy, including erythropoietin. Certain drugs, infections, metabolic deficiencies, and immune disorders can cause both cytopenias and morphological dysplasia; these possible secondary etiologies must be carefully considered before rendering a diagnosis of MDS. The differential diagnosis of MDS-IB must include MDS with biallelic TP53 inactivation and AML. Subtypes These are defined as follows: MDS with increased blasts-1 (MDS-IB1): - 5% and < 10% blasts in the bone marrow and/or - 2% and < 5% blasts in the peripheral blood; without significant reticulin fibrosis. MDS with increased blasts-2 (MDS-IB2): - 10% and < 20% blasts in the bone marrow and/or - 5% and < 20% blasts in the peripheral blood; without significant reticulin fibrosis or with the presence of Auer rods. MDS with increased blasts and fibrosis (MDS-F): - 5% and < 20% blasts in the bone marrow and/or - 2% and < 20% blasts in the peripheral blood; with significant bone marrow fibrosis (MF-2 or MF-3 as defined by the WHO grading system for myelofibrosis; see #30704Table 2.03). Cytology See Histopathology, above. Diagnostic molecular pathology Cytogenetics Clonal cytogenetic abnormalities are present in 50-70% of patients. The prevalence of high-risk aberrations such as 7q deletion, monosomy 7, and complex karyotype is significantly higher than in MDS with low blasts. Molecular diagnostics Molecular genetic analyses are recommended for diagnostic evaluation. Mutations are detected in 90% of patients. The mean number of mutations per patient is 3.5 in MDS-IB1 and 4.1 in MDS-IB2 { 24220272 }. An overrepresentation of higher-risk mutations, such as ASXL1, RUNX1, EZH2, NRAS, KRAS, and TP53, is observed { 24030381 }. Approximately one third of patients have monoallelic TP53 mutations. Detection of multi-hit/biallelic TP53 mutations would qualify as MDS with biallelic TP53 inactivation. Clonal evolution is a frequent, unfavourable process that occurs in as many as 80% of patients { 27992414 ; 29515104 ; 23760779 ; 28746789 ; 32430504 }. Patients may benefit from cytogenetic and molecular evaluations during the course of their disease to monitor for clonal evolution { 28429724 }. The frequency of such analyses should be adapted to therapeutic aims and clinical parameters and might range from every 3 months to once a year. Genetic monitoring has recently been shown to be a valuable marker for treatment outcome { 32728186 ; 27740633 }. Molecular analyses may be performed on peripheral blood { 29575088 ; 25943179 }. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: cytopenia involving one or more lineages; dysplasia involving one or more lineages; - 5% and < 20% blasts in the bone marrow and/or - 2% and < 20% blasts in peripheral blood; not fulfilling the diagnostic criteria for MDS with biallelic TP53 inactivation or AML. Desirable: detection of a clonal cytogenetic and/or molecular abnormality. Staging Not relevant Prognosis and prediction The clinical course can be predicted by the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for MDSs { 22740453 }. Patients with 5-9% blasts in the bone marrow have a median survival time of 2.3 years, and 25% develop AML (time to AML: 2.2 years). Patients with 10-19% blasts in the bone marrow have a median survival time of 1.3 years, and the time to AML is 0.93 years { 22740453 }. The type and number of genetic aberrations helps to predict survival and time to AML evolution { 21714648 }. Fibrosis { 19103730 ; 24186132 } and CD7 expression { 12393641 } were reported to correlate with a worse outcome. Outcomes for patients with monoallelic TP53 mutations do not appear to differ from those with wildtype TP53 { 32747829 }. Finally, clinical and age-related factors, especially extra-haematological comorbidities, have an impact on survival and must be taken into account as part of the treatment decision process. 芽球の増加を伴う骨髄異形成性腫瘍 WHO 第 5 版分類/ WHO ブルーブック 定義 芽球の増加を伴う骨髄異形成症（MDS-IB）は、細胞減少および異形成を伴う骨髄性腫瘍であるが、特定の遺伝的異常は認められない。芽球の増加（骨髄で 5% 以上 20% 未満、および/または末梢血で 2% 以上 20% 未満）によって定義される。 ICD-O コード 9983/3 芽球の増加を伴う骨髄異形成腫瘍 9983/3 芽球の増加を伴う骨髄異形成腫瘍-1 9983/3 芽球の増加を伴う骨髄異形成腫瘍-2 9983/3 芽球の増加および線維化を伴う骨髄異形成腫瘍 ICD-11 コード 2A35 および XH79X8 芽球の過剰を伴う難治性貧血および芽球の過剰を伴う骨髄異形成症候群 関連用語 許容：芽球の過剰を伴う MDS 1、芽球の過剰を伴う MDS 2。 推奨されない用語：芽球過多を伴う難治性貧血 1、芽球過多を伴う難治性貧血 2。 サブタイプ 芽球増加を伴う MDS-1（MDS-IB1）、芽球増加を伴う MDS-2（MDS-IB2）、芽球増加および線維化を伴う MDS（MDS-F） 局在 骨髄および末梢血 臨床的特徴 ほとんどの患者は、貧血、血小板減少、および/または好中球減少に関連する臨床的特徴を示します。多くの場合、細胞減少は進行性であり、この疾患は急性骨髄性白血病（AML）へ移行しやすい傾向があります。 疫学 MDS-IB は MDS 症例の 28〜39% を占めています。{ 9058730 ; 22740453 ; 16186598 }. 病因 加齢に伴う造血クローン拡張と遺伝的変異の蓄積が、腫瘍化の原因と考えられています { 31672865 }。 病態生理 増殖、分化、細胞死のバランスを制御する遺伝子における体細胞変異の獲得は、1つまたは複数の造血系における完全な機能を有する成熟細胞の産生が不十分な非効果的な造血を引き起こします。 マクロスコピック所見 関連なし 組織病理学 末梢血 塗抹標本では、赤血球、血小板、好中球に異常が頻繁に認められます。赤血球の変化には、通常、異型赤血球症と巨赤球症が含まれます。顆粒球異常は、主に核の分節化欠如（偽ペルガー・ヒュート異常）または分節化過剰、細胞質の顆粒減少、偽チェディアック・ヒグシ顆粒、および小サイズ { 24439566 } を特徴とします。血小板には、大型または顆粒減少型が見られます。芽球が一般的に認められます。 骨髄 骨髄生検では、通常、正常な組織構造が変化し、さまざまな程度の異形成を伴う過形成性骨髄が認められます。赤芽球前駆細胞と巨核細胞は、通常、顆粒球細胞が主に占めている骨梁周辺部に移動することがよくあります。巨核球形成異常は、小葉の少ない細胞、多核細胞、および凝集する傾向のある微小巨核細胞によって特徴づけられる。芽球も凝集または凝集塊を形成する傾向があり、通常は骨梁および血管構造から離れた場所に位置する。この組織所見は、未熟前駆細胞の異常な局在と呼ばれる。 赤血球造血は増加し、巨赤芽球変化を伴うことがあります。赤血球前駆細胞は、異常な核分葉や核間橋の形成を特徴とする異常な赤血球造血を示すことがあります。 顆粒球系は増加するかどうかは不明ですが、通常は核の分節化低下または過分節化、細胞質の顆粒減少を特徴とする異形成を示します。 巨核球は正常または数が増加している場合があります。巨核球異形成はほぼ必ず認められ、主に小形（{ 2030148 }）の異常形態が特徴的です。ただし、あらゆるサイズの巨核球や、複数の広く分離した核を有する形態も観察されることがあります。巨核球は集簇傾向を示すことがあります。 少数の症例では、骨髄は正常細胞数または低細胞数である。低細胞数の症例では、骨髄生検は、特に吸引塗抹標本が最適ではない場合に、CD34 免疫組織化学検査と併用して、芽球の過剰を証明するのに有用である。 芽球の増加および線維化を伴う骨髄異形成腫瘍 MDS-IB の症例の約 15% で、骨髄は中等度または重度の線維化（WHO の骨髄線維化分類システムによる MF-2 または MF-3）を示します（#30704 表 2.03 を参照）。{ 19103730 ; 26123119 }。骨髄塗抹標本は、多くの場合、最適ではないか、不十分です。芽球の過剰の存在は、通常、CD34 免疫組織化学検査 { 19103730 } によって確認できます。特徴的な所見は、高度な異形成を伴う巨核球の増加で、小型形態やマイクロ巨核球を含む。このような状況は、感染症や自己免疫疾患 { 25282037 }、骨髄増殖性腫瘍、または転移性疾患や他の腫瘍性疾患による骨髄の浸潤など、さまざまな反応性状態と区別する必要があります。 免疫表現型 フローサイトメトリーでは、CD34 および/または CD117 陽性の細胞数の増加がしばしば認められる。これらの細胞は通常、CD38、HLA-DR、および骨髄関連抗原 CD13 および CD33 に陽性である。芽球集団では、CD15、CD11b、および/または CD65 などの顆粒球成熟抗原の非同期発現が認められる。芽球は、CD7 または CD56 の発現も示す場合があります。 組織切片では、CD34 の免疫組織化学検査が、芽球数の増加および芽球のクラスター（3〜5 個の細胞）への集合の特定に有用である場合があります { 19103730 }。巨核細胞では、CD34 の異常発現が見られる場合があります。CD61とCD42bは、マイクロメガカリアサイトや他の小さな異形成メガカリアサイトの同定に役立ち、これらは多数存在する場合があります。 鑑別診断 一般原則として、臨床歴や薬剤歴が不明な患者にはMDSと診断すべきではありません。また、患者が成長因子療法（エリスロポエチンを含む）を受けている間は、MDSの再分類を行うべきではありません。特定の薬剤、感染症、代謝異常、免疫疾患は、血球減少症と形態異常の両方を引き起こす可能性があります。MDSの診断を下す前に、これらの可能性のある二次的な原因を慎重に検討する必要があります。MDS-IBの鑑別診断には、両アレル型TP53不活化を伴うMDSとAMLを含める必要があります。 サブタイプ これらは次のように定義されます。 芽球の増加を伴う MDS-1（MDS-IB1）：- 骨髄中の芽球が 5% 以上 10% 未満、および/または - 末梢血中の芽球が 2% 以上 5% 未満、かつ、著しいレチクリン線維化がない。 芽球の増加を伴う MDS-2（MDS-IB2）：- 骨髄の芽球が 10% 以上 20% 未満、および/または - 末梢血の芽球が 5% 以上 20% 未満、かつ、著しいレチクリン線維化またはアウアー棒の存在がない。 芽球の増加および線維化を伴う MDS (MDS-F) - 骨髄芽球 5% 以上 20% 未満、および/または末梢血芽球 2% 以上 20% 未満、骨髄線維化著明 (WHO の骨髄線維症分類システムによる MF-2 または MF-3、#30704 表 2.03 を参照)。 細胞学 上記の「組織病理学」を参照のこと。 診断分子病理学 細胞遺伝学 50〜70% の患者にクローン性細胞遺伝学的異常が認められる。7q 欠失、7 単染色体、複雑な核型などの高リスクの異常の有病率は、芽球の少ない MDS よりも有意に高い。 分子診断 分子遺伝学的解析は診断評価に推奨されます。患者の90％で変異が検出されます。MDS-IB1では患者1人あたりの変異の平均数は3.5、MDS-IB2では4.1です { 24220272 }。ASXL1、RUNX1、EZH2、NRAS、KRAS、TP53などの高リスク変異の過剰発現が観察されます { 24030381 }。患者のおよそ3分の1がTP53の単一アレル変異を有しています。TP53の多発変異/両アレル変異の検出は、両アレル不活化を伴うMDSと診断されます。 クローン進化は、患者のおよそ80%で発生する頻度が高く、予後不良なプロセスです { 27992414 ; 29515104 ; 23760779 ; 28746789 ; 32430504 }。患者は、疾患の経過中にクローン進化を監視するため、細胞遺伝学的および分子生物学的評価を受けることが有益です { 28429724 }。このような解析の頻度は、治療目標と臨床パラメーターに応じて調整され、3ヶ月ごとから年1回まで範囲が異なります。遺伝的モニタリングは、最近、治療成績の有用なマーカーとして示されています { 32728186 ; 27740633 }。分子解析は末梢血で実施可能です { 29575088 ; 25943179 }。 必須および望ましい診断基準 必須：1 つ以上の細胞系に及ぶ細胞減少、1 つ以上の細胞系に及ぶ形成異常、骨髄芽球 5% 以上 20% 未満、および/または末梢血芽球 2% 以上 20% 未満、TP53 の両アレル不活性化または AML の診断基準を満たさない。 望ましい：クローン性細胞遺伝学的および/または分子異常の検出。 病期分類 該当なし 予後と予測 臨床経過は、MDS用の改訂国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）{ 22740453 }により予測可能です。骨髄芽球が 5〜9% の患者の生存期間中央値は 2.3 年であり、25% が AML に進行する（AML までの期間：2.2 年）。骨髄芽球が 10〜19% の患者の生存期間中央値は 1.3 年であり、AML までの期間は 0.93 年である { 22740453 }。遺伝的異常のタイプと数は、生存率とAMLへの進展時間を予測するのに役立ちます { 21714648 }。線維化 { 19103730 ; 24186132 } とCD7発現 { 12393641 } は、予後不良と関連することが報告されています。単一アレル型TP53変異を有する患者の予後は、野生型TP53を有する患者と異なるようには見えません { 32747829 }。最後に、臨床的および年齢関連の要因、特に血液外合併症は生存率に影響を及ぼし、治療決定プロセスにおいて考慮する必要があります。