T細胞/組織球リッチ大細胞型B細胞リンパ腫 定義 T細胞/組織球リッチ大細胞型B細胞リンパ腫（THRLBCL）は、 10％未満の大きな腫瘍性B細胞を有し、T細胞および組織球が豊富なびまん性背景に散在し、小型B細胞は実質的に存在しない侵攻性B細胞リンパ腫である。一部の症例は、結節性リンパ球優位ホジキンリンパ腫（NLPHL）と臨床的、免疫表現型的、分子生物学的に顕著な重複を示す。 ICD-Oコーディング 9688/3 T細胞/組織球豊富大細胞型B細胞リンパ腫 ICD-11コーディング 2A81.4 T細胞／組織球豊富大細胞型B細胞リンパ腫 関連用語 なし サブタイプ T細胞/組織球豊富大細胞型B細胞リンパ腫（de novo） NLPHLから進行したT細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫 局在 THRLBCLは通常、横隔膜下のリンパ節に浸潤する。診断時に脾臓、肝臓、骨髄に浸潤することが多い{ 11870169 }。 臨床的特徴 THRLBCLは一般的にIII-IV期の全身性疾患として現れる。患者は通常、B型症状、脾腫および/または肝腫大を呈し、しばしば血清LDHの上昇を伴う。FDG-PETによる画像検査では、最大標準化取り込み値（SUVmax）はDLBCL, NOSに類似しているが、総代謝腫瘍量（TMTV）はDLBCLの10倍高いことが報告されている(32022621; 23773450}。本疾患の臨床経過は不均一である{ 11870169 }。 疫学 THRLBCLはDLBCLの10％未満である。THRLBCLは中高年（年齢範囲18〜90歳）に好発し、まれに小児も罹患する{10820362 16109606}。わずかに男性優位である（男女比、1.7〜2.6：1）{ 31287335 ; 11870169, 11903596; 12409722, 12207783, 9846961}。社会人口統計学的特徴は、DLBCL, NOS { 31287335 }よりもNLPHLに似ている。米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）のデータでは、白人およびアジア系アメリカ人と比較してアフリカ系アメリカ人の発生率が高い{ 31287335 }。 病因 不明 病因 THRLBCLは、免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異とクローン内多様性が進行している胚中心B細胞に由来する{ 10194448 }。NLPHLとTHRLBCLは、時折、患者において同期的または準同時的に発症することが報告されている。これらのリンパ腫の家族性群発も報告されている。{ 12078902 }. 両者の微小解剖した腫瘍細胞は、同等の遺伝子発現プロファイルを示す{ 24244368 ; 18794340 }。2p16.1（REL遺伝子座）の増加のような再発性のゲノム不均衡が、両者で観察される。NLPHLと同様に、THRLBCLは従来のNLPHLと比較して、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション{ 25644177 }によるゲノム不均衡の数が全体的に多い。NLPHLもTHRLBCLも、JUNB、DUSP2、SGK1、SOCS1、およびCREBBP遺伝子に影響を及ぼす変異を再発的に有しており、その大部分は体細胞超変異の結果であった{ 30213827 ; 26658840 }。これらのデータを総合すると、NLPHLとTHRLBCLの間には密接な病態関係があることが支持される。 THRLBCLの背景には、マクロファージ/組織球と樹状細胞が多く存在し、炎症性、インターフェロン依存性シグネチャー（IDO、CCL8、VSIG4、STAT1、ICAM1、CD64、CXCL10）、IL4レベルが高く、MT2A{ 1443042 ; 19096012 ; 19797726 ; 23686423 }のような金属結合タンパク質の発現が顕著である。反応性T細胞浸潤は、以前は非活性化細胞傷害性T細胞{9846961, 12881319}が主体であると報告されていたが、フローサイトメトリーを用いた最近の研究では、ほとんどのTHRLBCLではCD4+ T細胞が優位であり、サブセットではTFH様シグネチャーが観察された{28575178, 26084540}。 免疫組織化学的には、新生THRLBCLのCD4:CD8比は0.06:1から14.4:1{ 32871584 ; 24244368 }と幅があり、CD8+ T細胞と腫瘍細胞の細胞間接触が頻繁にみられる{ 35173297 }。最近の研究では、症例の64％がPD-L1/PD-L2のコピー数の増加または増幅を示し、PD-L1の発現が増加していた{ 32871584 }。 巨視的所見 リンパ節は腫大し、均質な灰色外観を呈し、明らかな結節性パターンは認められない。 病理組織像 リンパ節組織にびまん性または漠然とした結節性浸潤を認める{ 11903596 }。低倍率で見ると、リンパ節組織は、背景の組織球集団に起因する特徴的な淡い好酸球様の外観を呈し、小型のT細胞も混在している。一方、好酸球や形質細胞はほとんど見られない。腫瘍性大型B細胞はランダムに散在し、凝集塊やシートは形成されない。リンパ球優位（LP）細胞、中心芽細胞、免疫芽細胞からホジキンおよびリード-スタンバーグ（HRS）様細胞{ 11870169 ; 12409722 ; 22081105 }まで、様々な外観を呈する。大きな細胞が血管周囲に残存する壊死病巣と、著明な線維化がみられることがある。THRLBCLによる骨髄病変は、びまん性または結節性、間葉状または傍小葉状のパターンを示すことがある。脾臓では、小結節性の白質病変がみられ、線維化間質中に小結節が合体することもある{ 12826882 }。肝臓では、門脈が浸潤し、不規則に拡大する。 免疫表現型 腫瘍細胞は、汎B細胞マーカー（CD20、CD79a、PAX5、OCT2、CD45、MEF2B、BCL6、および変異的にMUM1およびEMA{ 28851661 ; 12409722 ; 11903596 }）を発現する。CD30、CD10、CD15、PU.1、IgDはまれに陽性で{ 16699312 ; 15339679 }、EBVは認められない。以前はEBV陽性THRLBCLとされていた症例は、EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と診断すべきである{ 25999451 }。 微小環境には、CD3+T細胞だけでなく、CD68+およびCD163+組織球{ 23686423 }が多く存在する。特徴的なのは、小型のB細胞が実質的に存在しないことである（通常5％未満であるが、有効なカットポイントは確立されていない）。濾胞樹状細胞（FDC）の網目構造（CD21またはCD23陽性）は認められない。 ? 鑑別診断 THRLBCLの主な鑑別診断には、NLPHL、EBV+ DLBCL、末梢T細胞リンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫（CHL）などがある。THRLBCLとNLPHLの鑑別は、針コア生検標本では不可能なことがある。これらのリンパ腫を特異的に区別する免疫表現型マーカーや分子マーカーはなく、両者の鑑別は臨床像とNLPHLにおける少なくとも1つの明らかな結節の存在に大きく依存している。残存するIgD+マントル細胞、腫瘍性Bリンパ球の周囲にロゼットを伴うTFHマーカー（PD1、CD57）を発現するT細胞の豊富な集団、およびCD21/CD23+FDC網状組織が部分的に残存していることは、THRLBCLよりもNLPHLに有利である。NLPHLの明らかな領域を含む複合症例はNLPHL変異型に分類されるべきである。NLPHLのエビデンスがない症例でも、サンプリングされていないNLPHLの要素がある可能性がある。 EBV+ DLBCL は、THRLBCL と形態学的に区別できないことがある。組織球やT細胞{ 22538516 ; 23649469 ; 25999451 ; 17785567 ; 21499229 }に富む背景に、免疫芽細胞、リンパ球優位（LP）、HRS様細胞に似たEBV+細胞の散在や小集団を示すことがある。したがって、THRLBCLが疑われる患者のワークアップには、EBERインサイチュハイブリダイゼーションか、少なくともLMP1免疫組織化学染色が必須である。 THRLBCLとTFH表現型の結節性末梢性T細胞リンパ腫との鑑別： 結節性T-濾胞ヘルパー細胞（nTFH細胞）リンパ腫と診断するためには、T細胞の形態学的異型性、微小環境における多数のCD30+ T細胞の存在{ 30140037 }、T細胞によるCD10{ 23073322 }および他のTFHマーカーの発現、過形成FDC網目、およびモノクローナルT細胞受容体遺伝子再配列の証明に特に注意を払うべきである。 THRLBCLはCHLを模倣することもあり、主にリンパ球減少型または混合細胞性の亜型であり、組織球を豊富に含むことが多い。CHLのHRS細胞はCD20-、あるいは弱いCD20＋と多様なCD15＋であるのに対し、THRLBCLの腫瘍細胞はCD20＋/CD15-で均一であり、さらに他のB細胞抗原を発現しているからである。さらに、MEF2B、BCL6、MUM1が弱い／変動性であること、GATA3がないことがTHRLBCLの診断に有用である。加えて、THRLBCLには好酸球がなく、CHLにしばしばみられるB細胞結節の残存もない。 細胞診 THRLBCLの診断は、細胞学的標本では信頼できない。 分子病理診断 腫瘍性B細胞は単クローン性に再配列した免疫グロブリン遺伝子を示すが、腫瘍性B細胞の数が少ない症例では証明できないことがある。T細胞受容体遺伝子は生殖細胞系列にある。 必須および望ましい診断基準 必須： リンパ節構造のびまん性浸潤； 凝集塊やシート形成のない、単発的に散在する大型B細胞； 組織球と小型T細胞に富む反応性背景で、小型B細胞は散在しない（または少ない）。 CD21またはCD23染色によるFDCメッシュワークの欠如。 結節性リンパ球優位のホジキンリンパ腫を認めない。 望ましい： リンパ節切除が望ましい。 EBVとの関連を除外する。 病期分類 Lugano分類を用いて病期分類を行う。 予後と予測 THRLBCLはしばしば化学療法に抵抗性の侵攻性リンパ腫であり、5年全生存率は66％である{ 26837698 ; 24100447 ; 14508396 }。国際予後指数（IPI）は予後と高い相関がある。おそらく診断基準が異なるためと思われるが、文献には不均一な臨床像が記載されている。 Authors Responsible editor(s) German Ott Co-editor(s) Daphne de Jong Responsible Author Sylvia Hartmann Co-author(s) L. Jeffrey Medeiros Yasodha Natkunam Jonathan Fromm Alina Nicolae T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Definition T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) is an aggressive B-cell lymphoma with <10% large neoplastic B cells, scattered in a diffuse background rich in T cells and histiocytes, and with virtual absence of small B cells. A subset of cases shows marked clinical, immunophenotypic, and molecular overlap with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL). ICD-O coding 9688/3 T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma ICD-11 coding 2A81.4 T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma Related terminology None Subtype(s) T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (de novo) T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma progressed from NLPHL Localization THRLBCL usually affects lymph nodes, often below the diaphragm. There is frequent involvement of spleen, liver and bone marrow at diagnosis { 11870169 }. Clinical features THRLBCL commonly manifests as stage III-IV systemic disease. Patients typically present with B symptoms, splenomegaly and/or hepatomegaly, often with elevated serum LDH. Imaging studies by FDG-PET shows maximum standardized uptake value (SUVmax) similar to DLBCL, NOS, but total metabolic tumour volume (TMTV) 10 times higher than?DLBCL has been reported (32022621; 23773450}. The disease follows a heterogeneous clinical course { 11870169 }.? Epidemiology THRLBCL accounts for <10% of DLBCL. It preferentially affects middle-aged or older adults (age range 18 ? 90 years), with rare cases affecting children {10820362 16109606}. There is a slight male predominance (male:female ratio, 1.7-2.6:1) { 31287335 ; 11870169, 11903596; 12409722, 12207783, 9846961}. The socio-demographic characteristics resemble NLPHL more than DLBCL, NOS { 31287335 }. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data from the US show a higher incidence among African Americans compared with White and Asian Americans { 31287335 }. Etiology Unknown Pathogenesis THRLBCL is derived from germinal centre B cells with ongoing somatic hypermutation of immunoglobulin genes and intraclonal diversity { 10194448 }. NLPHL and THRLBCL have been reported to occur synchronously and metachronously in occasional patients. Familial clustering of these lymphoma entities has also been reported. { 12078902 }. Microdissected tumour cells of both entities demonstrate a comparable gene expression profile { 24244368 ; 18794340 }.?Recurrent genomic imbalances, such as gains of 2p16.1 (REL?locus), are observed in? both. Similar to NLPHL?variants, THRLBCL ?present an overall higher number of genomic imbalances in comparison with conventional?NLPHL?by array?comparative genomic hybridization { 25644177 }. Both NLPHL and THRLBCL harbour mutations recurrently affecting JUNB,?DUSP2,?SGK1,?SOCS1?and?CREBBP?genes, in the majority as a result of aberrant somatic hypermutation { 30213827 ; 26658840 }. Taken together, these data support a close pathogenetic relationship between NLPHL and THRLBCL. The high content of macrophages/histiocytes and dendritic cells in the THRLBCL background is attributable to a tolerogenic host immune response with a prominent proinflammatory, interferon-dependent signature (IDO, CCL8, VSIG4, STAT1, ICAM1, CD64, and CXCL10), high IL4 levels and expression of metal-binding proteins, such as MT2A { 1443042 ; 19096012 ; 19797726 ; 23686423 }. While the reactive T-cell infiltrate was previously described to be composed predominantly of non-activated cytotoxic T cells {9846961, 12881319},more recent studies using flow cytometry demonstrate a predominance of CD4+ T cells in most THRLBCL, with a TFH-like signature observed in a subset {28575178, 26084540}. By immunohistochemistry, the CD4:CD8 ratio of de novo THRLBCL is variable ranging from 0.06:1 to 14.4:1 { 32871584 ; 24244368 } with frequent cell-cell contacts of CD8+ T cells and tumour cells { 35173297 }. In a recent study, 64% of cases showed PD-L1/PD-L2 copy number gains or amplifications and increased PD-L1 expression { 32871584 }. Macroscopic appearance The lymph node is enlarged, with homogenous greyish appearance, without evident nodular pattern. Histopathology There is diffuse or vaguely nodular effacement of the lymph node architecture { 11903596 }. At low magnification, the involved tissue has a characteristic pale eosinophilic appearance attributable to the background histiocytic population that is also mixed with small T cells. In contrast, eosinophils and plasma cells are rarely encountered. The neoplastic large B cells are randomly scattered, without formation of aggregates or sheets. They range in appearance from lymphocyte predominant (LP) cells, centroblasts, immunoblasts to Hodgkin and Reed-Sternberg (HRS)-like cells { 11870169 ; 12409722 ; 22081105 }. Foci of necrosis with large cells persisting in perivascular localizations and marked fibrosis may be seen. Bone marrow involvement by THRLBCL can be diffuse or show a nodular, inter- or paratrabecular pattern. In the spleen, a micronodular pattern of white pulp involvement, sometimes with coalescent nodules in a fibrotic stroma, has been described { 12826882 }. In the liver, portal tracts are infiltrated and irregularly expanded. Immunophenotype The neoplastic cells express pan B-cell markers (CD20, CD79a, PAX5, OCT2, CD45, MEF2B, BCL6 and variably MUM1 and EMA { 28851661 ; 12409722 ; 11903596 }. CD30, CD10, CD15, PU.1 and IgD are rarely positive { 16699312 ; 15339679 } and Epstein Barr Virus (EBV) is absent. Cases formerly labeled as EBV-positive THRLBCL should be diagnosed as EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma { 25999451 }. The microenvironment contains high numbers of CD68+ and CD163+ histiocytes { 23686423 } as well as CD3+ T cells. Characteristically, there is virtual absence of small B cells (typically <5%, although no validated cut point has been established). Follicular dendritic cell (FDC) meshworks (CD21 or CD23 positive) are absent. ? Differential diagnosis The main differential diagnoses of THRLBCL includes NLPHL, EBV+ DLBCL, peripheral T-cell lymphoma and classic Hodgkin lymphoma (CHL). Distinction of THRLBCL from NLPHL?can be impossible in needle core biopsy specimens. There is no immunophenotypic or molecular marker that specifically distinguishes between these entities and their separation largely relies on the clinical presentation and the presence of at least one unequivocal nodule in NLPHL. The presence of residual IgD+ mantle cells, an abundant population of T cells expressing TFH markers (PD1, CD57) with rosettes around neoplastic B lymphocytes and partially preserved CD21/CD23+ FDC meshworks favour NLPHL over THRLBCL. Composite cases that contain unequivocal areas of NLPHL should be classified as NLPHL variant. Cases that do not have evidence of NLPHL may still have an unsampled NLPHL component. EBV+ DLBCL, ?can be morphologically indistinguishable from?THRLBCL. It may show scattered or small clusters of EBV+ cells resembling?immunoblasts, Lymphocyte predominant (LP) or HRS-like cells in a background rich in?histiocytes?and T cells { 22538516 ; 23649469 ; 25999451 ; 17785567 ; 21499229 }. Thus,?EBER?in-situ hybridization or at least LMP1 immunohistochemical staining is mandatory in the workup of patients with suspected?THRLBCL. Distinction of THRLBCL from?nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype: Special attention should be given to the morphological atypia of T cells, the presence of numerous CD30+ T cells in the microenvironment { 30140037 }, expression of CD10 { 23073322 } and other TFH markers by T cells, a hyperplastic FDC meshwork and demonstration of a monoclonal T-cell receptor gene rearrangement to substantiate the diagnosis of a nodal T-follicular helper cell (nTFH cell) lymphoma. THRLBCL may also mimic CHL, mainly lymphocyte depleted or mixed cellularity subtypes, which often contain abundant histiocytes. Staining for CD20 and CD15 is helpful?since HRS cells of CHL are CD20- or variably weakly CD20+ and variably CD15+ as opposed to the neoplastic cells in THRLBCL which are homogeneously CD20+/CD15- and additionally express other B-cell antigens. Furthermore, MEF2B, BCL6 and weak/variable MUM1-positivity as well as absence of GATA3 are helpful in the diagnosis of THRLBCL. In addition, THRLBCL lacks eosinophils and remnants of B-cell nodules often present in CHL. Cytology The diagnosis of THRLBCL cannot be reliably made on cytologic specimens. Diagnostic molecular pathology The neoplastic B cells show monoclonally rearranged immunoglobulin genes, which, however, may not be demonstrable in cases with low numbers of neoplastic B cells. T-cell receptor genes are in the germline configuration. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: Diffuse effacement of lymph node architecture; Singly scattered large B cells, without formation of aggregates or sheets; Reactive background rich in histiocytes and small T cells, with no (or few) scattered small B cells. Absence of FDC meshworks by CD21 or CD23 stain. Absence of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. ? Desirable: Lymph node excision is preferred Exclude EBV association Staging Staging is performed using the Lugano classification. Prognosis and prediction THRLBCL is an aggressive lymphoma often refractory to chemotherapy with a 5-year overall survival of 66% { 26837698 ; 24100447 ; 14508396 }. The International Prognostic Index (IPI) is highly correlated with prognosis. Heterogeneous clinical behaviour has been described in the literature, probably due to heterogeneous diagnostic criteria.