Adenocarcinoma, HPV-independent, gastric type, of the uterine cervix Definition Adenocarcinoma, HPV-independent, gastric type, is an invasive adenocarcinoma showing gastric (pyloric) differentiation, unrelated to HPV infection. ICD-O coding 8482/3 Adenocarcinoma, HPV-independent, gastric type ICD-11 coding 2C77.1 Adenocarcinoma of cervix uteri Related terminology Not recommended: minimal deviation adenocarcinoma; adenoma malignum; mucinous adenocarcinoma of endocervix (HPV-negative) Subtype(s) None Localization This tumour occurs in the upper endocervix { 25188888 }, with frequent involvement of the corpus { 25188888 }. Clinical features Clinical features include bleeding and watery vaginal discharge. Epidemiology Gastric-type adenocarcinoma accounts for 10?15% of all cervical adenocarcinomas worldwide { 29135516 ; 30679193 }, and for 20?25% in Japan { 17460448 ; 20829441 ; 28296678 }. The mean patient age is 50?55 years (range: 37?84 years) ? significantly older than for HPV-associated adenocarcinoma { 17460448 ; 26457350 ; 29135516 }. Etiology These tumours are not caused by HPV. They can be seen in Peutz?Jeghers syndrome (germline STK11 mutation). Pathogenesis The pathogenesis may be associated with lobular endocervical glandular hyperplasia. Atypical lobular endocervical glandular hyperplasia and gastric-type adenocarcinoma in situ appear to be precursor lesions. Macroscopic appearance Tumours are large, with a mean size of 38 mm (range: 21?55 mm) { 29135516 ; 30679193 }, and they can be polypoid or ulcerated. Replacement of the wall causes circumferential induration, imparting a barrel shape to the cervix { 23346318 }. Histopathology The hallmark feature is glandular cells with abundant clear or pale eosinophilic cytoplasm and distinct cell borders { 17460448 ; 20459563 }. Apical mitoses and apoptosis are present but inconspicuous { 29135516 }. Cytoplasm contains neutral mucins, which stain pale pinkish-red on Alcian blue / PAS special staining (in contrast to the dark purple of acid mucins of normal endocervix) { 17543073 }. Morphology ranges from extremely well differentiated adenocarcinoma (previously termed “minimal deviation adenocarcinoma”), with deep haphazard claw-like gland distribution and limited desmoplasia, to poorly differentiated glands, clusters, and single cells. Poorly differentiated glands are lined by cells with variable nuclear changes, including large vesicular nuclei with visible nucleoli. Other histological features include usual-type or endometrioid-like glands { 28296678 ; 30234500 }, foamy cytoplasm { 30234500 ; 26517626 }, cuboidal cells with depleted cytoplasm { 30234500 }, and goblet cells { 29135516 }. Lymphovascular invasion is frequent (seen in 48% of cases) { 26457350 }. By immunohistochemistry, the gastric (pyloric) markers HIK1083 and MUC6 are frequently positive (although MUC6 has poor specificity) { 31021421 }. These pyloric markers may be focally expressed in gastric-type adenocarcinoma, in contrast to the diffuse expression seen in lobular endocervical glandular hyperplasia { 28296678 }. PAX8, CAIX, CEA, and CK7 are usually positive { 31279344 ; 26685087 }. CK20 and CDX2 may be focally positive { 31279344 ; 26685087 }. HNF1β is reportedly weakly positive { 26685087 }. PAX2 expression is typically lost { 26685087 }. ER and PR are usually negative. p16 is either negative or patchy in most cases; however, overexpression can be seen { 21490443 ; 26685087 ; 28296678 }. Abnormal p53 (overexpression or null) is seen in about 50% of cases { 21490443 ; 28296678 ; 26685087 ; 31279344 }. Cytology Identification of two-toned mucin (yellow gastric-type and pink normal endocervical) on conventional Pap smears has been proposed as a diagnostic clue for lesions with gastric differentiation { 29982289 }. Other features of gastric-type adenocarcinoma include monolayer sheets of endocervical cells with foamy vacuolar cytoplasm, distinct cell borders, intracytoplasmic neutrophils, and vesicular nuclei with prominent nucleoli { 26173165 ; 29750702 }. Given the difficulty of diagnosing gastric-type adenocarcinomas, the cytological diagnosis often falls short of a definitive diagnosis of malignancy and is instead categorized as atypical glandular cells. Diagnostic molecular pathology These tumours are negative for HPV infection { 20727021 ; 20829441 }. STK11 mutations are frequent. Some cases are related to Peutz?Jeghers syndrome { 12533684 }. TP53 is frequently altered { 31308508 }. ERBB2 (HER2) and MDM2 gene amplification is detected in some tumours { 31308508 }. Essential and desirable diagnostic criteria Essential: abundant pale eosinophilic to clear cytoplasm and distinct cell borders (gastric phenotype) or well-formed glands in a haphazard distribution and minimal atypia (minimal deviation); destructive invasion and moderate to severe nuclear atypia (gastric-type); negative ER/PR. Desirable: negative or patchy p16 and/or negative HPV testing; neutral-type mucin (pinkish-red on Alcian blue / PAS staining); abnormal p53 staining in ~50%. Staging Staging follows the FIGO and TNM systems. Prognosis and prediction Gastric-type adenocarcinomas are aggressive. Compared with HPV-associated tumours, they have a higher prevalence of destructive invasion, extrauterine spread, and advanced stage at presentation. Disease-free and overall survivals are significantly worse { 17460448 ; 30679193 }. Poor prognosis is not related to the degree of differentiation { 26457350 ; 30709650 }. 子宮頸部のHPV非依存性胃型腺がん 定義 HPV非依存性胃型腺がんは,胃(幽門)分化を示す浸潤性腺がんで,HPV感染とは無関係である。 ICD-Oコーディング 8482/3 HPV非依存性胃腺がん ICD-11コーディング 2C77.1 子宮頸部腺がん 関連用語 推奨されない:最小乖離腺がん;悪性腺腫;子宮頸部内膜粘液性腺がん(HPV陰性) サブタイプ なし 局在 この腫瘍は子宮頸部上部に発生し{ 25188888 },子宮体部に浸潤することが多い{ 25188888 }。 臨床的特徴 臨床的特徴には,出血および水様膣分泌物が含まれる。 疫学 胃型腺がんは子宮頸部腺がん全体の10〜15%を占め{ 29135516 ; 30679193 },日本では20〜25%を占める{ 17460448 ; 20829441 ; 28296678 }。患者の平均年齢は50?55歳(範囲:37?84歳)であり,HPV関連腺癌{ 17460448 ; 26457350 ; 29135516 }よりも有意に高い。 病因 これらの腫瘍はHPVが原因ではない。Peutz?Jeghers症候群(生殖細胞系列のSTK11変異)でみられることがある。 病因 病因は,小葉性子宮頸部内腺過形成と関連している可能性がある。非定型小葉内頸部腺過形成およびin situ胃型腺がんは前駆病変であるようである。 巨視的外観 腫瘍は大きく,平均大きさは38mm(範囲:21〜55mm){ 29135516 ; 30679193 }で,ポリープ状または潰瘍状である。壁が置換されると円周方向に硬結が生じ,子宮頸部の形状が樽型になる{ 23346318 }。 病理組織学 特徴は,豊富な透明または淡い好酸性細胞質と明瞭な細胞境界を有する腺房細胞である{ 17460448 ; 20459563 }。頂端分裂およびアポトーシスは存在するが目立たない{ 29135516 }。細胞質は中性ムチンを含み,アルシアンブルー/PAS特殊染色で淡紅色に染まる(正常子宮内膜の酸性ムチンの暗紫色とは対照的){ 17543073 }。形態学的には,深い無秩序な爪状の腺分布と限られた脱スモプラシアを伴う,極めて高分化の腺がん(以前は "minimal deviation adenocarcinoma "と呼ばれていた)から,低分化の腺,クラスターおよび単細胞まで様々である。低分化腺は,目に見える核小体を伴う大きな小胞状核など,様々な核変化を伴う細胞で裏打ちされている。他の組織学的特徴には,通常型または子宮内膜様腺{ 28296678 ; 30234500 },泡沫状細胞質{ 30234500 ; 26517626 },細胞質が減少した立方体細胞{ 30234500 },および杯細胞{ 29135516 }が含まれる。リンパ管侵襲は頻度が高い(症例の48%にみられる){ 26457350 }。 免疫組織化学的には,胃(幽門)マーカーのHIK1083とMUC6がしばしば陽性である(ただし,MUC6の特異性は低い){ 31021421 }。これらの幽門マーカーは,小葉内頸部腺過形成でみられるびまん性発現とは対照的に,胃型腺癌では限局性に発現している可能性がある{ 28296678 }。PAX8,CAIX,CEAおよびCK7は通常陽性である{ 31279344 ; 26685087 }。CK20とCDX2は限局性に陽性となることがある{ 31279344 ; 26685087 }。HNF1βは弱陽性であると報告されている{ 26685087 }。PAX2の発現は通常消失している{ 26685087 }。ERとPRは通常陰性である。p16はほとんどの症例で陰性か斑状であるが,過剰発現がみられることもある{ 21490443 ; 26685087 ; 28296678 }。p53の異常(過剰発現またはnull)は約50%の症例でみられる{ 21490443 ; 28296678 ; 26685087 ; 31279344 }。 細胞診 従来のパップスメアにおける2色のムチン(黄色の胃型とピンク色の正常子宮頸管内膜)の同定は,胃に分化した病変の診断の手がかりとして提唱されている{ 29982289 }。胃型腺癌の他の特徴としては,泡沫状空胞細胞質,明瞭な細胞境界,細胞質内好中球,および顕著な核小体を有する小胞状核を有する内頚部細胞の単層シートが挙げられる{ 26173165 ; 29750702 }。胃型腺がんの診断が困難であることから,細胞学的診断はしばしば悪性腫瘍の確定診断には至らず,代わりに非定型腺細胞に分類される。 分子病理診断 これらの腫瘍はHPV感染陰性である{ 20727021 ; 20829441 }。STK11変異が頻繁にみられる。一部の症例はPeutz?Jeghers症候群と関連している{ 12533684 }。TP53の変異が多い{ 31308508 }。ERBB2(HER2)およびMDM2遺伝子の増幅が一部の腫瘍で検出される{ 31308508 }。 分子病理診断 これらの腫瘍はHPV感染陰性である{ 20727021 ; 20829441 }。 STK11変異が多い。一部の症例はPeutz-Jeghers症候群と関連している{ 12533684 }。 TP53の変異が多い{ 31308508 }。 ERBB2(HER2)およびMDM2遺伝子の増幅が一部の腫瘍で検出される{ 31308508 }。 必須および望ましい診断基準 必須:豊富な淡い好酸性〜明瞭な細胞質と明瞭な細胞境界(胃の表現型),または無秩序に分布する整った腺と最小限の異型性(minimal deviation);破壊的浸潤と中等度〜重度の核異型性(胃の表現型);ER/PR陰性。 望ましい:p16陰性または斑状,および/またはHPV検査陰性;中性型ムチン(アルシアンブルー/PAS染色でピンクがかった赤色);〜50%にp53染色異常。 病期分類 病期分類はFIGOおよびTNMシステムに従う。 予後と予測 胃腺がんは侵攻性である。HPV関連腫瘍と比較して,破壊的浸潤,子宮外への転移,および進行期の有病率が高い。無病生存率および全生存率は有意に悪い{ 17460448 ; 30679193 }。予後不良は分化度とは無関係である{ 26457350 ; 30709650 }。