Treatment and prevention of invasive aspergillosis Author:Thomas F Patterson, MD, FACP, FIDSASection Editor:Carol A Kauffman, MDDeputy Editor:Nicole White, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete. Literature review current through: Sep 2025. This topic last updated: Mar 03, 2025. はじめに 侵襲性アスペルギルス症は、免疫不全宿主において最も頻度の高い真菌感染症である。この感染症は、遍在性の透明色アスペルギルス属真菌によって引き起こされる。アスペルギルス胞子への曝露は頻繁であるが、非免疫抑制宿主では宿主免疫による制御のため侵襲性疾患は稀である。感染の最も一般的な危険因子には好中球減少症とグルココルチコイド使用が含まれるが、その他の危険因子には造血幹細胞移植、固形臓器移植（特に肺移植）、生物学的製剤の使用、肺疾患、重篤な疾患がある。最も一般的な感染種はアスペルギルス・フミガータス複合体であるが、疾患の頻度が高い他の種複合体にはアスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ニゲルが含まれる。アスペルギルス・ニドゥランス、アスペルギルス・カリドウスス、アスペルギルス・レントゥルスなど、より稀な種も高度な免疫抑制患者における感染原因として報告されている。これらの珍しい種や「隠蔽性」種は同定が困難な場合が多いが、抗真菌剤に対する感受性が異なるため臨床的に重要である。侵襲性アスペルギルス症の効果的な管理には、予防策の最適化、迅速な診断、早期の抗真菌治療、場合によっては免疫調節療法や外科手術が含まれる。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の合併症として侵襲性アスペルギルス症の症例が増加していることも報告されている。 本稿では侵襲性アスペルギルス症の治療と予防について概説する。侵襲性アスペルギルス症の臨床的特徴と診断については別途論じる（「侵襲性アスペルギルス症の疫学と臨床症状」および「侵襲性アスペルギルス症の診断」参照）。アスペルギルス感染症のその他の病態に対する治療法についても別項で提示されている。（「侵襲性アスペルギルス症の診断」、「真菌性鼻副鼻腔炎」、「アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の臨床症状と診断」、「慢性肺アスペルギルス症：治療」を参照のこと。） 血液悪性腫瘍患者および造血幹細胞移植受容者における侵襲性真菌感染症の疫学と予防策についても、別途詳細に論じられている。（「血液悪性腫瘍を有する成人における侵襲性真菌感染症の予防」および「成人造血幹細胞移植受容者における侵襲性真菌感染症の予防」を参照。） 一般原則 本トピックレビューで提示する管理の一般的なアプローチは、侵襲性アスペルギルス症の様々な臨床症状に適用されることを意図している。侵襲性アスペルギルス症の最も一般的な臨床症状は肺疾患であるが、その他の中枢神経系感染症、鼻副鼻腔炎、心内膜炎、消化器疾患などが含まれる。 専門ガイドライン ? 最適な管理には、早期かつ確定的な診断と、抗真菌療法の早期開始が不可欠である[1]。抗真菌療法に加え、特定の症状を示す患者には外科的治療も検討すべきである。可能であれば免疫抑制の軽減も、管理におけるもう一つの重要な要素である。外科的治療と免疫抑制の軽減については、以下で詳細に論じる（下記「外科的治療の役割」および「免疫抑制の軽減」を参照）。 アスペルギルス症の治療と予防に関するガイドラインは、複数の組織によって公表されている。これには米国感染症学会（IDSA）が含まれ、同学会は2016年にアスペルギルス症治療の改訂ガイドラインを発表した[1]。また、2017年には欧州白血病感染症会議[2]、 欧州臨床微生物学・感染症学会、欧州医用真菌学会連合、欧州呼吸器学会は2018年[3]に、米国胸部学会は2025年[4]にそれぞれガイドラインを発表している。侵襲性アスペルギルス症の管理に関するこれらのガイドラインは概ね類似しており、新規抗真菌薬および管理戦略に関する経験の蓄積とそれを裏付けるエビデンスの増加を反映している[1-4]。ガイドラインへのリンクは別途提供する。（下記「学会ガイドラインリンク」参照） 当ガイドラインは、ボリコナゾールまたはイサブコナゾールがほとんどの患者における治療の必須要素である点について、IDSAおよび他ガイドラインの推奨と一致する。無作為化試験データもポサコナゾールの同様の役割を支持している[5]。IDSAガイドラインでは、侵襲性アスペルギルス症の初回治療として、ほとんどの患者にボリコナゾールを推奨している。ただし、確定または疑いのある侵襲性アスペルギルス症で予後不良リスクが高い患者、またはカビ活性トリアゾール系単剤療法（例：アゾール耐性アスペルギルス感染症）への反応不良が認められる患者など、特定の患者群ではボリコナゾールとエキノカンディンの併用療法を考慮すべきとしている [6,7]。多くの専門家は、特に血液悪性腫瘍患者や重度の持続性好中球減少症患者において、重症例への併用療法も検討する[1]。当施設の治療方針および併用療法に関するデータについては後述する（「治療レジメンの選択」「ボリコナゾール」「ボリコナゾールとエキノカンジン系薬剤」の各項参照）。 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に伴う肺アスペルギルス症の臨床管理に関する専門家推奨も策定されている[8]。COVID-19状況下での肺アスペルギルス症診断には高度な疑いの維持が重要であるが、管理推奨は他の侵襲性アスペルギルス症と同様である。 抗真菌薬耐性の考慮 ? 初期治療を選択する際には、耐性の可能性を考慮することが重要である。抗真菌薬耐性は、一部の地域で検出頻度が増加しており、特定のアスペルギルス属種では発生しやすい。 抗真菌薬感受性試験は、抗真菌薬の選択の指針となる可能性がある（「抗真菌薬感受性試験」を参照）。 A. fumigatus（アスペルギルス・フミガータス）？ A. fumigatus分離株における耐性パターンは地域によって異なる。 ●米国？ 米国では、A. fumigatusのin vitro耐性はまれである。2015年から2020年にかけて全米で収集された2000株以上のアスペルギルス属分離株（うち97％がアスペルギルス・フミガータス）を対象とした研究では、99％の分離株がアンフォテリシンBに感受性を示した[9]。アゾール系薬剤も良好な活性を示し、感受性率は91〜95％の範囲であった。エキノカンジン系薬剤の耐性結果は具体的に報告されていないが、同研究では「ごく少数の分離株のみがエキノカンジン系に耐性を示した」と述べられている。米国におけるアゾール系薬剤耐性の報告率が低いとはいえ、感受性試験が実施される分離株数は限られているため、臨床医は抗真菌薬耐性の可能性を認識し、アゾール系治療の効果が不十分な場合には試験実施を検討すべきである。 さらに、特定の患者群では耐性率が高い可能性がある。アゾール系薬剤の既往曝露歴がある血液悪性腫瘍患者や造血幹細胞移植患者において、トリアゾール系薬剤のMIC上昇が報告されているが、この知見の臨床的意義は依然不明である[10]。 ●米国以外の国々では？ 世界的に、複数のアゾール系薬剤に耐性を示すアスペルギルス・フミガータスの分離株の有病率が増加している[11-21]。 オランダおよび西ヨーロッパでは、一部の施設で25％を超えるトリアゾール耐性率が報告されており、治療失敗率と死亡率の増加と関連している[6,7,15,19,22]。オランダでは、全アゾール耐性を引き起こす耐性変異（TR34/L98H）を有するクローンが出現し、2012年から2016年にかけてのアスペルギルス分離株における年間有病率は7％であった [20]。オランダでは別の変異（TR46/Y121F/T289A）も確認されており、ボリコナゾールとイサブコナゾールに対する高レベル耐性、ポサコナゾールに対する最小発育阻止濃度（MIC）の上昇を付与する。これらの分離株は屋内・屋外環境で検出され、オランダ及び他地域におけるトリアゾール系殺菌剤の広範な使用と関連しているようである[22,23]。これらの分離株の地域間移動は確認されており、オランダからアイルランドに輸入された球根植物にトリアゾール耐性アスペルギルス・フミガータスが潜伏していた事例も報告されている[24]。 欧州および米国以外では、アスペルギルス・フミガータスの耐性に関する疫学調査は十分に行われていない。しかしながら、監視研究や症例報告により、中東、アフリカ、オーストラリア、南北アメリカにおいてアゾール耐性アスペルギルス・フミガータスが確認されている[19,25,26]。 アスペルギルス・フミガータス以外の種？ アスペルギルス属の特定の種は、抗真菌薬に対する感受性が異なることが知られている。 A. terreusは、in vitroおよび動物モデルにおいて、アンフォテリシンBに対する感受性が本質的に低い。臨床報告によれば、ボリコナゾールやイサブコナゾールなどの代替薬剤を使用した場合、治療成績が良好であることが示唆されている[27]（「アンフォテリシンBの薬理学」および 「アンフォテリシンBの腎毒性」を参照）。 その他の種（A. calidoustus、A. lentulus、Neosartorya udagawaeなど）は、一般的にアンフォテリシンBやボリコナゾールを含む複数の抗真菌剤に対して生来の高レベル耐性を示す。この耐性の臨床的意義は明確ではないが、症例報告では感染が確認された患者の予後不良が示唆されている[28-30] 。（下記の「初期治療」および「サルベージ療法」を参照。） 抗真菌療法 治療レジメンの選択 ? アスペルギルス症治療には3種類の抗真菌剤が利用可能である：ポリエン系、アゾール系、エキノカンジン系。適切な治療法は、宿主の免疫状態、臓器機能（腎臓および肝臓）、既往治療、耐性病原体のリスクによって決定される。 初期治療 ? 上記の通り、本トピックの推奨事項は侵襲性アスペルギル症の様々な臨床症状（最も頻度が高いのは侵襲性肺アスペルギル症）に適用されることを意図している。例外はアスペルギルス内眼炎であり、これは別途詳細に論じられる（「カビによる内眼炎の治療」を参照）。 侵襲性アスペルギルス症の確定診断を受けた患者 ●侵襲性アスペルギルス症の初期治療では、耐性病原体が疑われない場合、ボリコナゾールを推奨する。ほとんどの患者には単剤療法を用いる。ただし、重症例や予後不良リスクが高い患者（例：より広範な感染、重度の免疫抑制、GvHD、造血幹細胞移植、制御不能な悪性腫瘍）には、ボリコナゾールとエキノカンディンの併用療法を初期治療として用いる[30]。また、侵襲性肺アスペルギルス症が疑われ、経験的にボリコナゾール（または他の抗真菌性トリアゾール系薬剤）による治療を開始したが、確定診断または可能性診断が下されるまでに十分な臨床的反応が得られなかった患者に対しても、併用療法を採用している[28]。 選択された患者における併用療法のこのアプローチは、一部のガイドラインと一致している[4]が、他の専門家は重症例であってもボリコナゾールの単剤療法を好む[1]。明確な有益性を示す高品質データが不足しているため、併用療法のルーチン使用は普遍的に推奨されていない[31]。併用療法の実施判断には、疾患の重症度と免疫抑制の程度に基づく潜在的（だが不確実な）有益性と、毒性リスクおよび静脈内療法の実施可能性を比較検討すべきである。併用療法の効果に関するデータは別項で論じている（下記「ボリコナゾールとエキノカンジン系薬剤」参照）。 アゾール耐性が疑われる場合のレジメン選択については別項で論じている（「アゾール耐性が疑われる場合」参照）。 ●ボリコナゾールに耐容性がない患者、またはその副作用を回避すべき場合、ポサコナゾールおよびイサブコナゾールが優先される代替薬である。両薬剤とも無作為化試験においてボリコナゾールと同等の有効性を示し、より良好な耐容性を有することが確認されている[5,32]。ただし、これらの薬剤の臨床経験はボリコナゾールよりも限定的であるため、可能な場合はボリコナゾールを優先する。リポソーム型アンフォテリシンB（アンビソーム）またはアンフォテリシンBリポイド複合体（アベルセット）も追加選択肢となるが、これらの薬剤は腎毒性のリスクがあり、静脈内投与のみ可能である。 どのアゾール系薬剤を選択するかは、臓器機能障害、毒性、耐容性、初期静脈内療法の必要性によって決まる。例として、ボリコナゾール投与中に持続的な視覚障害、その他の神経学的障害、または皮膚毒性を生じた患者では、ボリコナゾールよりもポサコナゾールの使用を検討する。イサブコナゾールは、QTc延長を有する患者、または静脈内療法を必要とするがシクロデキストリン製剤であるボリコナゾールの静脈内投与が不可能な患者に対する潜在的な代替薬である（下記「ボリコナゾール」「イサブコナゾール」「ポサコナゾール」参照）。 アゾール系薬剤は、前処置レジメンで使用される化学療法剤と相互作用を起こすことがあり、毒性（例：ビンクリスチンによる神経毒性）を増大させたり、特定の細胞毒性薬剤の有効性を低下させたりする可能性がある。相互作用を起こす化学療法剤を投与中の患者には、相互作用を起こさない抗真菌活性を有する抗真菌剤を投与すべきである。 ●脂質製剤アンフォテリシンBは、アゾール系薬剤との相互作用リスク、重篤な肝毒性リスク、またはトリアゾール耐性が疑われる分離株が存在する患者に原則として留保する。毒性と有効性の欠如から推奨されないアンフォテリシンBデオキシコール酸塩よりも、脂質製剤アンフォテリシンBを優先する（下記「アゾール耐性が疑われる場合」参照）。 侵襲性アスペルギルス症が確定していない侵襲性真菌感染症が疑われる患者：侵襲性真菌感染症が疑われるが侵襲性アスペルギルス症の診断が確定していない患者、特に最近ボリコナゾールまたは他のアゾール系薬剤を投与された患者には、アンフォテリシンB脂質製剤による経験的治療を推奨する。この状況では、アンフォテリシンBの使用によりアスペルギルス属菌とムコール目菌などの他のカビ菌に対する抗真菌活性を両方に提供できる。これは、患者が以前にボリコナゾールを投与されている場合に特に重要である。なぜなら、ムコール目菌はこの薬剤に対して本質的に耐性があるからである[33,34]。診断が不確かな場合、経験的治療を開始した後でも、さらなる診断検査を積極的に行うべきである。アスペルギルス症と診断が確定した場合、重症例や耐性例にはエキノカンジン系薬剤の追加を考慮しつつ、ボリコナゾールを基軸とした治療レジメンへの変更を推奨する。アスペルギルスが最も疑われるがムコール症の可能性も残る患者では、アンフォテリシンB脂質製剤による2週間の治療後に臨床的改善が認められた場合、ボリコナゾールではなくイサブコナゾールまたはポサコナゾールへの減量療法が適切である。（「侵襲性アスペルギルス症の診断」および「ムコール症（接合菌症）」ならびに下記の「脂質製剤」を参照のこと） アゾール耐性が疑われる場合 ? アゾール耐性が疑われる場合の抗真菌療法へのアプローチは、耐性の可能性に基づいて決定され、一般的にアゾール耐性アスペルギルス・フミガータス感染症治療に関する国際専門家パネルの推奨事項と一致する[35]： ●アスペルギルス属菌におけるアゾール耐性の地域的有病率が10％以上の場合、感受性検査結果待ちの間はリポソーム型アンフォテリシンBによる経験的治療を推奨する。別の選択肢として、ボリコナゾールとエキノカンディンの併用療法を開始する方法もある。後者のレジメンの根拠は、感受性株に対するボリコナゾール治療はアンフォテリシンBと比較して死亡率を含む転帰の改善と関連していることである。エキノカンジン系薬剤はアスペルギルス属に対して一定のin vitro活性を示し、分離株が後にアゾール耐性であることが判明した場合でも感染制御が期待できる。ある研究では、最終的にボリコナゾール耐性と判定された感染症に対し、経験的にボリコナゾール単剤療法を開始した場合、死亡率がより高かったことが示されている[7]。 ●アゾール耐性地域の有病率が5〜10％の場合、適切な選択肢は、感受性結果待ち期間中のボリコナゾール単剤療法、脂質製剤アンフォテリシンB単剤療法、またはボリコナゾールとエキノカンディンの併用療法である。重症患者では、脂質製剤アンフォテリシンBの使用を推奨する。 ●アスペルギルス耐性率の高い地域において、非培養法（ガラクトマンナン抗原検査やPCRなど）で侵襲性アスペルギルス症と診断された患者には、アンフォテリシンB脂質製剤による初期治療を推奨する。 感受性検査結果が判明した場合は、その結果に基づいて標的療法を実施できる。 サルベージ療法？ 難治性または進行性の侵襲性アスペルギルス症患者、および抗真菌予防療法にもかかわらず感染が発生または進行した患者では、感染の急速性・重症度ならびにアスペルギルス感染症の地域的疫学を考慮した個別化アプローチを取るべきである [1]。これらの患者では、通常は気管支鏡検査と気管支肺胞洗浄、あるいは末梢肺病変に対しては血小板減少症の患者で可能であればCTガイド下生検により、迅速かつ積極的な特定真菌学的診断の確立を図るべきである。アゾール系薬剤治療を受けている難治性または進行性疾患の患者では、抗真菌薬血中濃度測定が適切である。分離株が利用可能な場合は、感受性試験を実施すべきである。 ほとんどの場合、確定診断が得られるまで、抗真菌療法は経験的に別の薬剤クラス（通常はリポソーム型アンフォテリシンB）に変更すべきである。アスペルギルスが病原体と確認された場合、特に感受性試験結果が利用可能な場合には、ボリコナゾールまたはイサブコナゾール、ポサコナゾールなどの他の抗真菌活性アゾール系薬剤とエキノカンディンの併用療法が投与可能である。抗真菌療法に加え、可能であれば免疫抑制療法を軽減すべきである。 アンフォテリシンBとトリアゾール系薬剤などの他の併用療法は、その使用を支持する臨床データがないため使用しない。進行性疾患の多くの症例では、薬剤耐性や薬剤不応よりも、制御不能な基礎疾患などの要因が臨床的失敗につながる。 アスペルギルス・フミガータス種複合体の複数の異なる種は、アゾール系薬剤に対して高い最小発育阻止濃度（MIC）を示す（例：胞子形成が遅く同定が困難な「隠蔽性」アスペルギルス属菌、A. lentulusなど）。さらに、アスペルギルス・フミガータスは薬剤標的部位の変異によりアゾール耐性を獲得し得る。こうした菌株は、農業用殺菌剤の環境中使用が原因と考えられ、世界的に出現している。これらの分離株はしばしば全アゾール系薬剤に対する交差耐性を示し、アゾール系薬剤の既往治療歴がない患者においても感染を引き起こしている。初期治療に反応しない感染が確認された患者では、抗真菌薬感受性試験を実施すべきである（上記の「抗真菌薬耐性の考察」を参照）。 投与量と薬物効果 ●ボリコナゾール ? ボリコナゾールは静脈内投与製剤と経口製剤の両方が利用可能である[33,36,37]。推奨投与レジメンは、1日目に6 mg/kgを12時間ごとに静脈内投与し、その後は4 mg/kgを12時間ごとに静脈内投与する。患者が経口薬を服用できる状態になれば、経口製剤への切り替えを検討できる。最適な経口投与量は議論の余地がある。現在推奨されている200mg経口投与（12時間ごと）では、かなりの割合の患者で血清濃度が低値または測定不能となることが報告されており、高濃度では過剰な毒性が関連する可能性がある[38]。疾患進行例では、経口ボリコナゾールの用量を4 mg/kg 経口 12時間毎（または300 mg 経口 12時間毎）に増量可能である。適切な血清濃度達成のため、病原体の感受性及び患者特性を考慮した投与が必要である。達成には高用量が必要となる場合があるが、血清濃度を連続測定し治療を慎重にモニタリングすべきである。 侵襲性アスペルギルス症の治療または予防のためにボリコナゾールを投与する全患者において、血清ボリコナゾールトラフ濃度をモニタリングする。治療開始後4〜7日目、および投与量変更後にはトラフ濃度を確認する。また、毒性が生じた場合や吸収に影響を与える可能性のある新規薬剤を追加した場合にも測定を行う。ほとんどの患者では、目標血清トラフ濃度を1〜5.5μg/mLとするが、重症感染症（例：多巣性または播種性疾患、中枢神経系感染症）の患者では、2〜6μg/mLを推奨する[3]。トラフ濃度が1μg/mL未満の場合は、ボリコナゾール用量の増量と適切な経過観察が必要である[39]。一方、血清薬物濃度の上昇は、特に幻覚、せん妄、妄想などの神経毒性を含む毒性リスクの増加と関連しているため、ボリコナゾール用量の減量を必要とする[38,40]。一部のデータ[41]（ただし全てではない[42]）は、ボリコナゾールの治療薬物モニタリング（TDM）が有害薬物作用の減少および臨床転帰の改善と関連することを示唆している。TDMの詳細は別項で論じている（「アゾール系薬剤の薬理学」の「血清薬物濃度モニタリング」の項を参照）。 ボリコナゾールは多数の薬物相互作用を有するため、臨床医は本剤処方時に注意深く確認すべきである。また、視覚異常、幻覚、QTc間隔延長、神経障害、中枢神経系障害（例：記憶障害、集中困難）、脱毛症、フッ素中毒、扁平上皮癌との関連が指摘される光線過敏性皮膚発疹を引き起こすことが報告されている。（「アゾール系薬剤の薬理学」の「ボリコナゾール」の項を参照。） 具体的な相互作用の詳細は、UpToDateに組み込まれた薬剤相互作用プログラムを使用して入手できます。アゾール系薬剤に関連する薬剤相互作用の概要は別途提示されています（「アゾール系薬剤の薬理学」の「薬剤相互作用」の項を参照）。 ●イサブコナゾール？硫酸イサブコナゾニウム372mg（イサブコナゾール塩基換算200mg相当）を8時間間隔で6回（48時間）にわたり経口 （2カプセル）または静脈内投与。その後、最終負荷投与から12〜24時間後に開始し、372mgを1日1回（イサブコナゾール塩基換算200mgに相当）経口または静脈内投与する[43]。イサブコナゾールはプロドラッグである硫酸イサブコナゾニウム塩として製剤化される。用量の表示方法（硫酸イサブコナゾニウム塩、イサブコナゾール塩基、またはその両方）は国によって異なる場合がある。例えば、米国で入手可能な製品は主に硫酸イサブコナゾニウム塩のミリグラムで表示されるのに対し、カナダ、欧州諸国、英国では主にイサブコナゾール塩基の換算量で表示される。混乱を避けるため、臨床医は処方前に現地の添付文書を参照すべきである。 臨床試験データは、本剤投与患者の大半で一貫したイサブコナゾール血中濃度を示しており、臨床経験もこの知見を支持している[44]。したがって、血清中イサブコナゾール濃度のルーチン測定は必ずしも必要ではない。ただし、重症または進行性疾患、ブレイクスルー感染、毒性徴候のある患者、あるいはイサブコナゾール血中濃度に影響を与える可能性のある薬物相互作用のリスクがある患者では、血清中イサブコナゾール濃度の測定を推奨する。最適な薬物濃度は確立されていないが、標準投与レジメンではほとんどの患者で1μg/mL以上の血中濃度が達成される。毒性と関連する上限値は確立されていない。 イサブコナゾールに関連する最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、肝機能検査値上昇、低カリウム血症、末梢浮腫である[43]。イサブコナゾールは肝毒性や輸液反応などの重篤な副作用を引き起こす可能性もある。QT間隔短縮との関連が認められるが、その臨床的意義は不明である。家族性QT短縮症候群患者には禁忌であるが、既にQTc間隔が延長している患者には優先的に使用される（「アゾール系薬剤の薬理学」の「イサブコナゾール」項参照）。 ●ポサコナゾール ? アスペルギルス症治療には静注製剤または徐放性製剤が推奨される。いずれの製剤も初回投与日に300mgを1日2回投与した後、300mgを1日1回投与する。静注製剤と徐放性錠剤の切り替えは可能であり、追加の初回負荷投与は不要である [45]。高リスク患者における侵襲性アスペルギルス症の予防においても、同様の用量で静脈内投与製剤および徐放性製剤が推奨される。経口懸濁液（1日3回200mg）は米国食品医薬品局（FDA）により侵襲性アスペルギルス症予防に承認されているが、薬剤の吸収が限定的であるため使用は推奨しない。徐放性経口懸濁液は入手可能だが、推奨用量を達成できないため成人または体重40kg超の患者には使用不可である[43]。 治療または予防目的でポサコナゾールを投与する患者では、通常、薬物濃度を測定する。重篤な感染症の治療では、ポサコナゾール濃度を1.5〜3.75 mg/Lを目標とする。予防では、0.7〜3.75 mg/Lを目標とする。標準用量投与患者の大半は3.75 mg/Lを超えない。この濃度では毒性リスク（例：ポサコナゾール誘発性偽性アルドステロン症［PIPH］）が高まる可能性がある[46,47]（「アゾール系薬剤の薬理学」の「ポサコナゾール」項参照）。薬剤投与開始後4〜5日目、および用量変更後に測定を実施。また、毒性が生じた場合や吸収に影響を与える可能性のある新規薬剤を追加した場合にも測定する。徐放性錠剤や静脈内製剤の使用は目標薬物濃度（予防では>0.7 mg/L、治療では>1.5 mg/L）達成の可能性を大幅に高めるが、ほとんどの患者では吸収を確認し、治療域を超える可能性のある濃度を評価するために薬物濃度を測定する[48]。 消化器疾患や吸収障害のある患者では血中濃度が低下する可能性がある。移植片対宿主病（GHVD）患者を対象としたある研究では、予防投与群の56％、治療投与群の30％で治療域未満の血中濃度が認められた[49]。逆に、治療域超えの血中濃度が10％超の患者に報告されている。したがって、GHVD患者、胃腸管吸収障害のある患者、および毒性の臨床的懸念がある場合には、薬物濃度モニタリングが特に重要である。 ポサコナゾールとボリコナゾールを比較した無作為化試験では、治療関連有害事象（発生率＞3％）として最も頻度が高かったのは、ポサコナゾール群におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇、悪心、低カリウム血症、嘔吐であった。治療関連有害事象の全体発生率はポサコナゾール群で30％、ボリコナゾール群で40％であったが、統計学的有意差は認められなかった（治療差 -10.2％、95％CI -17.9〜-2.4）[5]。 ポサコナゾール血中濃度の上昇に伴い、ポサコナゾール誘発性偽性アルドステロン症候群が発生する。この場合、減量または他の抗真菌薬への変更が必要となる可能性がある[50,51]。本症候群は高血圧および低カリウム血症と関連し、高齢患者およびベースラインで高血圧を有する患者でより頻度が高い[46]。全体的な発生率は不明であるが、小規模な研究では患者の23.2％に認められた[46]。診断は、他の類似検査値を引き起こす可能性のある状態や薬剤がない場合に、11-デオキシコルチゾールの上昇、血漿アルドステロンの検出不能、および低〜正常低値のレニン活性を示す検査結果によって確定される。 ●エキノカンジン系抗真菌薬 ? エキノカンジン系薬剤は静脈内投与製剤のみが利用可能である。腎機能障害患者（血液透析または持続的腎代替療法（持続的静脈内血液濾過または持続的静脈内血液透析）を受けている患者を含む）において用量調整は不要である。各エキノカンジンの推奨投与量は以下の通り： ?カスポファンギン ? 初日70mgの静注負荷量、その後50mg/日の静注投与。反応が不十分な場合、1日量を70mgまで増量可能[52]。 ?ミカファンギン ? 100〜150mg/日の静注投与。負荷量は不要。 ?アニデュラファンギン：初日200mgの静脈内負荷投与後、100mg/日を継続投与。 エキノカンジン系薬剤は忍容性が良好であり、3剤とも類似の副作用パターンを示す。投与中止を要する重篤な副作用は、他の全身性抗真菌薬と比較して発生頻度が低い。健康なボランティアおよびエキノカンジン治療患者において最も頻度が高い検査値異常は、軽度の無症状のアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼの上昇である。臨床的に重要な薬物相互作用は稀である。エキノカンジンの薬理学については別途詳細に論じている（「エキノカンジンおよびその他のグルカン合成阻害剤の薬理学」参照）。 ●アンフォテリシンB脂質製剤 ? アンフォテリシンB脂質製剤の投与量は以下の通り： ?リポソーム型アンフォテリシンB（アンビソーム） ? 侵襲性肺アスペルギルス症に対し、3〜5 mg/kgを1日1回静脈内投与（下記「脂質製剤」参照）。 ?アンフォテリシンB脂質複合体（アベルセット） ? 5 mg/kgを1日1回静脈内投与。本剤はアスペルギルス症に対する大規模無作為化試験で評価されていないが、サルベージ療法の状況・状態の適応として承認されている。 アンフォテリシンBの脂質製剤は、アンフォテリシンBデオキシコール酸塩よりも腎毒性を引き起こす可能性が低い。アンフォテリシンB製剤のその他の副作用には、輸液関連反応や電解質異常が含まれる（「アンフォテリシンBの薬理学」および「アンフォテリシンBの腎毒性」を参照）。 治療期間 ? 抗真菌療法の期間は、感染部位、患者の基礎疾患、さらなる免疫抑制の必要性、治療への反応によって決まる。抗真菌療法は通常、感染の全ての徴候と症状が消失するまで継続され、持続的な免疫不全を有する患者ではさらに長期に及ぶことが多い。治療中止前には、画像所見の異常が安定し、活動性感染の徴候が消失している必要がある。治療の最短期間は6〜12週間[1]であるが、ほとんどの免疫抑制患者では数か月、場合によっては数年にも及ぶ抗真菌療法が継続される。 アゾール系薬剤とエキノカンジン系薬剤の併用療法を行う場合、単剤療法に移行する前に両薬剤を2週間継続することを推奨する。併用療法の期間は臨床的反応に基づいて調整可能である。併用療法の最適期間に関するデータは存在しない。ある併用療法試験では、エキノカンジン系薬剤を計画通り2〜4週間投与（実際の投与期間中央値は14日）した後、ボリコナゾール単剤療法へ段階的に移行した[30]。 心内膜炎や脳膿瘍などの重篤な感染症患者には、治療時と同用量の経口トリアゾール系薬剤（例：ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール）による生涯にわたる抑制的抗真菌療法を実施する[1]。 有効性と安全性 単剤療法 トリアゾール系抗真菌薬 ? トリアゾール系抗真菌薬にはボリコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールが含まれる。フルコナゾールはアスペルギルス属に対して活性を示さず、イトラコナゾールはアスペルギルス症の第二選択薬となっている。 ボリコナゾール ? 侵襲性アスペルギルス症患者の大半において、抗真菌療法レジメンにボリコナゾールを含めるべきである[1,53-58]。最も優れた有効性データは、Global Comparative Aspergillus Study（GCA）から得られている。これは、確定または可能性のある侵襲性アスペルギルス症患者277例を対象に、初期治療としてボリコナゾールとアンフォテリシンBデオキシコール酸塩（その後他の認可抗真菌療法を併用）を比較した国際多施設無作為化非盲検試験である[36]。複数の基礎疾患を有する患者が登録されたが、大多数は血液悪性腫瘍患者であり、多くは造血細胞移植（HCT）を受けていた。ボリコナゾールを初回治療薬として（1日目に6 mg/kgを1日2回静脈内投与、その後少なくとも7日間は4 mg/kgを1日2回投与し、その後は200 mgを1日2回経口投与に切り替える選択肢あり）投与した群と、アンフォテリシンBデオキシコール酸塩（1〜1.5 mg/kgを1日1回静脈内投与）投与群を比較した。。治療担当医は、薬剤不耐性または臨床的無効性により患者を他の抗真菌剤へ変更する機会を有した。治療変更の大半はアンフォテリシンBデオキシコール酸塩群で発生し、不耐性による変更では脂質製剤のアンフォテリシンBへの切り替えが最も多かった。 12週時点で、ボリコナゾール群はアンフォテリシンBデオキシコール酸塩投与後に他の承認治療へ切り替えた群と比較し、以下の有意な利点が認められた： ●完全奏効または部分奏効の可能性が高い（53％対32％） ●死亡率の低下（29％対42％） ●不耐性または反応不良による臨床医による他の抗真菌剤への変更可能性の減少（36％対80％） ●重篤な有害反応発生率が低い（ただしボリコナゾール投与患者の45％で一過性の視覚障害を報告） これらの知見は、侵襲性アスペルギルス症患者においてボリコナゾールがアンフォテリシンBデオキシコール酸塩より優れていることを示唆している。脂質製剤アンフォテリシンBとの相対的有効性は、比較研究が発表されていないため不明である。 グローバル比較アスペルギルス研究で用いられた事前定義は、欧州癌研究治療機構/真菌症研究グループによる2008年コンセンサス定義[59]とは異なっていたため、本試験データは当該定義に基づき患者を再分類した上で再解析された[60]。再分類後も、奏効率はボリコナゾールがアンフォテリシンBを上回った。 その後の集団ベース研究および臨床試験でも、ボリコナゾール療法に関連する侵襲性アスペルギルス症の転帰改善が示されている[30,61,62]。 ボリコナゾールは中枢神経系疾患の治療状況においても役割を果たす。この疾患の死亡率は歴史的にほぼ100％に迫っていた。確定診断の中枢神経系アスペルギルス症患者48例および疑い例33例を対象とした後ろ向き研究では、ボリコナゾール投与患者の31％が中央値390日の観察期間を生存した[37]。大多数の患者はボリコナゾール投与前に、中央値31日間ボリコナゾール以外の抗真菌剤を投与されていた。 イサブコナゾール ? イサブコナゾールは2015年、侵襲性アスペルギルス症治療薬としてFDAの承認を取得した。承認の根拠となったのは、アスペルギルス属または他の糸状菌による侵襲性真菌症が疑われる527名の患者を対象とした第III相非劣性試験であり、患者はイサブコナゾール群またはボリコナゾール群に無作為に割り付けられた[32] 。全治療意図集団における42日目までの全死因死亡率は、イサブコナゾール群で19％、ボリコナゾール群で20％であった。確定または可能性のある侵襲性アスペルギルス症患者においても同様の結果が認められた。薬剤関連有害事象は、イサブコナゾール投与患者の42％、ボリコナゾール投与患者の60％で報告された。イサブコナゾール投与患者では、肝胆系障害（9％対16％）、眼障害（15％対27％）、皮膚・皮下組織障害（33％対42％）の発生頻度が低かった。イサブコナゾールに関連する薬物相互作用はボリコナゾールで認められるものより軽微である可能性があるが、シトクロムP450 3A4を介して代謝される薬剤との相互作用は生じる。 ポサコナゾール ? ポサコナゾールは広域スペクトルのトリアゾール系薬剤である。ポサコナゾール注射剤および徐放性錠剤は、13歳以上の患者における侵襲性アスペルギルス症の治療にFDA承認されている。徐放性錠剤はアスペルギルス症予防にも承認されている[45]。ポサコナゾール経口懸濁液も利用可能だが、徐放性錠剤に比べ吸収性が不安定である。したがって、徐放性錠剤が推奨される（「アゾール系薬剤の薬理学」の「ポサコナゾール」の項を参照）。 ポサコナゾール経口懸濁液の単剤療法としての有効性と安全性は、従来の抗真菌療法に抵抗性または不耐性である侵襲性アスペルギルス症およびその他の真菌症患者を対象とした非盲検多施設共同試験で検討された [63]。比較参照群として外部対照症例データを遡及的に収集した。ポサコナゾール投与群107例の全体的成功率は42％、対照群86例は26％であった。治療成績の差は、複数の事前指定患者サブグループ（例：感染部位、基礎疾患、登録適応、治療抵抗性疾患対治療不耐性）において維持された 。血清ポサコナゾール濃度の上位四分位群（平均1250μg/mL；経口液剤投与）は、下位四分位群（平均124μg/mL）と比較して良好な反応を示す可能性が高かった 良好な反応：最高四分位群16例中12例［75％］、最低四分位群17例中4例［24％］）。徐放性錠剤製剤および静注製剤では、経口懸濁液と比較して血中濃度が有意に上昇するため、ほとんどの患者で1μg/mL超、約10％で3.5μg/mL超の血中濃度が得られる[48,64]。 575例の侵襲性アスペルギルス症患者を対象に、ポサコナゾール静注製剤＋徐放性錠剤とボリコナゾールを比較した無作為化試験では、意図した治療解析において42日目の全死因死亡率がポサコナゾール群で低かった（15％対21％、p<0.0001）[5]。確定または可能性のある侵襲性アスペルギルス症患者に限定した解析では、全原因死亡率は両群で同等であった（ポサコナゾール群19％［31/163］、ボリコナゾール群19％［32/171］）。臨床的奏効率（治療に対する完全奏効および部分奏効）および84日目の全死因死亡率も両群で同程度であった。治療関連有害事象はポサコナゾール群で低く、有害事象による試験薬中止患者数も同群で少なかったが、これらの差は統計学的に有意ではなかった。ポサコナゾールおよびボリコナゾールの薬物曝露量レベルによる全臨床奏効率の変動は認められなかったが、ボリコナゾールトラフ濃度が最上位四分位群の被験者では死亡率の上昇が観察された[65]。その作用スペクトル[66-68]および上記試験で認められた治療成功率を考慮すると、ポサコナゾールは侵襲性アスペルギルス症治療に有効な薬剤と考えられる。 ポサコナゾール徐放錠製剤は一般的に良好な耐容性を示す。最も頻度の高い副作用は胃腸障害である[69]。ポサコナゾール投与に伴う高血圧、低カリウム血症、アルカローシスを特徴とする明らかなミネラルコルチコイド過剰症候群も報告されている[51]（「アゾール系薬剤の薬理学」の「ポサコナゾール」項参照）。 イトラコナゾール ? イトラコナゾールは侵襲性アスペルギルス症治療の第一選択薬ではなく、侵襲性疾患を有する免疫不全患者には使用すべきではない。経口イトラコナゾールは、軽度の免疫抑制状態にあり生命を脅かさないアスペルギルス感染症の選択された患者、またはアンフォテリシンBで既に状態が安定している患者に使用されてきた。イトラコナゾール治療を受けた評価可能な76例の多施設非盲検試験では、完全奏効または部分奏効を示したのはわずか39％であった [61]。イトラコナゾール使用に関連するその他の欠点には、吸収に酸性環境を必要とすること、生物学的利用能が低いこと、重要な薬物相互作用があることなどが挙げられる。有害事象には、重大な肝毒性に加え、心不全を引き起こすまたは悪化させる傾向があり、これがFDAのボックス警告につながっている（「アゾール系薬剤の薬理学」の「薬物相互作用」の項を参照）。 アスペルギルス症治療に用いる場合、治療開始2週間後に血清イトラコナゾール濃度を測定すべきである。臨床状態に変化がある場合は、血清イトラコナゾール濃度を再確認する必要がある（「アゾール系薬剤の薬理学」の「血清薬物濃度モニタリング」の項を参照）。 アンフォテリシンB アンフォテリシンBデオキシコール酸塩 ? アンフォテリシンBデオキシコール酸塩の投与は重篤な腎毒性を伴い、治療成績は不良である。脂質製剤のアンフォテリシンBまたは他の抗真菌薬が入手できない場合を除き、侵襲性アスペルギルス症におけるアンフォテリシンBデオキシコール酸塩の使用は推奨されない。 脂質製剤 ? 現在市販されているアンフォテリシンBの脂質製剤は2種類ある： ●リポソーム型アンフォテリシンB（アンビソーム） ●アンフォテリシンB脂質複合体（アベルセット） 脂質製剤の主な利点は、より高用量のアンフォテリシンBを投与しながら毒性を軽減できる点である。アンフォテリシンB脂質複合体およびリポソーム型アンフォテリシンBは、アンフォテリシンBデオキシコール酸塩よりも輸液関連副作用が少ない[70]。脂質製剤は毒性が低いものの、従来のアンフォテリシンBと比較して治療成績が優れていることは決定的に証明されていない。 侵襲性アスペルギルス症の治療にアンフォテリシンB脂質製剤を使用する場合、初期用量としてリポソーム型アンフォテリシンB（アンビソーム）を1日3〜5 mg/kg静注することを推奨する[1,3,71]。アンフォテリシンB脂質複合体（アベルセット）を1日5 mg/kg静注することも適切な代替選択肢である[1]。 小規模な観察研究では、アンフォテリシンB脂質製剤を高用量使用することで奏効率が向上することが示唆されている[72]。しかし、侵襲性肺アスペルギルス症が確定した 201 人の患者を対象とした無作為化試験では、治療開始から 14 日間は 1 日 10 mg/kg、その後は 1 日 3 mg/kg を投与した場合の有効性を比較しました [71]。患者の大部分は、基礎疾患として血液悪性腫瘍および好中球減少症を患っていました。高用量群に割り付けられた患者では、臨床的利益の増加を伴わない腎毒性の発生率が高かった。これらのデータと我々の臨床経験、および他の専門家の知見に基づき、侵襲性肺アスペルギルス症の治療にはアンビソームは1日1回3〜5mg/kg、アンフォテリシンB脂質複合体は1日1回5mg/kgが適切な用量と考えられる。ただし、耐性株、進行性感染、播種性または中枢神経系病変に対してはより高用量が適切となる場合がある。 エキノカンジン系抗真菌薬 ? エキノカンジン系にはカスホファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンが含まれる。カスホファンギンは標準療法に耐容性がない、または難治性の侵襲性アスペルギルス症患者に対する治療薬としてFDA承認されている[73]。他のエキノカンジン系薬剤であるミカファンギンおよびアニデュラファンギンは、侵襲性アスペルギルス症の治療においてFDA承認を受けていない。しかしながら、これらの薬剤はアスペルギルス属菌に対して活性を示し、3種類のエキノカンジン系薬剤はいずれも同等の有効性を持つと考えられている。 侵襲性アスペルギルス症の初回単剤療法としてエキノカンジン系薬剤を使用すべきではない。エキノカンジン系薬剤は、他の抗真菌薬との併用による初回療法やサルベージ療法として使用されることがある[30,74-76]。（後述の「併用療法」を参照。） 確定または疑いのある侵襲性アスペルギルス症を対象とした救済治療の治験では、標準治療に耐容性のない患者（全患者の15％）または標準治療に難治性の患者（全患者の85％）である83例にカスホファンジンが投与された[77]。ほぼ全員が以前にアンフォテリシンB製剤を投与されていた。全体的な完全および部分的成功率は45％であった。予想通り、標準療法に耐容性のない患者群では、難治性患者群と比較して奏効率が高かった（75％対40％）[78]。 併用療法？ 併用抗真菌療法は、初回療法として、また初回レジメンに反応しなかった患者におけるサルベージ療法として評価されてきた[79]。併用療法への我々のアプローチについては別項で論じている（「初回療法」および「サルベージ療法」の項を参照）。 ボリコナゾールとエキノカンディン系薬剤の併用療法 ? 全体としてデータは混在しており、研究デザインや診断の不確実性により制限されているが、大規模無作為化試験のエビデンスは、初回療法としてボリコナゾールとエキノカンディン系薬剤の併用療法に潜在的な有益性が示唆されている[1]。サルベージ療法に関するデータは観察研究に限定されている。 本試験では、血液悪性腫瘍および／または造血幹細胞移植（HCT）歴があり、確定または疑いのある侵襲性アスペルギルス症患者277例を、初期治療として以下のいずれかに無作為に割り付けた：・ボリコナゾール6週間＋アニデュラファンギン2〜4週間・ボリコナゾール単独6週間 [30]。6週目および12週目の死亡率は併用療法群で低かったが、統計学的有意差は認められなかった（6週目：19.5％対27.5％、差-8.2％、95％CI -19.0〜1.5； 29.3％対39.4％；差-10.1、95% CI -21.4〜1.1） 。画像所見異常と血清または気管支肺胞洗浄液のガラクトマンナン抗原陽性（気管支肺胞洗浄液培養ではなく）に基づく推定診断の218例を対象とした事後解析では、併用療法による死亡率低下が統計学的に有意であった（16％対27％、差-11.6％、 95% CI -22.7〜-0.4）。 初期治療におけるボリコナゾール＋エキノカンディンの併用療法に関するその他のデータは、観察研究に基づくものであり、様々な結果が示されている。その一部はランダム化試験の結果と一致しない[80]。血液悪性腫瘍または造血幹細胞移植（HCT）患者を対象とした4件の後ろ向きコホート研究のメタ解析では、初回治療としてボリコナゾール＋カスポファンギン（n=72）はボリコナゾール単独（n=101）よりも死亡率が高かった（相対リスク2.13、95%信頼区間1.18-3.83）[4]。ただし、対象データは原研究の未調整解析に基づくものであり、死亡率の差は基礎疾患の重症度やその他の交絡因子の差異を反映している可能性がある。メタ解析に含まれなかった別の観察研究では、リポソーム型アンフォテリシンで治療された過去の対照群と比較して、ボリコナゾールとカスポファンギンの併用療法を受けた固形臓器移植レシピエントの死亡率は低かったが、その差は統計的に有意ではなかった（ハザード比 0.58、95% CI 0.30-1.14）[81]。アゾール耐性率の高い地域における併用療法を検討する試験は、患者登録の遅延と予測より低い死亡率のため中止された[31]。 救済療法としての併用療法に関する観察データも同様に限定的である[4]。ある研究では、アンフォテリシンB製剤による7日以上の治療後も進行性感染の証拠が認められた47例を評価した[76]。31例はボリコナゾール単独療法、続く16例はボリコナゾール＋カスホファンギン併用療法を受けた。多変量解析モデルでは、3ヶ月時点で併用療法群はボリコナゾール単剤療法群と比較して有意に死亡率が低かった（オッズ比0.28、95%信頼区間0.28-0.92）。 アスペルギルス症の実験モデルでも様々な抗真菌薬の併用療法の有用性が示唆されているが、結果は様々である[82-84]。 その他の併用療法？ 一般に、侵襲性アスペルギルス症に対しては、アンフォテリシンB製剤と抗真菌性トリアゾール系薬剤またはエキノカンジン系薬剤の併用は、その有用性を裏付けるデータが不足しているため推奨されない[1]。 ●リポソーム型アンフォテリシンBとエキノカンジン系薬剤の併用療法？ ヴォリコナゾールが利用可能になる以前、侵襲性アスペルギルス症に対するリポソーム型アンフォテリシンB（アンビソーム）とカスポファンギンの併用療法には大きな関心が寄せられていた。この併用療法はリポソーム型アンフォテリシンB単剤療法と比較して一定の有効性を示したが、無作為化試験で検討されたことはなく、ボリコナゾールベースのレジメンとの比較も行われていない。 侵襲性アスペルギルス症が疑われる、あるいは少数の症例では確定診断された血液悪性腫瘍患者30例を対象とした小規模な前向き非盲検試験では、初期治療としてリポソーム型アンフォテリシンB（3 mg/kg/日静注）とカスポファンギンの併用療法を、高用量リポソーム型アンフォテリシンB（10 mg/kg/日静注）の単剤療法と比較した[85]。併用療法群では有意に良好な反応（部分奏効または完全奏効）が認められた（15例中10例対リポソーム型アンフォテリシンB単剤療法群15例中4例）。12週時点の生存率は併用療法群で100％、アンフォテリシンB単剤療法群で80％であった。 リポソーム型アンフォテリシンBとカスホファンギンの併用療法は、救済療法として小規模な後ろ向き研究でも検討されている[74,75]。そのうち1研究では、血液悪性腫瘍と侵襲性アスペルギルス症（確定例23例、疑例25例）の患者48例を評価した。患者の3分の2では、リポソーム型アンフォテリシンBを少なくとも7日間投与しても反応が得られなかった後にカスホファンジンが追加された[75]。これらの患者のうち、併用療法に反応したのはわずか18％であった。 ●アンフォテリシンBと抗真菌性トリアゾール系薬剤の併用？ アンフォテリシンBとトリアゾール系薬剤の併用療法を支持する臨床データは存在しない[86,87]。アスペルギルス症の動物モデルでは、トリアゾール系薬剤がアンフォテリシンBと同時または順次投与された場合、拮抗作用を示す可能性が示唆されている[86-89]。これらの観察結果を説明する一説として、アゾール系薬剤によるエルゴステロール生合成経路の阻害により、アンフォテリシンBの真菌膜への結合が減少するというメカニズムが提唱されている[87]。別のメカニズムとしては、細胞膜内でのアゾール系薬剤の蓄積が、エルゴステロールへのアンフォテリシンBの結合を競合的に阻害する可能性が考えられる。 免疫調節 免疫抑制の軽減 ? 侵襲性アスペルギルス症の治療において、抗真菌療法の補助として、可能な限り免疫抑制の程度を軽減すべきである[1]。最も予後不良なのは、持続的な重度の免疫機能障害を有する患者、および抗真菌薬投与を制限する臓器障害を有する患者である。これらの予後指標の相対的寄与度は不明確だが、免疫抑制を軽減すれば予後が改善することは一般的に認められている。侵襲性アスペルギルスは、特に化学療法による好中球減少症や移植片対宿主病（GVHD）に対するグルココルチコイド投与など、免疫抑制状況において最も頻繁に発生する。好中球減少症患者では、骨髄機能の回復がアスペルギルス症制御の鍵となる[90]。例えば造血幹細胞移植（HCT）受容者におけるアスペルギルス症では、移植片定着不全がこの感染症による死を招く。 侵襲性アスペルギルス症で観察される高い死亡率は、基礎疾患が転帰に及ぼす影響と、免疫抑制状態を改善できない場合が多いことを反映している[91]。HCT または血液悪性腫瘍の治療状況下でアスペルギルス症を発症した 405 人の患者に関する詳細なレビューでは、最も重要な予後因子として、全体的な免疫障害（GVHD の重症度およびヒト白血球抗原の不適合）を決定づける臨床的変数、複数の細胞タイプの相対的な不足（好中球減少症、単球減少症、リンパ球減少症）、および腎臓および肝臓の障害が挙げられた [53]。 コロニー刺激因子 ? 現時点では、侵襲性アスペルギルス症を伴う好中球減少症患者へのコロニー刺激因子のルーチン使用は推奨しない[1,92]。リスクとベネフィットの検討は症例ごとに個別に行うべきである。 コロニー刺激成長因子は好中球走化性および食作用を増強し、炎症部位へ好中球を誘導する。臨床研究では、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）が骨髄抑制性化学療法後の好中球減少期間を短縮し、入院期間の短縮、記録された感染症の減少、抗菌薬治療日数の減少をもたらす。これらの有益な効果にもかかわらず、造血成長因子が感染症による死亡率を低下させ、抗生物質への反応率を改善し、全生存期間を延長するという決定的な証拠は現時点では存在しない。さらに、コロニー刺激因子が好中球の先天性殺菌能を高める役割を支持する証拠もない。 顆粒球輸血？好中球減少症と侵襲性アスペルギルス症患者の管理におけるドナー顆粒球輸血の使用を支持するデータはほとんどない。経験は、重篤な疾患が抜本的措置を必要とする状況に限定されている。G-CSF-デキサメタゾン治療を受けたドナーからの顆粒球輸血を評価した無作為化試験では、侵襲性真菌感染症患者が少数しか登録されず、有益性の証拠は示されなかった[93]。顆粒球輸血の使用については別途詳細に論じている（「顆粒球輸血」を参照）。 外科的治療の役割 抗真菌療法に加え、慢性壊死性疾患を伴う複雑な症例では、壊死組織を除去する外科的処置が補助療法として適切となる場合がある[94]。手術実施の判断は、病変の範囲・部位、必要な切除範囲、併存疾患、パフォーマンスステータス、患者の手術耐容性、基礎疾患など、多くの要因に依存する[1]。血液悪性腫瘍患者および造血幹細胞移植（HCT）受容者は、手術の適応となることは稀である。この状況 状態では、出血（血小板減少による）、膿胸を含む二次感染、創傷治癒不全などの外科的合併症が頻発する。 デブリードメントが容易な限局性感染症（例：侵襲性鼻副鼻腔炎、限局性皮膚疾患）には手術が推奨される[1]。特定の臨床症状に対する外科的管理アプローチは以下の通りである： ●副鼻腔炎　アスペルギルス性副鼻腔炎の緊急デブリードマンは眼窩・脳への拡大を抑制し、救命的意義を持つ[1]。少なくとも1例の症例シリーズによれば、アスペルギルス性副鼻腔炎においてデブリードマンは抗真菌療法の有用な補助療法と考えられる[95]。根治の外科的デブリードマンは治癒達成に必要であり、複数回の手術を要する場合もある。手術の必要性は、診断時の真菌性骨浸潤の程度や重度の血小板減少症状況下での予期されるリスクに依存する。我々は一部の患者を薬物療法のみで成功裏に治療した（「真菌性鼻副鼻腔炎」の『侵襲性真菌性副鼻腔炎』項参照）。 ●原発性皮膚感染？ 熱傷や広範な軟部組織損傷に伴う原発性皮膚感染にはデブリドマンが推奨される [1]。 ●肺感染 ? 単発性肺病変と反復性喀血または細菌性二次感染を呈する患者では、肺空洞の外科的切除が行われている[96]。大血管や心膜に隣接し浸潤・出血リスクが高い病変、制御不能な出血、胸壁や胸膜腔への浸潤がある患者では手術が有用となり得る[1]。集中化学療法または造血幹細胞移植（HCT）前の単発性肺病変患者、および抗真菌療法に抵抗性のある限局性肺疾患患者では検討可能であるが、現行の抗真菌薬単独で有効な場合もあり、リスクは大きく有用性は不明確である[1]。リスクには持続性気胸や生存菌の胸腔内流出が含まれる。侵襲性肺アスペルギルス症の初回治療としては、差し迫った大量出血を伴う場合を除き、外科的治療の必要性を判断するための経過観察を伴う内科的治療を推奨する。侵襲性肺アスペルギルス症患者の大半は外科的治療を必要としない。ある後ろ向き研究では、好中球減少症を合併した侵襲性肺アスペルギルス症を有する血液疾患患者41例を評価した[97]。患者は肺葉切除術（23例）、楔状切除術（16例）、腫瘤病変摘出術（2例）を受けた。合併症発生率と30日死亡率はともに10％と推定された。治療成績は概ね良好（奏効率80％）であり、基礎となる血液悪性腫瘍の治療成功と関連していた。本研究では、外科的アプローチから最も恩恵を受けた患者群を特定することはできなかった。慢性肺アスペルギル症の外科的治療については別途詳細に論じている（「慢性肺アスペルギル症：治療」の「重度の喀血」の項を参照）。 ●心内膜炎 ? アスペルギルス性心内膜炎患者では、塞栓性合併症および弁機能不全の予防を目的として早期の弁置換術を実施すべきである[1]（「左側先天弁感染性心内膜炎に対する外科治療」および「人工弁心内膜炎：外科的治療」参照）。 ●中枢神経系疾患 ? 脳病変の外科的治療とボリコナゾールによる抗真菌療法の併用が死亡率改善に寄与する可能性が小規模研究で示唆されているが[37]、多くの患者では現行の抗真菌療法で中枢神経系疾患の残存病変が改善し、外科的治療を必要としない。 ●骨髄炎および化膿性関節炎？ アスペルギルスによる骨髄炎および／または化膿性関節炎患者では、可能な場合に外科的介入を行うべきである[1]。 ●その他？広範囲の壊死により抗真菌薬の効果が制限される状況（特に初期抗真菌療法に反応しない患者）、大血管への差し迫った脅威や制御不能な出血、心膜病変、心臓に隣接する肺病変、胸膜腔および/または胸壁への浸潤が認められる状況にも手術が適応となる可能性がある[1]。 予防と早期治療 1990年代から2000年代初頭に行われた研究では、侵襲性アスペルギルス症の予後は極めて不良と報告されている。死亡率は60〜90％の範囲で、基礎疾患に大きく依存していた[98]。全体的な生存率は改善したが、好中球減少症の持続期間、糖質コルチコイド投与量、肝腎機能、感染部位・範囲などの要因により変動する[53,99] 予防戦略を活用した感染予防と、好中球減少症を伴う発熱患者への経験的治療、あるいは感染スクリーニング検査（例：ガラクトマナン、β-D-グルカン、ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]）の結果に基づく予防的治療により、侵襲性アスペルギルス症を可能な限り早期に治療する取り組みが数多く行われてきた[100,101]。 予防的アゾール療法を実施する場合、前述の治療用量と同様に薬物濃度をモニタリングするのが一般的である（詳細は「投与量と薬物効果」参照）。 これらの課題については本稿で簡潔に概説し、より詳細な議論は別途提供する。（「血液悪性腫瘍を有する成人および造血幹細胞移植レシピエント（高リスク患者）における好中球減少性発熱症候群の治療」の「抗真菌剤の追加」項、「成人造血幹細胞移植レシピエントにおける侵襲性真菌感染症の予防」、「血液悪性腫瘍を有する成人における侵襲性真菌感染症の予防」、 「固形臓器移植における感染予防」の「抗真菌予防」項および「肺移植後の真菌感染症」の「侵襲性真菌感染症」項を参照のこと。） 一次予防？カビ活性薬による予防投与は侵襲性アスペルギルス症を予防できる。予防戦略の恩恵を受ける具体的な患者層は依然として明確ではなく、患者の特性や各施設における侵襲性真菌感染症の疫学状況に部分的に依存する。 複数の無作為化試験および観察研究の結果を以下に要約する： ●ポサコナゾールは、急性骨髄性白血病治療患者におけるアスペルギルス症予防において、フルコナゾールやイトラコナゾールよりも有効であった（ポサコナゾール群の絶対的減少率 -6％、95％信頼区間 -9.7〜-2.5％）[102]。また生存率の改善と関連していた。また、重度の移植片対宿主病を有する同種造血幹細胞移植（HCT）患者においても、フルコナゾールより有効であった（オッズ比0.31、95% CI 0.13-0.75）[103]。 ●ボリコナゾールはフルコナゾールと比較し、アスペルギルス属菌による確認感染症の発生率が低かった（両剤ともガラクトマナン抗原モニタリングを実施）。ただし生存率測定を含む研究エンドポイントでは統計的優位性は認められなかった[104]。 ●イサブコナゾールも観察研究において他の抗真菌性トリアゾール系薬剤と同等の有効性を示している[105,106]。一部の研究でブレイクスルー感染の増加が認められたものの、イサブコナゾールはムコール症に対しても有効であり、QTc延長患者にも使用可能である。 ●イトラコナゾールは、白血病患者および造血幹細胞移植（HCT）受容者におけるアスペルギルス症予防においてフルコナゾールより有効である可能性があるが、生物学的利用能の低さ、薬物相互作用、毒性のため一般的に推奨されない[107-109]。 ●アンフォテリシンB製剤の吸入投与は、長期好中球減少症を有する血液悪性腫瘍患者におけるアスペルギルス症発生率を低下させた（オッズ比0.26、95%信頼区間0.09-0.72）[110]。 ●観察データに基づき、肺移植後早期には移植患者に吸入型アンフォテリシンBが頻繁に使用される（「肺移植後の真菌感染症」の「侵襲性真菌感染症」項参照）。 これらの各研究で得られた陽性結果は、予防療法の潜在的な欠点（毒性や薬物相互作用の可能性、薬剤コスト、微生物耐性の発生リスクなど）と相殺される。経口薬は、消化管粘膜炎や移植片対宿主病（GVHD）の存在下では吸収不良となることが多い[111]。 抗真菌予防療法の使用については別途詳細に論じている（「血液悪性腫瘍を有する成人における侵襲性真菌感染症の予防」および「成人造血幹細胞移植レシピエントにおける侵襲性真菌感染症の予防」を参照）。 経験的治療 ? 経験的治療とは、好中球減少期における発熱患者の抗真菌治療を指す。この戦略は、1980年代に侵襲性真菌感染症予防手段として導入された。発熱患者の多くに、特に侵襲性カンジダ症など、潜在的に存在しながら未診断の真菌感染症が認められたことが契機である[112]。このような感染症は、アゾール系予防薬を投与されていない長期好中球減少症患者に特に多く見られた。 持続性発熱が一定期間続いた後の経験的抗真菌治療は標準的処置となり、この適応に対して複数の薬剤が研究され承認されている。広範なアゾール系予防療法が普及した時代において、その有益性を証明するプラセボ対照試験は実施されていない点、また薬剤には潜在的な有害作用（毒性、コストなど）がある点に留意する必要がある。高リスク患者（長期好中球減少症および／または重度の免疫抑制状態、例：移植片対宿主病、生物学的製剤投与、高用量グルココルチコイドなど）で肺結節を認める場合、侵襲性真菌感染症を強く疑い、診断を積極的に追求しながら治療を開始すべきである。この主題については他でより詳細に検討されている。（「血液悪性腫瘍成人患者および造血幹細胞移植受容者（高リスク患者）における好中球減少性発熱症候群の治療」の「抗真菌剤の追加」項を参照） 予防的治療？ 予防的治療は、経験的治療に代わる早期治療戦略として提案されている[1]。予防的治療とは、ガラクトマンナン、β-D-グルカン測定、または利用可能な場合はPCRによるアスペルギルス症の連続スクリーニング結果に基づいて抗真菌療法を開始するものである。同種造血幹細胞移植（HCT）受容者および／または血液悪性腫瘍患者における予防的治療と経験的治療を比較した研究の結果は以下の通りである： ●標準診断群と比較し、連続ガラクトマンナン検査およびPCR検査群では経験的抗真菌療法の使用率が有意に減少（32％対15％）。確定または疑いのある侵襲性アスペルギルス症の診断率は増加したが、患者の死亡率に差は認められなかった[113]。 ●連続PCR検査を含む予防的戦略には、臨床的・生存率の全体的な利点は認められなかった[114]。 ●血清ガラクトマンナン測定を他の臨床指標と併用した予防的戦略にも生存率の利点は認められなかった[115]。予防的治療群では推定または確定侵襲性真菌感染症が有意に多く（9％対4％）、ただし一部はカビではなくカンジダ属による感染であった。（「侵襲性アスペルギルス症の診断」の「ガラクトマナン抗原検出」の項を参照。） これらの研究結果は、特に抗真菌薬使用の制限において予防的戦略の有益性を示唆しているが、研究デザイン上の問題から、いずれの試験も決定的な結論を提供していない。 再発予防のための二次予防？抗真菌療法を完了した患者は、好中球減少症が再発した場合にアスペルギルス症の再活性化リスクがある。化学療法や造血幹細胞移植（HCT）を受ける患者など再発リスクの高い患者には二次予防が必要である。二次予防とは、化学療法やHCT後など再発リスクが高まる期間に抗真菌療法を継続または再開することを指す。ボリコナゾールは再発性アスペルギルス症予防の二次予防薬として評価されている[116]。一次治療完了後に再発リスクが高まる患者では、ボリコナゾールまたは患者が反応を示し耐容性のある他の抗真菌薬による抗真菌療法の再開始を推奨する。（「血液悪性腫瘍を有する成人における侵襲性真菌感染症の予防」の「二次予防」項および「造血幹細胞移植を受けた成人における侵襲性真菌感染症の予防」の「二次予防」項を参照のこと。） 再発性侵襲性アスペルギルスの病因は、完全には根絶されなかった潜在性の無症候性感染の再活性化によるものと考えられる。これは、病原体の血管侵襲性、あるいは薬剤の浸透不良（異物、増殖性病変、肺や骨の分離病巣など）による滅菌不全に起因する可能性がある[90]。再発性侵襲性アスペルギルス症の危険因子には、感染部位（例：副鼻腔）、全身性糖質コルチコイドの使用、基礎となる血液悪性腫瘍の寛解不全、好中球減少症の持続期間、非血縁者からの造血幹細胞移植（HCT）の受容などが含まれる[90]。自然免疫の特定の変異が侵襲性アスペルギルス症のリスクを高めるという認識は、少なくとも一部の感染が持続的な高リスク状態による再感染である可能性を示唆している。例としては、Toll様受容体4（TLR4）、デクチン-1、マンノース結合レクチンをコードする遺伝子の多型が挙げられる。 予後因子 侵襲性アスペルギルスは、特に造血幹細胞移植（HCT）後の免疫抑制患者における主要な死因である[117]。歴史的に、この集団における侵襲性アスペルギルス発症後の1年死亡率は80％に達した[117]。しかし、より最近の研究結果では、推定帰属死亡率および全死亡率の両方において予後の改善が示されている[53,99]。 2001年から2005年にかけて患者を登録した米国多施設共同サーベイランス研究では、侵襲性アスペルギルス症を患うHCT受容者の12週間全死因死亡率は58％であった[118]。HCT受容者以外の患者を含む試験では、より低い死亡率が観察されている。例えば、患者の29％のみがHCT受容者であったある試験では、ボリコナゾール投与群の12週間死亡率は29％であったのに対し、アンフォテリシンBデオキシコール酸塩投与群では42％であった[36]（上記の「ボリコナゾール」参照）。 HCT受容者のみを対象とした研究など、より均質な患者集団を評価した研究では、侵襲性アスペルギルス症診断後の生存率が測定可能な増加を示している[53,119]。しかし、転帰に影響を与える変数には、基礎疾患を含む宿主因子の複雑な組み合わせや、使用された治療法などが含まれる。死亡を予測する因子には、播種性病変、脳病変、持続性かつ重度の好中球減少症、糖質コルチコイド投与、HLA不適合幹細胞移植、制御不能な移植片対宿主病が含まれる[53,99,120,121]。移植前の肺機能や基礎臓器（腎臓・肝臓）機能など、複数の宿主要因も転帰に影響する。非骨髄破壊的（減弱強度）前処置レジメンを受けた患者は、骨髄破壊的療法を受けた患者と比較して、感染後の転帰が比較的良好であるという示唆がある[53]。 前述のように、複数の研究でグルココルチコイド使用はHCT受容者における死亡率上昇と関連している[53,117-121]が、固形臓器移植受容者を対象としたある研究では、グルココルチコイド使用が死亡リスクの低下をもたらした[118]。 COVID-19併発感染患者において、死亡率がCOVID-19単独感染患者よりも高いかどうかは不明である[122-125]。欧州の多施設共同症例対照研究（集中治療室患者823例）では、併発感染患者の全体死亡率は52％であったが、多変量解析ではCOVID-19単独患者と比較して併発感染による死亡率上昇は認められなかった[122]。対照的に、108 人の COVID-19 ICU 患者を対象とした前向き研究では、重複感染患者の死亡率の増加が認められました（死亡のオッズ比 4.3、95% CI 1.5-12.1） [123]。 同種造血幹細胞移植（HCT）受容者を対象とした研究では、侵襲性アスペルギルス症の制御不良患者は、疾患が良好に制御されている患者と比較して、好中球を介した真菌殺傷に重要な活性酸素種の産生量およびNK細胞数が低かった[126]。 診断の遅れや適切な治療開始の遅延は予後悪化を招く可能性がある。ある後ろ向き研究では、ボリコナゾールによる適切な初期治療を受けた患者の死亡率は24％であったのに対し、ボリコナゾール耐性状況下での不適切な初期治療（ボリコナゾール投与）を受けた患者では47％であった（ただし、中央値10日後に適切な抗真菌療法へ切り替えられた場合でも）[7]。抗真菌薬耐性と予後不良の関連については、前述でより詳細に論じている（「抗真菌薬耐性の考察」参照）。 ガラクトマンナン検査その他の検査による経過観察？血清ガラクトマンナン検査は診断的価値を有し、経過観察は予後的価値を持つ可能性がある[127-132]。以下に示す研究がこれを裏付けている： ●血液悪性腫瘍患者における確定または疑いアスペルギルス症を対象とした27研究のレビューでは、ガラクトマンナン検査値が持続的に陽性であった患者は、検査値が正常化した患者と比較して、死亡率および剖検で確認されたアスペルギルス症の発生率が有意に高かった[127]。 ●別の研究では、侵襲性アスペルギルス症診断時の血清ガラクトマンナン値と1週間後のガラクトマンナン減衰率の両方が、全死因死亡率を予測することが示された[128]。診断時のガラクトマナン値が酵素免疫測定法（EIA）単位で1単位上昇するごとに、6週間以内の全死因死亡リスクが25％増加した。一方、初回検査後の1週間におけるガラクトマナンEIA値の1単位低下ごとに、6週間以内の全死因死亡リスクが22％減少した。（「侵襲性アスペルギルス症の診断」の「ガラクトマンナン抗原検出」の項を参照。） 対照的に、気管支肺胞洗浄液検体では、侵襲性肺アスペルギルス症を有する同種細胞移植患者において、ガラクトマンナンの検出も結果の程度も死亡率と相関しなかった[131]（「侵襲性アスペルギルス症の診断」の「気管支肺胞洗浄液」の項を参照）。 治療効果のモニタリングにおけるβ-D-グルカンやPCRなどの他の検査法の使用に関するデータは限られている[133,134]。 学会ガイドラインリンク 世界各国の学会および政府が支援するガイドラインへのリンクは別途提供されている（「学会ガイドラインリンク：アスペルギルス症」を参照）。 患者向け情報 UpToDateでは、患者教育資料として「基本編」と「応用編」の2種類を提供しています。「基本編」は平易な言葉で書かれており、読解レベルは小学5〜6年生相当です。特定の疾患について患者が抱く可能性のある4〜5つの主要な疑問に答える内容となっています。これらの記事は、疾患の全体像を把握したい、短く読みやすい資料を好む患者に最適です。「Beyond the Basics」はより長文で高度な内容、詳細な情報を提供します。10〜12年生レベルの読解力を想定しており、詳細な情報を求め、医療用語がある程度理解できる患者様に最適です。 本トピックに関連する患者教育記事は以下の通りです。印刷またはメールで患者様に提供することをお勧めします。（「患者情報」と関心のあるキーワードで検索すれば、様々な主題の患者教育記事も見つかります。） ●基本トピック（「患者教育：侵襲性アスペルギルス症（The Basics）」参照） 要約と推奨事項 ●免疫不全宿主における高頻度発生 ? アスペルギルス属菌は遍在するが、侵襲性アスペルギル症は主に免疫不全宿主で発生する。好中球減少症とグルココルチコイド使用が最も一般的な危険因子である。特に造血幹細胞移植（HCT）後の免疫抑制患者における主要な死因となる。（上記「はじめに」および「予後因子」参照） ●早期診断・治療の重要性 ? 最適な管理には早期診断と抗真菌療法の早期開始が不可欠である。選択された患者では、外科的治療と免疫抑制の減量も重要な補助的治療法となる。（上記「一般原則」および「外科的治療の役割」「免疫抑制の減量」参照） ●抗真菌薬耐性？ 耐性率の高い地域におけるアスペルギルス・フミガータス感染症患者、ボリコナゾールに反応しない患者、および抗真菌薬感受性が低下した特定のアスペルギルス属菌（例：A.テレウス、A.カリドウスツス、A.レントゥルス、ネオサルトリア・ウダガワエ）に感染した患者では、抗真菌薬耐性を考慮すべきである。アゾール系薬剤耐性が懸念される場合の抗真菌療法の進め方については本文で論じている（「ボリコナゾール」および「抗真菌剤耐性の考慮」を参照）。 ●初期抗真菌療法？侵襲性アスペルギルス症（培養、ガラクトマンナン抗原、組織病理学により診断されたもの）患者の初期治療には、他の抗真菌剤よりもボリコナゾールを推奨する（グレード2C）。他のカビ活性トリアゾール系薬剤（イサブコナゾールやポサコナゾールなど）も適切な選択肢である。重症または進行性の患者に対しては、ボリコナゾール単剤療法に移行する前に、ボリコナゾールにエキノカンジン系薬剤を2週間追加することを推奨する（グレード2C）。ただし、一部の専門家はこれらの患者に対してボリコナゾール単剤療法を好む。（上記「治療レジメンの選択」「ボリコナゾール」「ボリコナゾールとエキノカンディン併用」「投与量と薬物効果」を参照） ?ボリコナゾールの代替薬 ? ボリコナゾール投与が不可能な患者には、ポサコナゾールまたはイサブコナゾールが優先される代替薬である。両薬剤とも無作為化試験においてボリコナゾールと同等の有効性とより良好な忍容性が示されているが、各薬剤の臨床経験は限られている。アンフォテリシンBのリポソーム製剤も追加の代替薬となるが、これらの薬剤は腎毒性のリスクを伴い、静脈内投与が必要である。薬剤選択の決定は、臓器機能障害、毒性、耐容性、疾患の重症度、静脈内療法の必要性、耐性発生の可能性に基づいて行う。（上記「初期療法」参照） ?ムコール症の併存懸念 ?侵襲性真菌感染症が疑われ、ボリコナゾールの最近の投与歴や臨床的要因によりムコール症の可能性が高まる場合、アスペルギルス症とムコール症の両方に対する抗真菌活性を確保するため、ボリコナゾールではなくアンフォテリシンBの脂質製剤（アンビソームまたはアベルセット）を使用する。確定診断は積極的に追求すべきであり、侵襲性アスペルギルス症と診断された場合は、治療レジメンをボリコナゾールベースに変更し、重症例にはエキノカンジン系薬剤を追加する（上記「治療レジメンの選択」参照）。 ●サルベージ療法 ? 初期治療に反応しない患者のサルベージ療法については、個別化アプローチを推奨する。これまで実施されていない場合は、迅速かつ積極的に特定の真菌学的診断を確立すべきである。アゾール系薬剤の血中濃度を測定し、分離株が利用可能な場合は感受性試験を実施する。確定診断待ちの間、ほとんどの患者では経験的に抗真菌療法を別の薬剤クラス（通常はリポソーム型アンフォテリシンB）に変更することが適切である。アスペルギルス症が確定し、初期治療としてアゾール単剤療法またはリポソーム型アンフォテリシンBを投与された患者には、通常、ボリコナゾールまたは他のアゾール系薬剤（イサブコナゾールまたはポサコナゾール）とエキノカンディンの併用療法を行う。サルベージ療法としてトリアゾール系薬剤の使用を検討する際には、過去の治療レジメン、薬物動態学的要因、および抗真菌薬耐性の可能性を考慮すべきである。（上記「サルベージ療法」「エキノカンジン系薬剤」「ボリコナゾールとエキノカンジン系薬剤」参照） ●治療薬物モニタリング ? 侵襲性アスペルギルス症治療でボリコナゾールを投与中の全患者、特に経口療法患者では、血清ボリコナゾールトラフ濃度モニタリングを実施すべきである（上記「ボリコナゾール」参照）。ポサコナゾール投与患者についても濃度モニタリングを実施する（上記「投与量と薬効」および「ポサコナゾール」参照）。 ●治療期間 ? 抗真菌療法の期間は、感染部位、患者の基礎疾患および免疫抑制状態、治療への反応性によって異なる。ほとんどの免疫抑制患者では、抗真菌療法は数か月、場合によっては数年継続される。（上記「治療期間」参照） ●補助的外科的処置 ? 抗真菌療法に加え、慢性壊死性疾患を伴う複雑な症例では、壊死組織を除去する外科的処置が補助療法として適切となる場合がある。手術実施の判断は、病変の範囲・部位、必要切除量、併存疾患、パフォーマンスステータス、患者の手術耐容性、化学療法遅延の影響、基礎疾患など多因子に依存する（上記「外科的治療の役割」参照）。 ●再発予防 ? 抗真菌療法を完了した患者は、特に好中球減少症が再発する場合、免疫抑制期間中にアスペルギルス症が再発するリスクがある。化学療法が計画されており患者が好中球減少状態になると予想される場合、または免疫抑制が強化される場合には、抗真菌療法の継続または再開を推奨する（グレード1B）。（「再発予防のための二次予防」参照） ●一次予防 ? 高リスク患者における進行性疾患予防戦略には、抗真菌薬による予防的治療と抗原ベースのスクリーニング（例：ガラクトマナン）が含まれる。最も効果的なアプローチは未確定であり、患者特性や実施環境（例：検査の連続モニタリング能力）によって異なる可能性が高い。（上記「予防と早期治療」参照） INTRODUCTION Invasive aspergillosis is the most common mold infection in immunocompromised hosts. This infection is caused by Aspergillus, a hyaline mold that is ubiquitous. Exposure to Aspergillus conidia is frequent, but invasive disease is uncommon because of control by host immunity in nonimmunosuppressed hosts. The most common risk factors for infection include neutropenia and glucocorticoid use, but other risk factors include hematopoietic cell transplantation, solid organ transplantation (particularly lung transplantation), the use of biologic agents, pulmonary diseases, and critical illness. The most common infecting species is Aspergillus fumigatus complex, but other species complexes that are common causes of disease include A. flavus, A. terreus, and A. niger. Less common species, such as A. nidulans, A. calidoustus, A. lentulus, and many others, have been reported to cause infection in highly immunosuppressed patients. Many of these unusual or "cryptic" species, which are often difficult to identify, are clinically important due to varying susceptibility to antifungal agents. The effective management of invasive aspergillosis includes strategies to optimize prevention, prompt diagnosis, early antifungal treatment, and, in some cases, immunomodulation and surgery. An increasing number of cases of invasive aspergillosis have also been reported as complications of coronavirus disease 2019 infection. The treatment and prevention of invasive aspergillosis are reviewed here. The clinical features and diagnosis of invasive aspergillosis are discussed separately (see "Epidemiology and clinical manifestations of invasive aspergillosis" and "Diagnosis of invasive aspergillosis"); treatment of the other manifestations of Aspergillus infection is also presented elsewhere. (See "Diagnosis of invasive aspergillosis" and "Fungal rhinosinusitis" and "Clinical manifestations and diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis" and "Chronic pulmonary aspergillosis: Treatment".) The epidemiology and prophylaxis of invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients are also discussed in greater detail separately. (See "Prophylaxis of invasive fungal infections in adults with hematologic malignancies" and "Prophylaxis of invasive fungal infections in adult hematopoietic cell transplant recipients".) GENERAL PRINCIPLES The general approach to management presented in this topic review is intended to apply to the various clinical manifestations of invasive aspergillosis. The most common clinical manifestation of invasive aspergillosis is pulmonary disease, but other manifestations include central nervous system infection, rhinosinusitis, endocarditis, gastrointestinal disease, and others. Expert guidelines ? Optimal management involves early and definitive diagnosis as well as early initiation of antifungal therapy [1]. In addition to antifungal therapy, surgery should be considered for patients with certain manifestations. Reduction of immunosuppression, when feasible, is another important component of management. Surgery and reduction of immunosuppression are discussed in detail below. (See 'Role of surgery' below and 'Reduction of immunosuppression' below.) Guidelines for the treatment and prevention of aspergillosis have been published by several organizations, including the Infectious Diseases Society of America (IDSA), which published updated guidelines for the treatment of aspergillosis in 2016 [1]. Guidelines also have been published by the European Conference on Infections in Leukemia in 2017 [2]; the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases, the European Confederation of Medical Mycology, and the European Respiratory Society in 2018 [3]; and the American Thoracic Society in 2025 [4]. These guidelines for the management of invasive aspergillosis are generally similar and reflect increasing experience with and evidence supporting newer antifungal agents and management strategies [1-4]. Links to guidelines are provided separately. (See 'Society guideline links' below.) Our recommendations agree with those in the IDSA and other guidelines regarding voriconazole or isavuconazole being an essential element of therapy for most patients; randomized trial data also support a similar role for posaconazole [5]. The IDSA guidelines recommend voriconazole as initial therapy of invasive aspergillosis in most patients, with consideration of combination therapy with voriconazole plus an echinocandin in select patients, such as those with proven or probable invasive aspergillosis who are at high risk for a poor outcome or have had poor response to monotherapy with a mold-active triazole, (eg, those withazole-resistant Aspergillus infection) [6,7]. Many experts would also consider combination therapy for severe disease, particularly in patients with hematologic malignancy and/or in those with profound and persistent neutropenia [1]. Our approach and the data regarding combination therapy are discussed in detail below. (See 'Choice of regimen' below and 'Voriconazole' below and 'Voriconazole and an echinocandin' below.) Expert recommendations have also been developed on the clinical management of pulmonary aspergillosis associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection [8]. Maintaining a high degree of suspicion is critical to diagnosing pulmonary aspergillosis in the setting of COVID-19, but management recommendations are the same as for other forms of invasive aspergillosis. Consideration of antifungal resistance ? It is important to consider the likelihood of resistance when choosing initial therapy. Antifungal resistance is being detected with increasing frequency in some geographic regions and is more likely to occur with certain Aspergillus species. Antifungal susceptibility testing may help guide choices of antifungal agents. (See "Antifungal susceptibility testing".) A. fumigatus ? Among A. fumigatus isolates, resistance patterns vary geographically. ●United States ? In the US, in vitro resistance among A. fumigatus is uncommon. A study of over 2000 Aspergillus isolates (97 percent of which were A. fumigatus) collected throughout the US from 2015 to 2020 found that 99 percent of isolates were susceptible to amphotericin B [9]. Azoles exhibited good activity as well, with susceptibility rates ranging from 91 to 95 percent. Although echinocandin results were not specifically reported, the study stated that "very few" isolates were resistant to the echinocandin class. Despite these low reported rates of azole resistance in the United States, only a limited number of isolates are tested for susceptibility, so clinicians should be aware of possible antifungal resistance and consider testing when response to azole therapy is suboptimal. Furthermore, there may be higher resistance rates within certain patient groups. Reports have emerged of increased MICs for triazoles among patients with hematologic malignancies or hematopoietic stem cell transplant recipients who have had prior exposure to azoles, but the clinical implications of this finding remain unknown [10]. ●Countries other than the United States ? Globally, isolates of A. fumigatus with resistance to multiple azoles are increasing in prevalence [11-21]. In the Netherlands and Western Europe, triazole resistance rates over 25 percent have been reported in some centers and are associated with increased treatment failure and mortality [6,7,15,19,22]. In the Netherlands, a clone with a resistance mutation (TR34/L98H) that causes pan-azole resistance has emerged, with an annual prevalence of seven percent of Aspergillus isolates between 2012 and 2016 [20]. Another less common mutation (TR46/Y121F/T289A) has been discovered in the Netherlands that confers high-level resistance to voriconazole and isavuconazole and increased MICs to posaconazole; these isolates have been found in indoor and outdoor environments and appear to be associated with widespread use of triazole fungicides in the Netherlands and elsewhere [22,23]. Transfer of these isolates from one locale to another has been documented, including a report of plant bulbs imported from the Netherlands to Ireland that harbored triazole-resistant A. fumigatus [24]. Outside Europe and the United States, epidemiology of A. fumigatus resistance has not been as thoroughly evaluated. Nonetheless, surveillance studies and case series have reported azole-resistant A. fumigatus in the Middle East, Africa, Australia, and North and South America [19,25,26]. Species other than A. fumigatus ? Certain species of Aspergillus are known to have variable susceptibilities to different antifungal drugs. A. terreus is intrinsically less susceptible to amphotericin B in vitro and in animal models, and clinical reports suggest that outcomes are better with use of alternative drugs such as voriconazole or isavuconazole [27]. (See "Pharmacology of amphotericin B" and "Amphotericin B nephrotoxicity".) Other species, such as A. calidoustus, A. lentulus, and Neosartorya udagawae, generally exhibit innately high-level resistance to multiple antifungal agents, including amphotericin B and voriconazole. The clinical significance of this resistance is not well defined, although case series suggest poor outcomes in patients with documented infection [28-30]. (See 'Initial therapy' below and 'Salvage therapy' below.) ANTIFUNGAL THERAPY Choice of regimen ? Three classes of antifungal agents are available for the treatment of aspergillosis: polyenes, azoles, and echinocandins. Appropriate therapy for aspergillosis depends upon the host's immune status, organ function (kidney and liver), prior therapies, and risk of a resistant pathogen. Initial therapy ? As noted above, the recommendations in this topic review are intended to apply to the various clinical manifestations of invasive aspergillosis, the most common of which is invasive pulmonary aspergillosis. An exception is Aspergillus endophthalmitis, which is discussed in detail separately. (See "Treatment of endophthalmitis due to molds".) Patients with established diagnosis of invasive aspergillosis ●For initial therapy of invasive aspergillosis, we recommend voriconazole if a resistant pathogen is not suspected. We use monotherapy for most patients. However, for those with severe disease and those at high risk for a poor outcome (eg, more extensive infection, severe immunosuppression, GvHD, hematopoietic cell transplants, uncontrolled malignancy), we use initial combination therapy with voriconazole and an echinocandin [30]. We also use combination therapy in patients who had been empirically started on voriconazole (or another mold-active triazole) for suspected invasive pulmonary aspergillosis and have not had a satisfactory clinical response by the time the diagnosis has been established as proven or probable [28]. While this approach to use combination therapy in selected patients is consistent with some guidelines [4], other experts prefer monotherapy with voriconazole even for severe cases [1]. The routine use of combination therapy is not universally recommended because of the lack of high quality data indicating a definite benefit [31]. The decision of whether to give combination therapy should weigh the potential yet uncertain benefits based on severity of disease and degree of immunosuppression against the risk of toxicities and the feasibility of intravenous therapy. Data on the effects of combination therapy are discussed elsewhere. (See 'Voriconazole and an echinocandin' below.) Regimen selection for cases when azole resistance is suspected is discussed elsewhere. (See 'When azole resistance is suspected' below.) ●For patients who cannot tolerate voriconazole or when it is advisable to avoid its side effects, posaconazole and isavuconazole are the preferred alternatives. Both have been shown to be as effective as voriconazole and to be better tolerated in randomized trials [5,32]. However, because clinical experience with these agents is more limited than voriconazole, we prefer voriconazole when possible. Liposomal amphotericin B (AmBisome) or amphotericin B lipid complex (Abelcet) are additional alternatives but these agents carry the risk of nephrotoxicity and are only available intravenously. The decision of which azole to choose depends on organ dysfunction, toxicities, tolerability, and need for initial intravenous therapy. As examples, we consider using posaconazole over voriconazole in patients who have sustained visual disturbances, other neurologic disturbances, or dermatologic toxicity with voriconazole. Isavuconazole is a potential alternative for patients with a prolonged QTc or for patients who require intravenous therapy but cannot receive intravenous voriconazole due to its cyclodextrin vehicle. (See 'Voriconazole' below and 'Isavuconazole' below and 'Posaconazole' below.) Azoles sometimes interact with chemotherapy agents used in conditioning regimens, potentially increasing toxicities (eg, neurotoxicity from vincristine) or reducing the efficacy of certain cytotoxic drugs. If a patient is receiving interacting chemotherapeutic agents, then a noninteracting mold-active antifungal agent should be given. ●We generally reserve lipid amphotericin B formulations for patients at risk for drug interactions with azoles, severe hepatotoxicity, or isolates suspected to be triazole-resistant. We favor lipid formulations of amphotericin B over amphotericin B deoxycholate, which is not recommended due to toxicity and lack of efficacy. (See 'When azole resistance is suspected' below.) Patients with suspected invasive mold infection without confirmation of Aspergillus ? For patients in whom an invasive mold infection is suspected but the diagnosis of invasive aspergillosis has not been established, we suggest treating empirically with a lipid formulation of amphotericin B, particularly in those who have recently received voriconazole or another azole. In this situation, the use of amphotericin B provides antifungal activity against both Aspergillus spp and other molds such as Mucorales. This is particularly important when patients have received voriconazole previously, because Mucorales are intrinsically resistant to this drug [33,34]. When the diagnosis is uncertain, further diagnostic studies should be pursued aggressively even after empiric therapy has been initiated. If the diagnosis of aspergillosis is established, we suggest changing to a voriconazole-based regimen, with consideration of addition of an echinocandin for those with severe or resistant disease. For patients in whom Aspergillus seems most likely but mucormycosis remains a possibility, de-escalating to isavuconazole or posaconazole, rather than voriconazole, is appropriate once the patient experiences clinical improvement after two weeks of therapy with a lipid formulation of amphotericin B. (See "Diagnosis of invasive aspergillosis" and "Mucormycosis (zygomycosis)" and 'Lipid formulations' below.) When azole resistance is suspected ? Our approach to antifungal therapy when azole resistance is suspected depends on the likelihood of resistance and is generally consistent with recommendations from an international expert panel on treatment of azole-resistant A. fumigatus infections [35]: ●When local prevalence of azole resistance among Aspergillus species is ?10 percent, we favor empiric treatment with liposomal amphotericin B while awaiting susceptibility results. Another option would be to initiate combination therapy with voriconazole plus an echinocandin. The rationale for the latter regimen is that voriconazole treatment of susceptible isolates is associated with improved outcomes, including mortality, compared with amphotericin B; echinocandins have some in vitro activity against Aspergillus spp and might control the infection if the isolate is subsequently found to be azole resistant. One study showed that mortality was higher when empiric voriconazole monotherapy was initiated for infections ultimately determined to be voriconazole resistant [7]. ●When the local prevalence of azole resistance is between 5 and 10 percent, appropriate options include monotherapy with either voriconazole or a lipid formulation of amphotericin B or combination therapy with voriconazole plus an echinocandin while awaiting susceptibility results. In seriously ill patients, we prefer to use a lipid formulation of amphotericin B. ●For individuals with invasive aspergillosis in areas with high rates of Aspergillus resistance who are diagnosed by nonculture-based methods (such as galactomannan or PCR), we favor initial therapy with a lipid formulation of amphotericin B. If susceptibility results become known, directed therapy can be based on those results. Salvage therapy ? In patients with refractory or progressive invasive aspergillosis and in patients in whom infection has emerged or progressed despite antifungal prophylaxis, an individualized approach should be taken that considers the rapidity and severity of infection as well as the local epidemiology of Aspergillus infection [1]. In these patients, an aggressive and prompt attempt to establish a specific mycologic diagnosis should be pursued, usually with bronchoscopy and bronchoalveolar lavage or, for peripheral lung lesions, a computed tomography (CT)-directed biopsy, if feasible in patients who have thrombocytopenia. Measurement of antifungal serum concentration is appropriate for patients receiving azole therapy who have refractory or progressive disease. If an isolate is available, susceptibility testing should be performed. In most cases, antifungal therapy should be empirically changed to another drug class (usually to liposomal amphotericin B) pending a definitive diagnosis. Combination therapy with voriconazole or another mold-active azole such as isavuconazole or posaconazole plus an echinocandin can be given if Aspergillus is confirmed to be the pathogen, particularly if susceptibility results are available. In addition to antifungal therapy, immunosuppression should be reduced, if feasible. We do not use other combinations such as amphotericin B with a triazole as there are no clinical data to support their use. In many cases of progressive disease, factors such as uncontrolled underlying disease lead to clinical failure rather than drug resistance or drug failure. Several different members of the A. fumigatus species complex exhibit high MICs to azoles (eg, "cryptic" Aspergillus spp such as A. lentulus that are slow to form conidia and are often difficult to identify). Additionally, A. fumigatus can acquire resistance to azoles by mutations in the drug target; these organisms have emerged globally, likely due to environmental use of agricultural fungicides. These isolates frequently demonstrate cross-resistance to all azoles and have caused infections in patients who had not received prior azole therapy. In patients with documented infection who do not respond to initial therapy, antifungal susceptibility testing should be performed. (See 'Consideration of antifungal resistance' above.) Dosing and drug effects ●Voriconazole ? Voriconazole is available in both intravenous and oral formulations [33,36,37]. The recommended dosing regimen is 6 mg/kg IV every 12 hours on day 1 followed by 4 mg/kg IV every 12 hours thereafter. When the patient is able to take oral medications, one can consider switching to the oral form. Optimal oral dosing is a matter of controversy. The currently recommended dose of 200 mg orally every 12 hours has been noted to result in low or even unmeasurable serum concentrations in a substantial proportion of patients, and high concentrations may be associated with excessive toxicities [38]. The dose of oral voriconazole can be increased to 4 mg/kg orally every 12 hours (or 300 mg orally every 12 hours) in patients with disease progression. Dosing should take into account pathogen susceptibility and patient characteristics to achieve adequate serum concentrations. Higher doses may be required to achieve this, but therapy should be carefully monitored by serial measurement of serum concentrations. We monitor serum voriconazole trough concentrations in all patients receiving voriconazole for treatment or prevention of invasive aspergillosis. We check a trough concentration four to seven days into therapy and after every dose change; we also measure levels whenever toxicity occurs or new medications are added that may alter absorption. For most patients, we aim for a target serum trough concentration between 1 and 5.5 mcg/mL, but for those with severe infection (eg, multifocal or disseminated disease, central nervous system infections), we favor a serum trough concentration between 2 and 6 mcg/mL [3]. Trough concentrations below 1 mcg/mL warrant an increase in the voriconazole dose and appropriate subsequent monitoring [39]. On the other hand, elevated serum drug concentrations warrant a reduction in the voriconazole dose because they have been associated with an increased risk of toxicity, particularly neurotoxicity, including hallucinations, delirium, and delusions [38,40]. Some [41] but not all [42] data suggest that voriconazole therapeutic drug monitoring (TDM) is associated with fewer adverse drug effects as well as improved clinical outcomes. TDM is discussed in detail elsewhere. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Serum drug concentration monitoring'.) Voriconazole is associated with a number of drug interactions, which the clinician should carefully check for when prescribing this medication. The drug has also been reported to cause visual changes, hallucinations, a prolonged QTc interval, neuropathy, central nervous system alterations (eg, memory loss, difficulty concentrating), alopecia, fluoride toxicity, and a photosensitivity skin rash that has been linked to squamous cell carcinoma. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Voriconazole'.) Details about specific interactions may be obtained by using the drug interactions program included within UpToDate. An overview of the drug interactions associated with the azoles is presented separately. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Drug interactions'.) ●Isavuconazole ? Loading doses of 372 mg of isavuconazonium sulfate (equivalent to 200 mg of isavuconazole base) every 8 hours for 6 doses (48 hours) via oral (2 capsules) or IV administration, followed by 372 mg once daily (equivalent to 200 mg of isavuconazole base) orally or IV starting 12 to 24 hours after the last loading dose [43]. Isavuconazole is formulated as the prodrug, isavuconazonium sulfate. How the dose is expressed (ie, isavuconazonium sulfate salt, isavuconazole base, or both) can differ between countries. As an example, the available product in the United States is expressed primarily in milligrams of isavuconazonium sulfate salt, whereas the product in Canada, European countries, and the United Kingdom is expressed primarily in equivalent amount of isavuconazole base. To avoid confusion, clinicians should consult local labeling before prescribing. Data from clinical trials show consistent isavuconazole levels in most patients receiving the drug, and clinical experience has supported these findings [44]. Routine measurement of serum isavuconazole levels may therefore not be necessary. However, we suggest measurement of serum isavuconazole levels in patients with severe or progressive disease, breakthrough infection, signs of toxicity, or in patients with potential drug interactions that could alter isavuconazole levels. Optimal drug concentrations have not been established, but most patients achieve levels >1 mcg/mL with standard dosing regimens; an upper limit associated with toxicity has not been established. The most common adverse reactions associated with isavuconazole are nausea, vomiting, diarrhea, headache, elevated liver chemistry tests, hypokalemia, and peripheral edema [43]. Isavuconazole may also cause serious side effects including hepatotoxicity and infusion reactions. Isavuconazole is associated with shortening of the QT interval, the clinical significance of which remains unclear. It is contraindicated in patients with familial short QT syndrome but is preferred in patients who already have long QTc intervals. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Isavuconazole'.) ●Posaconazole ? Intravenous or delayed-release formulations are preferred for the treatment of aspergillosis. Both formulations require a loading dose of 300 mg twice daily on the first day followed by a 300 mg daily dose thereafter. Switching between intravenous and delayed-release tablets is acceptable and does not require an additional loading dose [45]. For prophylaxis of invasive aspergillosis in high-risk patients, the intravenous and delayed-release formulations are also recommended at those same doses. An oral suspension at a dose of 200 mg three times a day is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for prophylaxis of invasive aspergillosis but we do not recommended its use due to limited absorption of the drug. A delayed-release oral suspension is available but not for use in adults or persons >40 kg as the recommended dose cannot be achieved with this formulation [43]. We typically measure drug levels of posaconazole for patients who receive the agent for treatment or prophylaxis. For treatment of serious infections, we target posaconazole concentrations of 1.5 to 3.75 mg/L. For prophylaxis, we target levels of 0.7 to 3.75 mg/L. Most patients on standard doses do not have levels above 3.75 mg/L, a level at which risk of toxicity (eg, posaconazole-induced pseudohyperaldosteronism [PIPH]) may be elevated [46,47] (see "Pharmacology of azoles", section on 'Posaconazole'). We measure levels approximately four to five days after initiating the agent and after every dose change; we also measure levels whenever toxicity occurs or new medications are added that may alter absorption. While use of the delayed-release tablets or intravenous formulations substantially increases the likelihood of achieving target drug levels (>0.7 mg/L for prophylaxis and >1.5 for treatment), we measure drug levels in most patients to document absorption and to evaluate for potential supratherapeutic levels [48]. Patients with gastrointestinal disorders and limited absorption may have lower concentrations. Among patients with graft versus host disease (GHVD), 56 percent of patients receiving prophylaxis and 30 percent of patients receiving treatment had subtherapeutic concentrations in one study [49]. Conversely, >10 percent of patients are reported to have supratherapeutic levels. Thus, monitoring levels is particularly important in patients with GHVD, those with impaired gastrointestinal absorption, and when there is clinical concern for toxicity. In a randomized trial comparing posaconazole with voriconazole, the most frequently reported treatment-related adverse events (incidence >3 percent) were increased aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase, nausea, hypokalemia, and vomiting in the posaconazole group. The overall incidence of treatment-related adverse event rates was 30 percent for posaconazole and 40 percent for voriconazole but was not statistically different (treatment difference -10.2 percent, 95% CI -17.9 to -2.4) [5]. A syndrome of posaconazole-induced pseudohyperaldosteronism occurs with elevated posaconazole serum concentrations. When this occurs, dose reduction or changing to another antifungal may be required [50,51]. This syndrome is associated with hypertension and hypokalemia and is more common in patients who are older and those who have baseline hypertension [46]. While the overall incidence is not known, it was detected in 23.2 percent of patients in one small study [46]. The diagnosis is made by laboratory testing that shows an elevated 11-deoxycortisol, undetectable plasma aldosterone, and low to low-normal renin activity in the absence of other conditions or medications that may cause similar laboratory values. ●Echinocandins ? The echinocandins are available as intravenous formulations only. Dose adjustment is not required in patients with renal insufficiency, including patients who are receiving hemodialysis or continuous renal replacement therapy (continuous venovenous hemofiltration or continuous venovenous hemodialysis). The recommended dosing of each echinocandin is: ?Caspofungin ? 70 mg IV loading dose on day 1, followed by 50 mg IV daily thereafter; the daily dose can be increased to 70 mg if the response is inadequate [52]. ?Micafungin ? 100 to 150 mg IV dose daily; no loading dose is required. ?Anidulafungin ? 200 mg IV loading dose on day 1, followed by 100 mg IV daily. Echinocandins are well tolerated, and all three members of the class have similar types of adverse effects. Serious adverse effects requiring drug discontinuation occur less frequently with the echinocandins than with other classes of systemic antifungals. Modest asymptomatic elevations of aminotransferases and alkaline phosphatase are the most frequently reported laboratory abnormalities in healthy volunteers and patients treated with echinocandins. Clinically relevant drug interactions are uncommon. The pharmacology of the echinocandins is discussed in detail separately. (See "Pharmacology of echinocandins and other glucan synthesis inhibitors".) ●Amphotericin B lipid formulations ? The dosing of lipid formulations of amphotericin B is: ?Liposomal amphotericin B (AmBisome) ? 3 to 5 mg/kg IV daily for invasive pulmonary aspergillosis (see 'Lipid formulations' below). ?Amphotericin B lipid complex (Abelcet) ? 5 mg/kg IV daily. This drug has not been evaluated for aspergillosis in large randomized trials but is approved for use in the setting of salvage therapy. Lipid formulations of amphotericin B are less likely to cause nephrotoxicity than amphotericin B deoxycholate. Other adverse effects of amphotericin B formulations include infusion-related reactions and electrolyte abnormalities. (See "Pharmacology of amphotericin B" and "Amphotericin B nephrotoxicity".) Duration ? The duration of antifungal therapy is dependent upon the location of the infection, the patient's underlying disease, the need for further immunosuppression, and the response to therapy. Antifungal therapy is generally continued until all signs and symptoms of the infection have resolved and often longer in patients with persistent immune defects. Radiographic abnormalities should have stabilized and signs of active infection should have disappeared before treatment is discontinued. The minimum duration of therapy is 6 to 12 weeks [1], but, for most immunosuppressed patients, antifungal therapy will continue for months or even years in some cases. When combination therapy with an azole and an echinocandin is used, we suggest continuing both medications for two weeks before transitioning to monotherapy. Adjustments in duration of combination therapy can be made based on clinical response. There are no data on the optimal duration of combination therapy. In one trial of combination therapy, the echinocandin was given for a planned two to four weeks (median actual duration was 14 days) before step-down to voriconazole monotherapy [30]. For patients with endocarditis or other severe forms of infection such as brain abscess, we give lifelong suppressive antifungal therapy with an oral triazole (eg, voriconazole, isavuconazole, posaconazole) at the same doses as those used for treatment [1]. Efficacy and safety Monotherapy Triazoles ? Triazole antifungal agents include voriconazole, posaconazole, itraconazole, and fluconazole. Fluconazole has no activity against Aspergillus spp, and itraconazole has become a second-line agent for aspergillosis. Voriconazole ? Voriconazole should be included in the antifungal regimen in most patients with invasive aspergillosis [1,53-58]. The best efficacy data come from the Global Comparative Aspergillus Study, an international multicenter randomized open-label trial in which voriconazole was compared with amphotericin B deoxycholate followed by other licensed antifungal therapy as initial therapy in 277 patients with confirmed or probable invasive aspergillosis [36]. Patients with multiple underlying diseases were enrolled, although the majority had hematologic malignancies and many had undergone hematopoietic cell transplantation (HCT). Primary therapy with voriconazole (administered at 6 mg/kg IV twice a day on day 1, followed by 4 mg/kg twice daily for at least seven days, with the option to switch to oral dosing at 200 mg orally twice daily thereafter) was compared with amphotericin B deoxycholate (1 to 1.5 mg/kg IV daily). The treating clinician had the opportunity to switch the patient to another antifungal agent for drug intolerance or clinical failure. Most of the changes in therapy were in the amphotericin B deoxycholate arm; patients were most often switched to a lipid formulation of amphotericin B because of intolerance. The following significant benefits were noted in the voriconazole group compared with the amphotericin B deoxycholate followed by other licensed therapy group at 12 weeks: ●A greater likelihood of a complete or partial response (53 versus 32 percent) ●A lower mortality rate (29 versus 42 percent) ●A lesser likelihood of the clinician changing the patient to another antifungal agent because of intolerance or poor response (36 versus 80 percent) ●A lower rate of severe adverse reactions, although 45 percent of patients receiving voriconazole reported transient visual disturbances These findings suggest that voriconazole is superior to amphotericin B deoxycholate in patients with invasive aspergillosis. The relative efficacy of voriconazole compared with a lipid formulation of amphotericin B is unknown since no comparative studies have been published. Because predefined definitions used for the Global Comparative Aspergillus Study were different from the 2008 consensus definitions by the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group [59], the data from this trial were reanalyzed after recategorizing patients according to those definitions [60]. After recategorization, response rates still favored voriconazole over amphotericin B. Subsequent population-based studies and clinical trials have also shown improved outcomes in invasive aspergillosis associated with voriconazole therapy [30,61,62]. Voriconazole also has a role in the setting of central nervous system disease, for which the mortality rate historically has approached 100 percent. In a retrospective study of 48 patients with definite and 33 patients with probable central nervous system aspergillosis, 31 percent of patients who received voriconazole survived for a median observation time of 390 days [37]. The vast majority of patients had received antifungal agents other than voriconazole for a median of 31 days prior to receiving voriconazole. Isavuconazole ? Isavuconazole was approved by the FDA for the treatment of invasive aspergillosis in 2015. Its approval was based on a phase III noninferiority trial that involved 527 patients who had suspected invasive fungal disease caused by Aspergillus spp or another filamentous fungus and who were randomly assigned to receive either isavuconazole or voriconazole [32]. All-cause mortality through day 42 in the overall intention-to-treat population was 19 percent in the isavuconazole group and 20 percent in the voriconazole group. Similar results were seen in patients with proven or probable invasive aspergillosis. Drug-related adverse effects were reported in 42 percent of patients receiving isavuconazole and 60 percent of patients receiving voriconazole. Patients receiving isavuconazole had a lower frequency of hepatobiliary disorders (9 versus 16 percent), eye disorders (15 versus 27 percent), and skin or subcutaneous disorders (33 versus 42 percent). Drug interactions associated with isavuconazole may be less significant than those seen with voriconazole, although interactions with drugs metabolized through cytochrome 3A4 occur. Posaconazole ? Posaconazole is a broad-spectrum triazole. Posaconazole injection and delayed-release tablets are FDA approved for the treatment of invasive aspergillosis in patients ?13 years; the delayed-release tablets are also approved for the prevention of aspergillosis [45]. An oral suspension of posaconazole is also available but its absorption is less reliable than the delayed-release tablets. Thus, delayed-release tablets are preferred. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Posaconazole'.) The efficacy and safety of the oral suspension of posaconazole as monotherapy was investigated in an open-label multicenter trial in patients with invasive aspergillosis and other mycoses who were refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy [63]. Data from external control cases were collected retrospectively as a comparative reference group. The overall success rate was 42 percent for 107 posaconazole recipients and 26 percent for 86 controls. The differences in treatment outcomes were maintained across several prespecified patient subsets (eg, site of infection, underlying disease, and indication for enrollment, refractory disease versus intolerance of therapy). Patients with the highest quartile of serum posaconazole levels (mean 1250 mcg/mL; which was administered as the oral solution) were more likely to have favorable responses than those in the lowest quartile of drug levels (mean 124 mcg/mL; favorable responses: 12 of 16 [75 percent] in the highest quartile group versus 4 of 17 [24 percent] in the lowest quartile group). Drug levels with the extended-release tablet formulation and with the intravenous formulation are significantly increased compared with the oral suspension, so that most patients will have levels >1 mcg/mL and approximately 10 percent will have levels >3.5 mcg/mL [48,64]. In a randomized trial comparing posaconazole intravenous formulation followed by delayed-release tablets versus voriconazole for the treatment of invasive aspergillosis in 575 patients, all-cause mortality at day 42 was lower in the posaconazole group (15 versus 21 percent, p<0.0001) in the intention to treat analysis [5]. When analysis was limited to patients with proven or probable invasive aspergillosis, all-cause mortality was similar between groups (19 percent [31/163] in the posaconazole group versus 19 percent [32/171] in voriconazole group). Clinical response rates (both complete and partial response to therapy) and day 84 all-cause mortality were also similar between groups. Treatment-related adverse effects were lower in the posaconazole group and fewer patients stopped the study drug due to adverse effects in the posaconazole group, though these results were not statistically significant. Global clinical response rates did not vary by drug exposure levels for posaconazole or voriconazole with the exception of greater mortality observed in subjects with the highest quartile voriconazole trough levels [65]. Given its spectrum of activity [66-68] and the treatment success observed in the trial above, posaconazole appears to be an effective agent for the treatment of invasive aspergillosis. The posaconazole extended-tablet formulation is generally well tolerated; the most common side effect of posaconazole is gastrointestinal upset [69]. A syndrome of apparent mineralocorticoid excess associated with hypertension, hypokalemia, and alkalosis due to posaconazole has also been described [51]. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Posaconazole'.) Itraconazole ? Itraconazole is not a first-line agent for the treatment of invasive aspergillosis, and it should not be used in immunocompromised patients with invasive disease. Oral itraconazole has been used in selected patients with mild immunosuppression and nonlife-threatening Aspergillus infection or in patients who had already been stabilized with amphotericin B. In a multicenter open-label study of 76 evaluable patients who were treated with itraconazole, only 39 percent had a complete or partial response [61]. Other drawbacks associated with use of itraconazole include the requirement of an acid environment for absorption, poor bioavailability, and important drug interactions. Adverse events include substantial hepatotoxicity as well as its propensity for causing or exacerbating heart failure, which has resulted in an FDA boxed warning. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Drug interactions'.) When used for the treatment of aspergillosis, the serum itraconazole concentration should be measured two weeks into therapy. If there is a change in clinical condition, serum concentrations of itraconazole should be rechecked. (See "Pharmacology of azoles", section on 'Serum drug concentration monitoring'.) Amphotericin B Amphotericin B deoxycholate ? Administration of amphotericin B deoxycholate is associated with severe nephrotoxicity, and treatment outcomes have been poor. Unless lipid formulations of amphotericin B or other mold-active antifungals are unavailable, amphotericin B deoxycholate is not recommended for use in invasive aspergillosis. Lipid formulations ? There are two currently marketed lipid formulations of amphotericin B: ●Liposomal amphotericin B (AmBisome) ●Amphotericin B lipid complex (Abelcet) The main advantage of the lipid formulations is the ability to administer larger doses of amphotericin B with fewer toxicities. Amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B have fewer infusion-related side effects than amphotericin B deoxycholate [70]. The lipid formulations, although less toxic, have not been definitively shown to result in better outcomes compared with conventional amphotericin B. When using a lipid formulation of amphotericin B for the treatment of invasive aspergillosis, we prefer liposomal amphotericin B (AmBisome) at an initial dose of 3 to 5 mg/kg IV per day [1,3,71]; amphotericin B lipid complex (Abelcet) at a dose of 5 mg/kg IV per day is an appropriate alternative [1]. A small observational study suggested that using higher doses of lipid formulations of amphotericin B results in better response rates [72]. However, a randomized trial in 201 patients with confirmed invasive pulmonary aspergillosis compared the efficacy of 10 mg/kg per day versus 3 mg/kg per day dosing for the first 14 days of treatment, followed by receipt of 3 mg/kg per day [71]. The vast majority of patients had underlying hematologic malignancies and neutropenia. Patients assigned to the higher dosing arm had a higher rate of nephrotoxicity without any additional clinical benefits. Based on these data and our clinical experience as well as that of other experts, we feel that 3 to 5 mg/kg IV once daily is the appropriate dose of AmBisome and 5 mg/kg once daily is the appropriate dose of amphotericin B lipid complex for treating invasive pulmonary aspergillosis, although higher doses may be appropriate for less susceptible isolates, progressive infection, or disseminated or central nervous system disease. Echinocandins ? The echinocandins include caspofungin, micafungin, and anidulafungin. Caspofungin has been approved by the FDA for the treatment of invasive aspergillosis in patients who cannot tolerate or who are refractory to standard therapy [73]. The other echinocandins, micafungin and anidulafungin, are not FDA approved for the treatment of invasive aspergillosis. However, these agents have activity against Aspergillus spp, and all three echinocandins are considered to have equivalent efficacy. The echinocandins should not be utilized for initial monotherapy of invasive aspergillosis. Echinocandins are sometimes used for initial therapy and salvage therapy, in combination with another antifungal drug [30,74-76]. (See 'Combination therapy' below.) In a compassionate salvage treatment trial for proven or probable invasive aspergillosis, caspofungin was administered to 83 patients who were intolerant of standard therapy (15 percent of patients) or whose infection was refractory to standard therapy (85 percent of patients) [77]. Almost all had previously received an amphotericin B formulation. The overall complete and partial success rate was 45 percent; as expected, the response rates were higher for the patients who were intolerant of standard therapy compared with those who were refractory (75 versus 40 percent) [78]. Combination therapy ? Combination antifungal therapy has been evaluated both as initial therapy and as salvage therapy in patients who have not responded to their initial regimen [79]. Our approach to combination therapy is discussed elsewhere. (See 'Initial therapy' above and 'Salvage therapy' above.) Voriconazole and an echinocandin ? Although data are overall mixed and limited by study design and uncertainty in diagnosis, evidence from a large randomized trial suggests a potential benefit from combination therapy with voriconazole and an echinocandin for initial therapy [1]. Data on salvage therapy are limited to observational studies. In this trial, 277 patients with hematologic malignancies and/or HCT and proven or probable invasive aspergillosis were randomly assigned to initial therapy with either six weeks of voriconazole plus two to four weeks of anidulafungin or six weeks of voriconazole alone [30]. Six- and twelve-week mortality rates were lower with combination therapy, but the differences were not statistically significant (19.5 versus 27.5 percent at six weeks, difference of -8.2 percent, 95% CI -19.0 to 1.5; 29.3 versus 39.4 percent at 12 weeks, difference -10.1, 95% CI -21.4 to 1.1). In a post-hoc analysis of the 218 patients whose probable diagnosis was based on radiographic abnormalities and a positive serum or bronchoalveolar lavage fluid galactomannan antigen (rather than culture of bronchoalveolar lavage fluid), the mortality reduction with combination therapy was statistically significant (16 versus 27 percent, difference of -11.6 percent, 95% CI -22.7 to -0.4). Other data on voriconazole plus an echinocandin for initial therapy are from observational studies that illustrate a range of findings, some of which are inconsistent with the randomized trial [80]. In a meta-analysis of four retrospective cohort studies in patients with hematologic malignancies or HCT, voriconazole plus caspofungin for initial therapy (n = 72) was associated with a higher mortality rate than voriconazole alone (n = 101; relative risk 2.13, 95% CI 1.18-3.83) [4]. However, the included data were based on unadjusted analyses from the original studies, and the difference in mortality rates may have reflected differences in underlying disease severity or other confounding factors. In another observational study not included in the meta-analysis, the mortality rate in solid organ transplant recipients treated with voriconazole plus caspofungin was lower compared with that in historical controls treated with liposomal amphotericin, although the difference was not statistically significant (hazard ratio 0.58, 95% CI, 0.30-1.14) [81]. A trial designed to address combination therapy in a region with high rates of azole resistance was stopped due to slow accrual rates and overall lower rates of mortality than was predicted [31]. Observational data on combination therapy for salvage treatment are similarly limited [4]. One study evaluated 47 patients with evidence of progressive infection after seven or more days of treatment with an amphotericin B preparation [76]. Thirty-one patients were treated with voriconazole alone; the next 16 patients were given voriconazole plus caspofungin. Using a multivariate model, at three months, patients who received combination therapy had a significantly lower rate of mortality compared with those who received voriconazole monotherapy (odds ratio 0.28, 95% CI 0.28-0.92). Experimental models of aspergillosis have also suggested benefit of a variety of antifungal combinations, but results have varied [82-84]. Other combination regimens ? In general, combinations with amphotericin B formulations and mold-active triazoles or echinocandins are not recommended for invasive aspergillosis due to a lack of data to support their benefit [1]. ●Liposomal amphotericin B and an echinocandin ? Prior to the availability of voriconazole, there was substantial interest in combination regimens of liposomal amphotericin B (AmBisome) and caspofungin for invasive aspergillosis. This combination has shown some benefit compared with liposomal amphotericin monotherapy but has not been studied in randomized trials, nor has it been compared with voriconazole-based regimens. In a small prospective open-label study of 30 patients with hematologic malignancies with probable or, in a few cases, proven invasive aspergillosis, a combination of liposomal amphotericin B (3 mg/kg IV daily) and caspofungin was compared with monotherapy with high-dose liposomal amphotericin B (10 mg/kg IV daily) for initial therapy [85]. There were significantly more favorable responses (partial or complete) in the combination therapy group (10 of 15 patients versus 4 of 15 patients with liposomal amphotericin B). At 12 weeks, survival rates were 100 percent in the combination therapy group compared with 80 percent in the amphotericin B monotherapy group. The combination of liposomal amphotericin B and caspofungin has also been studied in small retrospective studies as a salvage regimen [74,75]. One of these studies evaluated 48 patients with hematologic malignancy and invasive aspergillosis (23 probable, 25 possible); in two-thirds of patients, caspofungin was added after failure to respond to at least seven days of liposomal amphotericin [75]. Only 18 percent of these patients responded to combination therapy. ●Amphotericin B and mold-active triazoles ? There are no clinical data to support the use of amphotericin B with a triazole for combination therapy [86,87]. Animal models of aspergillosis suggest that triazoles may be antagonistic when given concomitantly or sequentially with amphotericin B [86-89]. One proposed mechanism to explain these observations includes the reduction of amphotericin B binding to fungal membranes due to azole inhibition of the ergosterol biosynthetic pathway [87]. An alternative mechanism may be the accumulation of azole in the cell membrane, which competitively inhibits the binding of amphotericin B to ergosterol. IMMUNOMODULATION Reduction of immunosuppression ? Whenever possible, the degree of immunosuppression should be decreased as an adjunct to antifungal therapy for the treatment of invasive aspergillosis [1]. The worst outcomes occur in patients with persistent, severe immune dysfunction and in those with organ impairment that limits administration of antifungals. Although the relative contribution of these prognostic indicators is unclear, it is generally accepted that decreasing immune suppression will result in improved outcomes. Invasive aspergillosis occurs most commonly in the setting of immunosuppression, particularly chemotherapy-induced neutropenia or glucocorticoid administration for graft-versus-host disease (GVHD). In neutropenic patients, recovery of bone marrow function is critical to the control of aspergillosis [90]; in the hematopoietic cell transplant (HCT) recipient with aspergillosis, for example, failure to engraft will result in death due to this infection. The high mortality observed in invasive aspergillosis reflects the influence of the underlying disease on outcome and the frequent inability to improve immunosuppression [91]. In a detailed review of 405 patients who had aspergillosis in the setting of HCT or treatment of hematologic malignancy, the most important prognostic factors included clinical variables that dictated overall immune impairment (GVHD severity and human leukocyte antigen mismatch), relative paucity of multiple cell types (neutropenia, monocytopenia, and lymphocytopenia), and kidney and liver impairment [53]. Colony-stimulating factors ? At present, we do not recommend routine use of colony-stimulating factors in neutropenic patients with invasive aspergillosis [1,92]. Consideration of the risks and benefits should be made on a case-by-case basis. Colony-stimulating growth factors enhance neutrophil chemotaxis and phagocytosis and attract neutrophils to the site of inflammation. In clinical studies, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) shortens the period of neutropenia following myelosuppressive chemotherapy, leading to shorter hospitalizations, fewer documented infections, and fewer days of antimicrobial therapy. Despite these positive effects, there is currently no definitive proof that hematopoietic growth factors decrease mortality from infection, improve the response rate to antibiotics, or improve overall survival. Furthermore, there is no evidence to support the role of colony-stimulating factors to increase innate neutrophil fungicidal capacity. Granulocyte transfusions ? There are few data to support the use of donor granulocyte transfusions for the management of patients with neutropenia and invasive aspergillosis. Experience has been limited to situations in which severe disease warranted drastic measures. A randomized trial that assessed granulocyte transfusion from G-CSF-dexamethasone-treated donors enrolled few patients with invasive mold infections and did not show any evidence of benefit [93]. The use of granulocyte transfusions is discussed in detail separately. (See "Granulocyte transfusions".) ROLE OF SURGERY In addition to antifungal therapy, surgical management to debride necrotic tissue may be appropriate as adjunctive therapy in some complex cases with chronic necrotizing disease [94]. The decision of whether to perform surgery depends on many factors, including the extent and location of the lesion(s), the degree of resection required, comorbidities, performance status, the ability of the patient to tolerate surgery, and the underlying disease [1]. Patients with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant (HCT) recipients are rarely appropriate candidates for surgery; surgical complications in this setting are frequent and include bleeding (due to thrombocytopenia), secondary infections including empyema, and nonhealing wounds. Surgery is recommended for localized infections that are easily accessible for debridement (eg, invasive rhinosinusitis, localized cutaneous disease) [1]. Our approach to surgical management for specific clinical manifestations includes the following: ●Rhinosinusitis ? Emergent debridement of Aspergillus rhinosinusitis can limit extension to the orbit and brain and can be lifesaving [1]. Debridement appears to be a useful adjunct to antifungal therapy for Aspergillus rhinosinusitis, according to at least one case series [95]. Radical surgical debridement is required in some cases to achieve cure and sometimes requires multiple surgeries. The need for surgery may depend on the degree of fungal bone invasion at diagnosis and anticipated risks in the setting of severe thrombocytopenia; we have treated some patients successfully with medical therapy alone. (See "Fungal rhinosinusitis", section on 'Invasive fungal sinusitis'.) ●Primary cutaneous infection ? Debridement is recommended for primary cutaneous infection associated with burns or massive soft tissue wounds [1]. ●Pulmonary infection ? Surgical excision of a pulmonary cavity has been performed in patients with a single pulmonary lesion and recurrent hemoptysis or bacterial superinfection [96]. Surgery may be useful in patients with lesions contiguous to the great vessels or pericardium with a high risk for invasion and bleeding, for uncontrolled bleeding, or with invasion of the chest wall or pleural space [1]. It can be considered in patients with a single pulmonary lesion prior to intensive chemotherapy or HCT and in patients with localized pulmonary disease refractory to antifungal therapy; however, risks are substantial and utility is not clear as availability of current antifungals alone may be effective [1]. Risks include persistent pneumothorax as well as spillage of viable fungus into the pleural cavity. We recommend initial medical therapy of pulmonary aspergillosis with sequential follow-up to determine whether surgery is necessary, except in cases of impending major bleeding. Most patients with invasive pulmonary aspergillosis do not require surgery. One retrospective series evaluated 41 patients with hematologic disease complicated by neutropenia and invasive pulmonary aspergillosis [97]. Patients underwent lobectomy (23 patients), wedge resection (16 patients), or enucleation of a mass lesion (2 patients); complication rate and 30-day mortality were both estimated to be 10 percent. Outcomes were generally good (response rate 80 percent) and were associated with successful treatment of the underlying hematologic malignancy. In this study, it was not possible to identify which patients benefited most from a surgical approach. The surgical management of chronic pulmonary aspergillosis is discussed in detail separately. (See "Chronic pulmonary aspergillosis: Treatment", section on 'Severe hemoptysis'.) ●Endocarditis ? Early valve replacement should be performed in patients with Aspergillus endocarditis in an attempt to prevent embolic complications and valvular decompensation [1]. (See "Surgery for left-sided native valve infective endocarditis" and "Prosthetic valve endocarditis: Surgical management".) ●Central nervous system disease ? While a mortality benefit to surgery for the management of cerebral lesions in combination with antifungal therapy with voriconazole has been suggested in small studies [37], many patients resolve residual central nervous system disease with current antifungal management and do not require surgical management. ●Osteomyelitis and septic arthritis ? Surgical intervention should be performed in patients with Aspergillus osteomyelitis and/or septic arthritis, when feasible [1]. ●Other ? Surgery may also be indicated for settings in which a large degree of necrosis limits antifungal activity (especially in those who have not responded to initial antifungal therapy) and/or there is an imminent threat to the great vessels or uncontrolled bleeding, pericardial involvement, pulmonary lesions contiguous with the heart, or invasion of the pleural space and/or chest wall [1]. PREVENTION AND EARLY TREATMENT Studies performed in the 1990s and early 2000s reported very poor outcomes for invasive aspergillosis. Mortality rates ranged from 60 to 90 percent and were largely dependent upon the underlying disease [98]. Overall survival has improved but varies depending upon factors such as duration of neutropenia, dose of glucocorticoids, liver and kidney function, and site and extent of infection [53,99]. A great deal of effort has been put into preventing infections by utilizing prophylactic strategies and into treating invasive aspergillosis as early as possible by either empiric treatment of febrile patients with neutropenia or pre-emptive treatment based upon results of screening assays (eg, galactomannan, beta-D-glucan, and polymerase chain reaction [PCR]) for infection [100,101]. When prophylactic azole therapy is administered, we typically follow drug levels in the same way we do for treatment doses, as described above. (See 'Dosing and drug effects' above.) These issues are briefly reviewed here; more extensive discussions are provided separately. (See "Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients)", section on 'Addition of an antifungal agent' and "Prophylaxis of invasive fungal infections in adult hematopoietic cell transplant recipients" and "Prophylaxis of invasive fungal infections in adults with hematologic malignancies" and "Prophylaxis of infections in solid organ transplantation", section on 'Antifungal prophylaxis' and "Fungal infections following lung transplantation", section on 'Invasive fungal infections'.) Primary prophylaxis ? Providing prophylaxis with mold-active drugs can prevent invasive aspergillosis. Which specific patients will benefit from prophylactic strategies remains ill-defined and is partly dependent upon patient characteristics and the epidemiology of invasive fungal infections at individual institutions. Results of several randomized trials and observational studies are summarized as follows: ●Posaconazole was more effective than fluconazole or itraconazole for preventing aspergillosis in patients receiving therapy for acute myeloid leukemia (absolute reduction in the posaconazole group -6 percent, 95% CI -9.7 to -2.5 percent) and was associated with improved survival [102]. It was also more effective than fluconazole in allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) recipients with severe graft-versus-host disease (odds ratio 0.31, 95% CI 0.13-0.75) [103]. ●Voriconazole was associated with fewer cases of documented infections caused by Aspergillus species compared with fluconazole (both with galactomannan antigen monitoring), although these results failed to reach statistical superiority in a study endpoint that included measurement of survival [104]. ●Isavuconazole has also been similarly effective to other mold-active triazoles in observational data [105,106]. While increased breakthrough infections have been observed in some studies, isavuconazole is also active against mucormycosis and can be used in patients with prolonged QTc. ●Itraconazole may be more effective than fluconazole in preventing aspergillosis in patients with leukemia and in HCT recipients but is generally not recommended due to lack of bioavailability, drug interactions, and toxicity [107-109]. ●Inhaled administration of amphotericin B formulations reduced the incidence of aspergillosis in patients with hematologic malignancies who had prolonged neutropenia (odds ratio 0.26, 95% CI 0.09-0.72) [110]. ●Based upon observational data, inhaled amphotericin B is often used in lung transplant recipients during the early post-transplant period. (See "Fungal infections following lung transplantation", section on 'Invasive fungal infections'.) Positive results from each of these studies are balanced with the potential drawbacks of prophylaxis, including possible toxicities and drug interactions, costs of the drugs, and the potential generation of microbial resistance. Oral drugs often are poorly absorbed in the setting of gastrointestinal tract mucositis and/or graft-versus-host disease [111]. The use of antimold prophylaxis is discussed in detail separately. (See "Prophylaxis of invasive fungal infections in adults with hematologic malignancies" and "Prophylaxis of invasive fungal infections in adult hematopoietic cell transplant recipients".) Empiric therapy ? Empiric therapy involves antifungal treatment of febrile patients during periods of neutropenia. This strategy was first introduced as a means to prevent invasive fungal infections in the 1980s after it was noted that many patients with fevers had underlying, otherwise undiagnosed, fungal infections, particularly invasive candidiasis [112]. Such infections were especially common in patients with a long duration of neutropenia who were not receiving azole prophylaxis. Empiric antifungal treatment after a defined duration of persistent fever has become standard practice, and multiple drugs have been studied and approved for this indication. It is important to note that placebo-controlled trials have not been performed to prove the benefit in the era of widespread azole prophylaxis, and the drugs have potential negative effects (eg, toxicity, cost). In high-risk patients with prolonged neutropenia and/or severe immunosuppression (eg, graft-versus-host disease, receipt of biologic agents, high-dose glucocorticoids, etc) who have pulmonary nodules, invasive mold infection should be highly suspected and treated while a diagnosis is aggressively pursued. This subject is reviewed in more depth elsewhere. (See "Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients)", section on 'Addition of an antifungal agent'.) Pre-emptive therapy ? Pre-emptive therapy is an early treatment strategy that has been proposed as an alternative to empiric therapy [1]. Pre-emptive therapy involves initiating antifungal therapy based upon the results of serial screening for aspergillosis with galactomannan, beta-D-glucan assays, or PCR if available. Results of studies that have compared pre-emptive therapy with empiric therapy in allogeneic HCT recipients and/or patients with hematologic malignancies have shown: ●A significant reduction in the use of empiric antifungal therapy (32 versus 15 percent) who were assigned to serial galactomannan and PCR testing compared with those who were assigned to standard diagnosis. There was an increase in the diagnosis of proven or probable invasive aspergillosis, but no difference in mortality among patients was seen [113]. ●No overall clinical or survival benefit to a pre-emptive strategy that involved serial PCR testing [114]. ●No survival benefit of a pre-emptive strategy that used the serum galactomannan assay in combination with other clinical indicators [115]. Probable or proven invasive fungal infections were significantly more common among those who received pre-emptive therapy (9 versus 4 percent), but some of these infections were due to Candida spp rather than molds. (See "Diagnosis of invasive aspergillosis", section on 'Galactomannan antigen detection'.) Although the results of these studies suggest benefit of a pre-emptive strategy particularly in limiting antifungal use, none of the trials provides definitive conclusions due to study design issues. Secondary prophylaxis for prevention of relapse ? Patients who complete antifungal therapy are at risk for reactivation of aspergillosis if neutropenia recurs. Individuals who are at high risk of relapse, such as those who receive chemotherapy or HCT, require secondary prophylaxis. Secondary prophylaxis involves the continuation or reinitiation of antifungal therapy during periods of increased risk of relapse, such as following chemotherapy or HCT. Voriconazole has been evaluated as secondary prophylaxis to prevent relapsed aspergillosis [116]. In patients at increased risk of relapse following the completion of primary treatment, we recommend reinitiation of antifungal therapy with voriconazole or another mold-active antifungal that the patient responded to and tolerated. (See "Prophylaxis of invasive fungal infections in adults with hematologic malignancies", section on 'Secondary prophylaxis' and "Prophylaxis of invasive fungal infections in adult hematopoietic cell transplant recipients", section on 'Secondary prophylaxis'.) The pathogenesis of relapsed invasive aspergillosis is thought to be due to reactivation of a latent subclinical infection that had not been fully eradicated. This may be secondary to the angioinvasive nature of the organism or due to lack of sterilization secondary to poor drug penetration (eg, foreign bodies, vegetations, or lung or bone sequestra) [90]. Factors that predispose patients to relapsing invasive aspergillosis include site of infection (eg, sinuses), use of systemic glucocorticoids, lack of remission of underlying hematologic malignancy, duration of neutropenia, and receipt of an unrelated HCT [90]. The recognition that certain variations in innate immunity increase the risk of invasive aspergillosis suggest that at least some of these infections may represent reinfection due to ongoing high risk of disease; examples include polymorphisms in the genes encoding toll-like receptor-4, dectin-1, and mannose-binding lectin. PROGNOSTIC FACTORS Invasive aspergillosis is a major cause of death in immunosuppressed patients, particularly following hematopoietic cell transplantation (HCT) [117]. Historically, the one-year mortality rate after onset of invasive aspergillosis in this population was as high as 80 percent [117]. However, results of more recent studies demonstrate improved outcomes, both with regard to estimated attributable and overall mortality [53,99]. In a United States-based multicenter surveillance study that enrolled patients from 2001 to 2005, the 12-week all-cause mortality among HCT recipients with invasive aspergillosis was 58 percent [118]. Lower mortality rates have been observed in trials that included patients other than HCT recipients. As an example, in one trial in which only 29 percent of patients were HCT recipients, the 12-week mortality in patients who received voriconazole was 29 versus 42 percent in those who received amphotericin B deoxycholate [36]. (See 'Voriconazole' above.) Studies evaluating more homogeneous patient populations, such as those done only in HCT recipients, have shown a measurable increase in survival after the diagnosis of invasive aspergillosis [53,119]. However, variables that influence outcome include a complex combination of host factors, including the underlying disease, as well as the therapies used. Factors predictive of death include disseminated disease, cerebral involvement, persistent and severe neutropenia, administration of glucocorticoids, receipt of human leukocyte antigen-mismatched stem cells, and uncontrolled graft-versus-host disease [53,99,120,121]. Multiple host factors, such as pulmonary function prior to transplant, and underlying organ (kidney and liver) function also impact outcomes. There is some indication that recipients of nonmyeloablative (or reduced intensity) conditioning regimens have relatively better outcomes after infection compared with patients who received myeloablative therapies [53]. As noted above, glucocorticoid use has been associated with higher mortality rates among HCT recipients in several studies [53,117-121], but, in one study of solid organ transplant recipients, glucocorticoid use resulted in a decreased risk of death [118]. Among patients with COVID-19 coinfection, it is unclear whether mortality rates are higher than in patients who only have COVID-19 infection [122-125]. A European multicenter case-control study of 823 intensive care unit (ICU) patients found an overall mortality rate for coinfected patients of 52 percent, but coinfection did not increase mortality when compared with patients with only COVID-19 in multivariate analysis [122]. In contrast, a prospective study of 108 COVID-19 ICU patients found increased mortality among coinfected patients (odds ratio for death 4.3; 95% CI 1.5-12.1) [123]. In a study of allogeneic HCT recipients, those with poorly controlled invasive aspergillosis had lower reactive oxygen species production (which is important for neutrophil-mediated fungal killing) and NK cell counts than patients with well-controlled disease [126]. A delay in diagnosis and in the initiation of appropriate therapy may lead to worse outcomes. In a retrospective study, mortality in patients who received appropriate initial therapy with voriconazole was 24 percent compared with 47 percent in those who received inappropriate initial therapy with voriconazole (ie, in the setting of voriconazole resistance), despite switching to appropriate antifungal therapy after a median of 10 days [7]. The association between antifungal resistance and poor outcomes is discussed in greater detail above. (See 'Consideration of antifungal resistance' above.) Serial monitoring with galactomannan or other assays ? The serum galactomannan assay has diagnostic value, and serial monitoring may have prognostic value [127-132], as illustrated by the following studies: ●In a review of 27 studies of patients with hematologic malignancies and proven or probable aspergillosis, patients with persistently positive galactomannan results were significantly more likely to die and to have autopsy-proven aspergillosis than those with a test that normalized in value [127]. ●Another study demonstrated that both the serum galactomannan value at the time of diagnosis of invasive aspergillosis and the one-week galactomannan decay were predictive of all-cause mortality [128]. Each enzyme immunoassay (EIA) unit increase in galactomannan at the time of diagnosis increased the hazard of time to all-cause mortality at six weeks by 25 percent, whereas each galactomannan EIA unit decline during the week following the initial test decreased the risk of time to all-cause mortality at six weeks by 22 percent. (See "Diagnosis of invasive aspergillosis", section on 'Galactomannan antigen detection'.) In contrast, in bronchoalveolar lavage fluid samples, neither the detection of galactomannan nor the magnitude of the results correlated with mortality in allogeneic cell transplant recipients with invasive pulmonary aspergillosis [131]. (See "Diagnosis of invasive aspergillosis", section on 'Bronchoalveolar lavage fluid'.) There are limited data regarding the use of other assays such as beta-D-glucan or PCR for monitoring response to therapy [133,134]. SOCIETY GUIDELINE LINKS Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Aspergillosis".) INFORMATION FOR PATIENTS UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon. Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or email these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.) ●Basics topic (see "Patient education: Invasive aspergillosis (The Basics)") SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●High prevalence in immunocompromised hosts ? Aspergillus species are ubiquitous, but invasive aspergillosis occurs primarily in immunocompromised hosts. Neutropenia and glucocorticoid use are the most common predisposing factors. It is a major cause of death in immunosuppressed patients, particularly following hematopoietic cell transplantation (HCT). (See 'Introduction' above and 'Prognostic factors' above.) ●Importance of early diagnosis and treatment ? Optimal management involves early diagnosis and early initiation of antifungal therapy. Surgery and reduction of immunosuppression are important adjunctive components of management in selected patients. (See 'General principles' above and 'Role of surgery' above and 'Reduction of immunosuppression' above.) ●Antifungal resistance ? Antifungal resistance should be considered in patients with Aspergillus fumigatus in areas of high rates of resistance or who do not respond to voriconazole and in patients infected with certain Aspergillus species that have reduced antifungal susceptibility profiles (eg, A. terreus, A. calidoustus, A. lentulus, Neosartorya udagawae). The approach to antifungal therapy when azole resistance is a concern is discussed in the text. (See 'Voriconazole' above and 'Consideration of antifungal resistance' above.) ●Initial antifungal therapy ? For initial therapy of patients with invasive aspergillosis (ie, diagnosed by culture, galactomannan antigen, or histopathology), we suggest voriconazole rather than other antifungal agents (Grade 2C). Other mold-active triazoles (ie, isavuconazole or posaconazole) are also appropriate options. For patients with severe or progressive disease, we suggest adding two weeks of echinocandin therapy to voriconazole before transitioning to voriconazole monotherapy (Grade 2C). However, some experts prefer monotherapy with voriconazole for these patients. (See 'Choice of regimen' above and 'Voriconazole' above and 'Voriconazole and an echinocandin' above and 'Dosing and drug effects' above.) ?Alternatives to voriconazole ? For patients who cannot receive voriconazole, posaconazole or isavuconazole are preferred alternatives. Both have been shown to be as effective as voriconazole and to be better tolerated in randomized trials but clinical experience with each is limited. Liposomal formulations of amphotericin B are additional alternatives, but these agents carry the risk of nephrotoxicity and must be administered intravenously. The decision of which agent to choose depends on organ dysfunction, toxicities, tolerability, severity of illness, need for intravenous therapy, and the likelihood of resistance. (See 'Initial therapy' above.) ?Concurrent concern for mucormycosis ? If an invasive mold infection is suspected and the likelihood of mucormycosis is increased due to recent receipt of voriconazole or clinical factors, we use a lipid formulation of amphotericin B (AmBisome or Abelcet) rather than voriconazole to provide antifungal activity against both aspergillosis and mucormycosis. A definitive diagnosis should be pursued aggressively, and if the diagnosis of invasive aspergillosis is established, the regimen should be switched to a voriconazole-based regimen, with addition of an echinocandin for those with severe disease. (See 'Choice of regimen' above.) ●Salvage therapy ? For salvage therapy in patients who do not respond to initial therapy, we favor an individualized approach. An aggressive and prompt attempt should be undertaken to establish a specific mycologic diagnosis if it was not done previously. Azole drug levels should be measured and if an isolate is available, susceptibility testing performed. For most patients, an empiric change of antifungal therapy to another drug class (usually liposomal amphotericin B) pending a definitive diagnosis is appropriate. For those with confirmed aspergillosis who initially received azole monotherapy or liposomal amphotericin B, we typically give combination therapy with either voriconazole or another azole (isavuconazole or posaconazole) plus an echinocandin. When use of a triazole for salvage therapy is being considered, prior therapeutic regimens, pharmacokinetic factors, and possible antifungal resistance should be taken into account. (See 'Salvage therapy' above and 'Echinocandins' above and 'Voriconazole and an echinocandin' above.) ●Therapeutic drug monitoring ? All patients receiving voriconazole for the treatment of invasive aspergillosis, particularly those receiving oral therapy, should undergo monitoring of serum voriconazole trough concentrations (see 'Voriconazole' above). We also monitor concentrations for patients on posaconazole. (See 'Dosing and drug effects' above and 'Posaconazole' above.) ●Duration of therapy ? The duration of antifungal therapy depends on the location of the infection, the patient's underlying disease and immunosuppression, and the response to therapy. For most immunosuppressed patients, antifungal therapy will continue for months or even years in some cases. (See 'Duration' above.) ●Adjunctive surgical management ? In addition to antifungal therapy, surgical management to debride necrotic tissue may be appropriate as adjunctive therapy in some complex cases with chronic necrotizing disease. The decision of whether to perform surgery depends on many factors, including the extent and location of the lesion(s), the degree of resection required, comorbidities, performance status, the ability of the patient to tolerate surgery, the potential impact of delay of chemotherapy, and the underlying disease. (See 'Role of surgery' above.) ●Preventing recurrence ? Patients who complete antifungal therapy are at risk for relapse of aspergillosis during periods of immunosuppression, particularly if neutropenia recurs. We recommend continuing or reinitiating antifungal therapy if chemotherapy is planned and the patient is expected to become neutropenic or if immunosuppression is intensified (Grade 1B). (See 'Secondary prophylaxis for prevention of relapse' above.) ●Primary prophylaxis ? Strategies to prevent advanced disease include prophylactic therapy with a mold-active drug and antigen-based screening (eg, galactomannan) in high-risk patients. The most effective approach has not been determined and is likely to vary depending on patient characteristics and logistics (eg, ability to monitor assays serially). (See 'Prevention and early treatment' above.) ACKNOWLEDGMENT The UpToDate editorial staff acknowledges Kieren A Marr, MD, who contributed to an earlier version of this topic review. Use of UpToDate is subject to the Terms of Use. REFERENCES Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 63:e1. Tissot F, Agrawal S, Pagano L, et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017; 102:433. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. 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