Breast cancer - 乳癌の基礎
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[[Wikipathologica-KDP]]
[[Breast cancer--乳癌の診断と治療]]
#contents
#br
* 乳がんの分子生物学 [#zf50fccb]
乳がんは必ずしも均一ではなく, heterogenousな疾患単位であ...
&color(#c9171e){''生殖細胞系列変異は全乳がんのおよそ10%に...
**遺伝性乳がん [#x7bcd8a2]
#ref(breastCa-her.jpg,around,right,)
乳がんのリスク因子で最も重要なもののひとつは家族歴である....
乳がん感受性遺伝子(右図¬e{:Olopade O,et al. Advances i...
-1. 低頻度で高浸透率（=発症可能性大); &color(#c9171e){'''...
#br
-2. 低頻度で中浸透率; '''''CHEK2, BRIP1, ATM, PALB2'''''
#br
-3. 高頻度で低浸透率; '''''FGFR2, TOX3, LSP1, TGFB1, MAP3...
の3種類に分類される.¬e{:Turnbull C, Rahman N. Genetic ...
家族性乳がんは全乳がんの20-30%を占める. &color(#c9171e){'...
また'''''CHEK2, TP53, PTEN, STK11'''''などの, まれな乳が...
ゲノムワイド関連解析により同定されたいくつかの低浸透率遺...
''家族性乳がんの約50%はまだ原因が明らかにされていない''が...
#br
&ref(mark-R.jpg); &color(#e2041b){''その他の高リスク, 低...
-これらの高浸透率遺伝子により''乳がん発症率は 8～10倍に上...
-常染色体優性遺伝し, がん抑制遺伝子として機能している.
-それぞれの遺伝子がかかわる遺伝性がん症候群は通常は乳がん...
#br
&ref(mark-Or.jpg); &color(darkgreen){''中浸透率, 低頻度の...
-'''''CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2'''''の4遺伝子が知られ, 乳...
-各々の変異は乳がん発症率リスクを2～3倍程度に上昇させる. ...
-一般集団の頻度は0.1～1%と低い. いくつかの創始者変異も知...
-これらの遺伝子はシグナル伝達での役割や, DNA修復におけるB...
#br
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''低浸透率, 高頻度の乳が...
-genomewide association study(GWAS)により, 乳がん女性の15...
-高頻度であるが, それぞれの遺伝子変異単独の相対リスクは小...
-他の高, 中, 低リスク遺伝子との相互作用がある場合は, 臨床...
-BRCA家系におけるFGFR2とMAP3K1の関連研究ではこれらのSNPは...
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''マイクロサテライト不安...
-Lynch症候群は, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2などのDNAミスマッチ...
&color(#e2041b){''乳がんのリスクも高い''};ことが明らかに...
-変異キャリアは大腸癌に関してはリスクが増大するが, 乳癌に...
-MMR変異保有者と非保有者間でがんリスク評価が行われ, &colo...
-Lynch症候群変異保有者の乳癌リスクの体系的総説では¬e{:...
Lynch症候群の乳癌リスク評価には, より長期の観察期間にわた...
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''マイクロRNA(miRNA)と乳...
-最近の研究により''miRNAのSNPが乳がん感受性に関係する''こ...
-miRNAは標的のmRNAを分解したり, その翻訳を抑制したりする...
-乳がんに関与するものとして, &color(crimson){''pre-miR-27...
#br
#br
*'''BRCA1 and BRCA2''' [#oca33879]
***BRCA1, BRCA2--高浸透率, 低頻度の乳がんの素因となる遺伝...
BRCA1とBRCA2の変異は, 顕性(優性)遺伝する''遺伝性乳がんの...
>変異により''乳がん相対リスクは一般集団の10～30倍''となり...
>BRCA1とBRCA2の生殖細胞系列変異には''1000以上の変異が同定...
>BRCA1とBRCA2変異の浸透率とがん発症年齢は, 家族内, 家族間...
-BRCA1変異保有者とBRCA2変異保有者では, 異なる修飾遺伝子(g...
-一塩基多型がBRCA1/BRCA2の修飾因子としてよくみられ, これ...
-頻度の高い乳がん感受性アレルが'''''BRCA1/BRCA2'''''変異...
BRCA2関連多型7つと, BRCA1関連多型4つがスコア化され, 3群に...
--BRCA2変異保有者では3群間で乳がんリスクが有意に異なり, ...
--BRCA1変異キャリアでは乳がんリスクは3群間で有意な違いは...
#br
>''BRCA1関連乳がん''は, BRCA2関連乳がんおよび散発性乳がん...
-典型的には''若年で発症, 進行が早い.''
#br
-組織学的に高悪性度で, 増殖率が高い. 異数体でありER-, PgR...
#br
-triple-negativeのphenotypeは, さらに, CK5/6, CK14, CK17,...
>BRCA1とBRCA2は多機能の大きなタンパク質をコードし, 主に相...
***では、若年婦人において, BRCA遺伝子変異を持つ乳癌の予後...
&ref(mark-Or.jpg); ''BRCA変異陽性乳癌の予後は，BRCA陰性...
>
この試験はイギリスで''40歳以下で浸潤性乳癌と診断された患...
-BRCAの生殖細胞系での病的遺伝子変異を持った患者さんが338...
#br
''病理組織学的背景''
-腫瘍径はBRCA陽性乳癌と陰性乳癌で有意差はなく，BRCA1陽性...
-''組織学的悪性度はBRCA陽性の方がBRCA陰性よりも悪性度が有...
-BRCA陽性の方（51％がER陰性）はBRCA陰性の方（31％がER陰性...
-HER2陽性乳癌は，BRCA陽性乳癌で9％に対して，BRCA陰性乳癌...
-TN（トリプルネガティブ乳癌）の割合は，BRCA1陽性乳癌で61...
-''リンパ節転移陽性''はBRCA陽性乳癌で45％に対して，BRCA陰...
BRCA1陽性では36％に対して，BRCA2陽性では59％と''BRCA2陽性...
#br
''治療と予後''
-周術期化学療法（術前・術後）が施行された割合は，BRCA陽性...
手術の術式はBRCA陽性と陰性で差はなかったが，BRCA1陽性乳癌...
化学療法のレジメンに大きな違いはなかった．&color(crimson)...
-平均観察期間8.2年で，91人（3％）がロストフォローアップで...
対側乳癌の発生のタイミングは平均で3年であった. 全体の752...
-2次癌での死亡例がBRCA1陽性患者で6人（3％）（卵巣癌3人，...
#br
&color(#c9171e){''BRCA遺伝子変異陽性と陰性の方で生存率に...
-2年の生存率はBRCA遺伝子変異陽性が97％，陰性で96.6％，
-5年では83.8％と85％，10年では73.4％と70.1％であり，HR:0....
-TN乳癌（トリプルネガティブ乳癌）が558人いて，&color(crim...
#br
この前向き研究では, &color(#e2041b){''BRCA陽性乳癌の予後...
''BRCA陽性のtriple negative 乳癌では短期間(2年)の予後は一...
#br
***&color(#e2041b){''BRCA1/2はがん抑制遺伝子としてしられ...
TP53のように細胞周期を直接抑制するgate keeperではなく, ''...
DNA損傷応答/修復はヒト発がんの抑制に機能する一方, DNA修復...
BRCA1/2の機能のうち, &color(#e2041b){''[[DNA相同組み換え...
-''BRCA1'' BRest CAncer 1 gene, [[BRCA1 DNA repair associ...
#br
BRCA1はHRRにおいて, 1) 切断端削り込みによる1本鎖DNA(ssDNA...
1)の十分な長さのssDNAがないとssDNAは姉妹染色分体(ここを鋳...
#br
-''BRCA2'' [[BRCA2 DNA repair associated.:https://www.ncb...
#br
''BRCA2''の機能はBRCA1が多機能を有するのに比べ, ''HRRに限...
#br
BRCA1によりDNA損傷局所に誘導された''BRCA2は伸長したssDNA...
#br
BRCA2の細胞局在は時空間的に異なり, 細胞周期間期には中心体...
#br
BRCA2は分裂期には染色体に結合し, 染色体維持・分配に関与す...
#br
BRCA1,2はDNA損傷修復をはじめ, 中心体ダイナミクス制御, 染...
DNA二本鎖切断(double-strand break: DSB)を配列エラーなく元...
DSBは, アントラサイクリン系や架橋剤などの化学療法薬, 放射...
DSBの修復機構には, 切断端を単純に再結合する, 非相同末端再...
細胞周期において, HRRが可能なのは姉妹染色分体が存在するS...
#br
***相同組み換え修復メカニズム [#q0ac4895]
''相同組み換え修復''(homologous recombination repair; HR)...
#ref(DNArepair_Kumikae.jpg,around,right,75%)
&color(crimson){''DNA二重鎖切断''};は染色体の欠失や転座を...
最近の研究では, 損傷塩基と複製フォークの衝突によってもひ...
塩基, およびヌクレオチド除去修復では, 損傷塩基を除去後に...
1. 損傷部に複合体MRN(MRE11/RAD50/NBS1), &color(#e2041b){'...
2. CtIPがDNA切断端から3'側のDNAを切除して, 一本鎖DNAを生...
3. 次に&color(#e2041b){''BRCA2''};がRPAと&color(blue){''R...
4. &color(blue){''RAD51''};フィラメントは, 姉妹染色分体の...
--ホリデイジャンクションはHolliday Rにより遺伝子組み換え...
5. MRN複合体の成分&color(darkgreen){''NBS1を欠失したナイ...
&color(#e2041b){''BRCA1, BRCA2は家族性乳がんのタンパク質'...
家系内集積性乳がん/ 家族性乳がん： 家系内に複数の患者さ...
遺伝性乳癌: 家系内集積性乳がん/ 家族性乳がんの中で常染色...
全乳がんの15-20%が家族性乳がんで, その約1/3が遺伝性乳がん...
遺伝性乳がんの60-70%がBRCA1/ BRCA2遺伝子の変異により発生...
#clear
#br
**合成致死性, PARP阻害薬の作用機序 [#b6ad0d5e]
&color(crimson){''合成致死性(Synthetic lethality)''};: 酵...
''お互いに補完しあう遺伝子A, B両方に欠損がおこると細胞が...
&color(crimson){''PARP阻害薬''};の作用機序は合成致死性で...
***PARPの機能 [#rc6830ce]
''PARP（poly(ADP-ribose) polymerase)''は, ポリADPリボシル...
ADPリボース鎖は種々のDNA修復タンパク質をDNA損傷部位に誘導...
ヒトではPARPは18ものメンバーをもつファミリーを形成するが...
#br
-&color(crimson){''PARP阻害薬''};によりDNA複製途中などで...
-このときBRCA変異などによりHR修復機構が行えない場合, 非相...
-NHEJやMMEJなどによる修復は非常にエラーが多く, これらの機...
従来の抗がん剤の腫瘍効果はDNAを損傷させ細胞死を誘導するも...
PARP阻害薬のPARPに対する作用
+PARP酵素活性阻害; PARPのDNA一本鎖切断修復を阻害する.
#br
+PARPのDNAへの取り込み(PARP trapping); 修復のためDNA損傷...
#br
-①②の相加的あるいは相乗効果による抗腫瘍効果がPARP阻害剤の...
***漿液性卵巣がんの合成致死療法--niraparib [#bc927b28]
漿液性卵巣がんのゲノム解析では, 約50%に'''''BRCA1・2'''遺...
-''卵巣がんで白金製剤に感受性を示したが再発した症例''をBR...
-BRCA遺伝子変異陰性群でもniraparib治療群で無増悪生存期間...
-BRCA遺伝子変異陰性, HRD score陰性でもniraparib有効例が存...
***PARP阻害薬の耐性機序と感受性症例の選定 [#ce3ef35d]
BRCA1・2遺伝子変異があっても, ''DNA損傷修復機能が保たれ, ...
+'''BRCA'''変異による機能消失に対し, '''BRCA'''の二次的変...
#br
+'''BRCA'''変異に加えて'''53BP1やRNF168'''の障害による部...
#br
+PTIPの障害, CDH4, PARPの過剰発現による複製フォークの保護
#br
P糖タンパク過剰発現による薬剤耐性など
''PARP阻害薬感受性症例の選定方法'' &aname(piyo01);
１．''recombination proficiency score(RPS)''¬e{:Pitrod...
>
これら4種類の遺伝子発現量が多い場合を lowRPSとし, low RPS...
２．''homologous recomibination deficiency score(HRD)'': ...
>
SNPアレイとシークエンス技術を組み合わせた情報からゲノムの...
+loss of heterozygosity(HRD-LOH)スコア
+telomeric allelic imbalance(HRD-TAI)スコア
+largescale state transition(HRD-LST)スコア
の3種を算出統合.
>
&color(#d7003a){''HRDスコアが高い(positive)症例はDNA修復...
**乳がんの体細胞変異 [#u241c7b2]
#ref(GeneticLandscape.jpg,around,right,70%)
大多数の乳癌は散発性(>80%)であり, 多くの体細胞性遺伝的変...
これまでに数百の体細胞性乳癌遺伝子候補が, GWASなどにより...
細胞増殖を促進し発がんに関係するドライバー(driver)遺伝子...
体細胞変異とCANの網羅的目録が蓄積されており, 特定のドライ...
乳癌での「山」は, &color(#c9171e){'''''TP53, CDH1, PI3K, ...
これらの乳癌のDNA変異多様性は, ''腫瘍の性状や治療反応性な...
#br
&color(#c9171e){''★''};「山」に注目した遺伝子解析がおこな...
「丘」を構成する低頻度の変異の多くは, 乳癌発症にかかわる...
-インターフェロンシグナル経路
-細胞周期チェックポイント
-BRCA1/BRCA2関連DNA修復
-p53
-AKT
-transforming growth factor receptor-β(TGF-β)シグナル経路
-Notch
-EGFR
-FGF
-ERBB2/ Her2
-RAS
-PI3K
#br
乳癌では反復性の点変異は他の固形腫瘍と比べて少ないが, &co...
''HER2がん遺伝子を含む17q12'';領域は増幅すると悪性度が高...
17q12内で一緒に増幅されている遺伝子をRNAiでknockdownする...
17q12増幅領域はがん化にかかわる協調的な遺伝的プログラムを...
17q12以外に, ''11q13('''CCND1''')'', ''8q24('''MYC''')'',...
これらの領域には, ''DNA代謝や染色体完全性(chromosomal int...
-これらの増幅領域はHER2の増幅した腫瘍で頻度が高く腫瘍性状...
-これらの遺伝的異常の機能的影響は個々の遺伝子の発現過剰よ...
数百から数千のmRNAを同時に評価する技術の開発により, 異常...
//**乳癌のmolecular classification [#c9a0285e]
//2000年, Perou CM, Sørlie Tらは, DNAマイクロアレ...
終了行:
[[Wikipathologica-KDP]]
[[Breast cancer--乳癌の診断と治療]]
#contents
#br
* 乳がんの分子生物学 [#zf50fccb]
乳がんは必ずしも均一ではなく, heterogenousな疾患単位であ...
&color(#c9171e){''生殖細胞系列変異は全乳がんのおよそ10%に...
**遺伝性乳がん [#x7bcd8a2]
#ref(breastCa-her.jpg,around,right,)
乳がんのリスク因子で最も重要なもののひとつは家族歴である....
乳がん感受性遺伝子(右図¬e{:Olopade O,et al. Advances i...
-1. 低頻度で高浸透率（=発症可能性大); &color(#c9171e){'''...
#br
-2. 低頻度で中浸透率; '''''CHEK2, BRIP1, ATM, PALB2'''''
#br
-3. 高頻度で低浸透率; '''''FGFR2, TOX3, LSP1, TGFB1, MAP3...
の3種類に分類される.¬e{:Turnbull C, Rahman N. Genetic ...
家族性乳がんは全乳がんの20-30%を占める. &color(#c9171e){'...
また'''''CHEK2, TP53, PTEN, STK11'''''などの, まれな乳が...
ゲノムワイド関連解析により同定されたいくつかの低浸透率遺...
''家族性乳がんの約50%はまだ原因が明らかにされていない''が...
#br
&ref(mark-R.jpg); &color(#e2041b){''その他の高リスク, 低...
-これらの高浸透率遺伝子により''乳がん発症率は 8～10倍に上...
-常染色体優性遺伝し, がん抑制遺伝子として機能している.
-それぞれの遺伝子がかかわる遺伝性がん症候群は通常は乳がん...
#br
&ref(mark-Or.jpg); &color(darkgreen){''中浸透率, 低頻度の...
-'''''CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2'''''の4遺伝子が知られ, 乳...
-各々の変異は乳がん発症率リスクを2～3倍程度に上昇させる. ...
-一般集団の頻度は0.1～1%と低い. いくつかの創始者変異も知...
-これらの遺伝子はシグナル伝達での役割や, DNA修復におけるB...
#br
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''低浸透率, 高頻度の乳が...
-genomewide association study(GWAS)により, 乳がん女性の15...
-高頻度であるが, それぞれの遺伝子変異単独の相対リスクは小...
-他の高, 中, 低リスク遺伝子との相互作用がある場合は, 臨床...
-BRCA家系におけるFGFR2とMAP3K1の関連研究ではこれらのSNPは...
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''マイクロサテライト不安...
-Lynch症候群は, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2などのDNAミスマッチ...
&color(#e2041b){''乳がんのリスクも高い''};ことが明らかに...
-変異キャリアは大腸癌に関してはリスクが増大するが, 乳癌に...
-MMR変異保有者と非保有者間でがんリスク評価が行われ, &colo...
-Lynch症候群変異保有者の乳癌リスクの体系的総説では¬e{:...
Lynch症候群の乳癌リスク評価には, より長期の観察期間にわた...
&ref(mark-B.jpg); &color(navy){''マイクロRNA(miRNA)と乳...
-最近の研究により''miRNAのSNPが乳がん感受性に関係する''こ...
-miRNAは標的のmRNAを分解したり, その翻訳を抑制したりする...
-乳がんに関与するものとして, &color(crimson){''pre-miR-27...
#br
#br
*'''BRCA1 and BRCA2''' [#oca33879]
***BRCA1, BRCA2--高浸透率, 低頻度の乳がんの素因となる遺伝...
BRCA1とBRCA2の変異は, 顕性(優性)遺伝する''遺伝性乳がんの...
>変異により''乳がん相対リスクは一般集団の10～30倍''となり...
>BRCA1とBRCA2の生殖細胞系列変異には''1000以上の変異が同定...
>BRCA1とBRCA2変異の浸透率とがん発症年齢は, 家族内, 家族間...
-BRCA1変異保有者とBRCA2変異保有者では, 異なる修飾遺伝子(g...
-一塩基多型がBRCA1/BRCA2の修飾因子としてよくみられ, これ...
-頻度の高い乳がん感受性アレルが'''''BRCA1/BRCA2'''''変異...
BRCA2関連多型7つと, BRCA1関連多型4つがスコア化され, 3群に...
--BRCA2変異保有者では3群間で乳がんリスクが有意に異なり, ...
--BRCA1変異キャリアでは乳がんリスクは3群間で有意な違いは...
#br
>''BRCA1関連乳がん''は, BRCA2関連乳がんおよび散発性乳がん...
-典型的には''若年で発症, 進行が早い.''
#br
-組織学的に高悪性度で, 増殖率が高い. 異数体でありER-, PgR...
#br
-triple-negativeのphenotypeは, さらに, CK5/6, CK14, CK17,...
>BRCA1とBRCA2は多機能の大きなタンパク質をコードし, 主に相...
***では、若年婦人において, BRCA遺伝子変異を持つ乳癌の予後...
&ref(mark-Or.jpg); ''BRCA変異陽性乳癌の予後は，BRCA陰性...
>
この試験はイギリスで''40歳以下で浸潤性乳癌と診断された患...
-BRCAの生殖細胞系での病的遺伝子変異を持った患者さんが338...
#br
''病理組織学的背景''
-腫瘍径はBRCA陽性乳癌と陰性乳癌で有意差はなく，BRCA1陽性...
-''組織学的悪性度はBRCA陽性の方がBRCA陰性よりも悪性度が有...
-BRCA陽性の方（51％がER陰性）はBRCA陰性の方（31％がER陰性...
-HER2陽性乳癌は，BRCA陽性乳癌で9％に対して，BRCA陰性乳癌...
-TN（トリプルネガティブ乳癌）の割合は，BRCA1陽性乳癌で61...
-''リンパ節転移陽性''はBRCA陽性乳癌で45％に対して，BRCA陰...
BRCA1陽性では36％に対して，BRCA2陽性では59％と''BRCA2陽性...
#br
''治療と予後''
-周術期化学療法（術前・術後）が施行された割合は，BRCA陽性...
手術の術式はBRCA陽性と陰性で差はなかったが，BRCA1陽性乳癌...
化学療法のレジメンに大きな違いはなかった．&color(crimson)...
-平均観察期間8.2年で，91人（3％）がロストフォローアップで...
対側乳癌の発生のタイミングは平均で3年であった. 全体の752...
-2次癌での死亡例がBRCA1陽性患者で6人（3％）（卵巣癌3人，...
#br
&color(#c9171e){''BRCA遺伝子変異陽性と陰性の方で生存率に...
-2年の生存率はBRCA遺伝子変異陽性が97％，陰性で96.6％，
-5年では83.8％と85％，10年では73.4％と70.1％であり，HR:0....
-TN乳癌（トリプルネガティブ乳癌）が558人いて，&color(crim...
#br
この前向き研究では, &color(#e2041b){''BRCA陽性乳癌の予後...
''BRCA陽性のtriple negative 乳癌では短期間(2年)の予後は一...
#br
***&color(#e2041b){''BRCA1/2はがん抑制遺伝子としてしられ...
TP53のように細胞周期を直接抑制するgate keeperではなく, ''...
DNA損傷応答/修復はヒト発がんの抑制に機能する一方, DNA修復...
BRCA1/2の機能のうち, &color(#e2041b){''[[DNA相同組み換え...
-''BRCA1'' BRest CAncer 1 gene, [[BRCA1 DNA repair associ...
#br
BRCA1はHRRにおいて, 1) 切断端削り込みによる1本鎖DNA(ssDNA...
1)の十分な長さのssDNAがないとssDNAは姉妹染色分体(ここを鋳...
#br
-''BRCA2'' [[BRCA2 DNA repair associated.:https://www.ncb...
#br
''BRCA2''の機能はBRCA1が多機能を有するのに比べ, ''HRRに限...
#br
BRCA1によりDNA損傷局所に誘導された''BRCA2は伸長したssDNA...
#br
BRCA2の細胞局在は時空間的に異なり, 細胞周期間期には中心体...
#br
BRCA2は分裂期には染色体に結合し, 染色体維持・分配に関与す...
#br
BRCA1,2はDNA損傷修復をはじめ, 中心体ダイナミクス制御, 染...
DNA二本鎖切断(double-strand break: DSB)を配列エラーなく元...
DSBは, アントラサイクリン系や架橋剤などの化学療法薬, 放射...
DSBの修復機構には, 切断端を単純に再結合する, 非相同末端再...
細胞周期において, HRRが可能なのは姉妹染色分体が存在するS...
#br
***相同組み換え修復メカニズム [#q0ac4895]
''相同組み換え修復''(homologous recombination repair; HR)...
#ref(DNArepair_Kumikae.jpg,around,right,75%)
&color(crimson){''DNA二重鎖切断''};は染色体の欠失や転座を...
最近の研究では, 損傷塩基と複製フォークの衝突によってもひ...
塩基, およびヌクレオチド除去修復では, 損傷塩基を除去後に...
1. 損傷部に複合体MRN(MRE11/RAD50/NBS1), &color(#e2041b){'...
2. CtIPがDNA切断端から3'側のDNAを切除して, 一本鎖DNAを生...
3. 次に&color(#e2041b){''BRCA2''};がRPAと&color(blue){''R...
4. &color(blue){''RAD51''};フィラメントは, 姉妹染色分体の...
--ホリデイジャンクションはHolliday Rにより遺伝子組み換え...
5. MRN複合体の成分&color(darkgreen){''NBS1を欠失したナイ...
&color(#e2041b){''BRCA1, BRCA2は家族性乳がんのタンパク質'...
家系内集積性乳がん/ 家族性乳がん： 家系内に複数の患者さ...
遺伝性乳癌: 家系内集積性乳がん/ 家族性乳がんの中で常染色...
全乳がんの15-20%が家族性乳がんで, その約1/3が遺伝性乳がん...
遺伝性乳がんの60-70%がBRCA1/ BRCA2遺伝子の変異により発生...
#clear
#br
**合成致死性, PARP阻害薬の作用機序 [#b6ad0d5e]
&color(crimson){''合成致死性(Synthetic lethality)''};: 酵...
''お互いに補完しあう遺伝子A, B両方に欠損がおこると細胞が...
&color(crimson){''PARP阻害薬''};の作用機序は合成致死性で...
***PARPの機能 [#rc6830ce]
''PARP（poly(ADP-ribose) polymerase)''は, ポリADPリボシル...
ADPリボース鎖は種々のDNA修復タンパク質をDNA損傷部位に誘導...
ヒトではPARPは18ものメンバーをもつファミリーを形成するが...
#br
-&color(crimson){''PARP阻害薬''};によりDNA複製途中などで...
-このときBRCA変異などによりHR修復機構が行えない場合, 非相...
-NHEJやMMEJなどによる修復は非常にエラーが多く, これらの機...
従来の抗がん剤の腫瘍効果はDNAを損傷させ細胞死を誘導するも...
PARP阻害薬のPARPに対する作用
+PARP酵素活性阻害; PARPのDNA一本鎖切断修復を阻害する.
#br
+PARPのDNAへの取り込み(PARP trapping); 修復のためDNA損傷...
#br
-①②の相加的あるいは相乗効果による抗腫瘍効果がPARP阻害剤の...
***漿液性卵巣がんの合成致死療法--niraparib [#bc927b28]
漿液性卵巣がんのゲノム解析では, 約50%に'''''BRCA1・2'''遺...
-''卵巣がんで白金製剤に感受性を示したが再発した症例''をBR...
-BRCA遺伝子変異陰性群でもniraparib治療群で無増悪生存期間...
-BRCA遺伝子変異陰性, HRD score陰性でもniraparib有効例が存...
***PARP阻害薬の耐性機序と感受性症例の選定 [#ce3ef35d]
BRCA1・2遺伝子変異があっても, ''DNA損傷修復機能が保たれ, ...
+'''BRCA'''変異による機能消失に対し, '''BRCA'''の二次的変...
#br
+'''BRCA'''変異に加えて'''53BP1やRNF168'''の障害による部...
#br
+PTIPの障害, CDH4, PARPの過剰発現による複製フォークの保護
#br
P糖タンパク過剰発現による薬剤耐性など
''PARP阻害薬感受性症例の選定方法'' &aname(piyo01);
１．''recombination proficiency score(RPS)''¬e{:Pitrod...
>
これら4種類の遺伝子発現量が多い場合を lowRPSとし, low RPS...
２．''homologous recomibination deficiency score(HRD)'': ...
>
SNPアレイとシークエンス技術を組み合わせた情報からゲノムの...
+loss of heterozygosity(HRD-LOH)スコア
+telomeric allelic imbalance(HRD-TAI)スコア
+largescale state transition(HRD-LST)スコア
の3種を算出統合.
>
&color(#d7003a){''HRDスコアが高い(positive)症例はDNA修復...
**乳がんの体細胞変異 [#u241c7b2]
#ref(GeneticLandscape.jpg,around,right,70%)
大多数の乳癌は散発性(>80%)であり, 多くの体細胞性遺伝的変...
これまでに数百の体細胞性乳癌遺伝子候補が, GWASなどにより...
細胞増殖を促進し発がんに関係するドライバー(driver)遺伝子...
体細胞変異とCANの網羅的目録が蓄積されており, 特定のドライ...
乳癌での「山」は, &color(#c9171e){'''''TP53, CDH1, PI3K, ...
これらの乳癌のDNA変異多様性は, ''腫瘍の性状や治療反応性な...
#br
&color(#c9171e){''★''};「山」に注目した遺伝子解析がおこな...
「丘」を構成する低頻度の変異の多くは, 乳癌発症にかかわる...
-インターフェロンシグナル経路
-細胞周期チェックポイント
-BRCA1/BRCA2関連DNA修復
-p53
-AKT
-transforming growth factor receptor-β(TGF-β)シグナル経路
-Notch
-EGFR
-FGF
-ERBB2/ Her2
-RAS
-PI3K
#br
乳癌では反復性の点変異は他の固形腫瘍と比べて少ないが, &co...
''HER2がん遺伝子を含む17q12'';領域は増幅すると悪性度が高...
17q12内で一緒に増幅されている遺伝子をRNAiでknockdownする...
17q12増幅領域はがん化にかかわる協調的な遺伝的プログラムを...
17q12以外に, ''11q13('''CCND1''')'', ''8q24('''MYC''')'',...
これらの領域には, ''DNA代謝や染色体完全性(chromosomal int...
-これらの増幅領域はHER2の増幅した腫瘍で頻度が高く腫瘍性状...
-これらの遺伝的異常の機能的影響は個々の遺伝子の発現過剰よ...
数百から数千のmRNAを同時に評価する技術の開発により, 異常...
//**乳癌のmolecular classification [#c9a0285e]
//2000年, Perou CM, Sørlie Tらは, DNAマイクロアレ...
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