Chronic myelomonocytic leukaemia(CMML)
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[[Wikipathologica-KDP]]
[[血液腫瘍病理学]]
[[CMMLの症例ページ>CMML-case presentation]]
#contents
#br
*WHO(World Health Organization) 5th ed. Chronic myelomono...
2022/7月 時点での文献 ¬e{:Joseph D. Khoury JD , Eric ...
WHO 5th Edの慢性骨髄単球性白血病の診断基準, サブタイプ, ...
Chronic myelomonocytic leukaemia diagnostic criteria, sub...
**World Health Organization (第4版)のCMML診断クライテリア...
''骨髄幹細胞レベルのクロナールな異常による造血器腫瘍。&co...
>heterogenousな疾患群であり, &color(blue){''MDSに近い病態...
頻度はMDSが10万人に対して12.8casesであり, その約3分の１が...
1 持続する末梢血のmonocytosis >1000/mm3(μl);単球が末梢...
2 フィラデルフィア染色体または BCR-ABL1 fusion geneは陰...
3 PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 再構成なし(特にeosinophilia...
4 末梢血あるいは骨髄の芽球 <20% 芽球は myeloblasts, m...
5 1つ以上の骨髄球系細胞に異形成が認められる。
>&color(blue){''骨髄異形成がないか軽微の場合には''};その...
>(a)血液細胞が''細胞遺伝学的にクロナリティを獲得している...
>(b)単球増加が''すくなくとも3ヶ月以上持続''すること。
>(c)''その他の単球増加の原因がすべて除外可能なこと''。悪...
>病型
>&color(blue){''CMML-1''};: %%%前単球を含む芽球%%%が''末...
>&color(blue){''CMML-2''};: %%%前単球を含む芽球%%%が''末...
//>&color(orange){''CMML-1 or -2 with eosinophilia''};: C...
***臨床像 [#e55a542e]
-''高齢者''に多い。中央値は65-75歳, ''男性が女性の1.5-3.0...
-倦怠感, 体重減少, 発熱, 盗汗などが主な症状。(B症状のよう...
-''白血球増多を示す症例と, 正常ないし減少症例''があるが''...
-&color(#e60033){貧血・血小板減少};例が多い
-''肝脾腫を伴う''症例が多い. 肝脾腫は白血球増多症例に多い.
-''通常リンパ節腫大はみられない''。見られる場合はAMLへの...
-Median survival: 20-40 months(1.7-3.3 years)
-&color(crimson){''急性転化は 15-30%''で, 芽球転化症例の...
#br
***CMML診断アルゴリズム [#l0fd6895]
#ref(CMML-algorithm_rev02.jpg,around,80%)
1. まずは3ヶ月以上持続するmonocytosis. Mo > 1000/µl
2. 白血球の異形成, カテゴリーA(低分葉, 顆粒減少)の所見は...
3. 骨髄は, 過形成。顆粒球性過形成でASD-Giemsaでは赤くみえ...
4. 骨髄では末梢血と異なり, 単球系細胞の増殖はわかりにくい...
5. 芽球はmyeloblasts＋monoblast(この2つはMay-Giemsaでは鑑...
6. &color(navy){monoblastsはCD34が陰性になることが多く、...
7. &color(#c9171e){''CD2, CD56の異常発現''};, &color(blue...
8. 異形成造血: Mgk系ではCD42b, CD61などによりmicroMgk(微...
9. 増殖所見や異形成所見が軽微な場合はクロナリティの確認が...
>
'''SRSF2, ASXL1, CBL, EZH2, JAK2, KRAS, NRAS, RUNX1, TET2...
#clear
***CMMLの骨髄組織像 [#b0e0ff88]
-骨髄は多くの場合, ''過形成。''
-&color(red){granulopoietic hyperplasia(顆粒球系過形成)が...
-erythropoietic hyperplasia(赤芽球系過形成)を認めることも...
-単球増加は常に見られるが&color(red){''末梢血にくらべ骨髄...
-単球は核嵌入など, 核形状不整, 細胞質から形態的同定がある...
-巨核球の異形成が大部分の症例で認められる。円形分離核の大...
-赤芽球系細胞にも異形成がある場合が多い。
-芽球が増加する場合（CD34+ cells増加あり)はCMML-2と分類さ...
-成熟した&color(purple){形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid d...
-&color(purple){形質細胞様樹状細胞はばらついた繊細なクロ...
-軽度ないし中等度の細網線維増加(繊維化)が20-30%の症例に認...
-単球マーカにはCD68(PGM-1), CD163が信頼性高い。CD14, &col...
-表面マーカ（FCMの所見)
--単球はCD13, CD33陽性で,さまざまな程度に CD14, CD68, CD6...
--&color(crimson){CD14発現低下は, 単球の成熟不良を反映し...
--&color(red){CD56過剰発現やCD2の発現};を認める一方で, ''...
--CD34の発現が多いと, 急性転化しやすいとされる。
--CD34陽性細胞が少ないからといって, 芽球転化を否定はでき...
-CMLとは異なり, &color(blue){''好酸球増多は認められない''...
-CMMLでの限局性の好酸球増多はmastocytosisの合併による. sy...
***CMMLの骨髄スメア所見 [#a386592e]
-3/4は過形成。正形成や低形成の症例もある。
-種々の成熟段階の単球が増加する。&color(red){''骨髄所見で...
-形態異常の顆粒球をほとんどの症例で認める。
-巨赤芽球性変化, 異常核, 環状鉄芽球など赤芽球の形態異常は...
-小型Mgk, 異常核分葉のMgkが出現する。(80%以下の症例)
-骨髄芽球、単芽球、前単球をふくむ芽球は有核細胞の20%未満...
-単球と顆粒球系細胞は[[alpha-naphtyl acetate esterase(ANA...
***CMMLの末梢血所見 [#t496c017]
-''白血球増加が約半数''に見られる。正常ないし減少例も認め...
-''単球が著増''する。白血球増加症例では単球だけでなく''好...
-&color(blue){単球数は 2000-5000/μlのことが多い。白血球の...
-増加する単球は通常, &color(#e60033){形態的に異常のない成...
-''異常単球''の出現(顆粒形成, 核分葉-クロマチン構造の異常...
-好中球にも異形成が見られる(低分葉, 異常分葉, 顆粒減少, ...
-前骨髄球と骨髄球の割合は白血球の10%未満である。
-芽球(前単球, 単芽球, 骨髄芽球を含む)は白血球の20%未満。
-大型異型血小板が認められることがある。
#br
#br
**単球, マクロファージを認識する, 一般的に用いられている...
>''CD14''
-CD68やCD163などとともに単球/マクロファージにかなり特異的...
#br
-CD14は, GPI結合性I型糖タンパクで, LPS/LPB複合体受容体で...
#br
-主として単球・マクロファージに発現するが, 顆粒球やB細胞...
>''CD16''---CD16(FcγRIII), CD32(FcγRII), CD64(FcγRI)
-単球・マクロファージが免疫グロブリンFc部分に対して発現す...
#br
-CD16には, I型膜貫通性糖タンパクであるCD16a(FcγRIIIa)とGP...
-単球やマクロファージに発現しているのは, CD16aであり, NK...
>''CD68''
-CD68はライソゾーム膜タンパクの一つでLAMP(lysosomal-assoc...
#br
-CD68は樹状細胞や破骨細胞を含むほとんどのマクロファージ系...
#br
-抗体により反応性に多様性が見られ, 単球・マクロファージ以...
>''CD71''
-95kDのII型膜貫通糖タンパクでトランスフェリンに対する受容...
#br
-活性化された白血球に発現され鉄の取り込みに働き, 細胞増殖...
#br
-活性化マクロファージ以外に活性化されたリンパ球, 赤芽球, ...
-幼若赤芽球の認識にも用いられる. (成熟した赤芽球には発現...
>''CD163''
-分子量130kDの膜貫通型糖タンパクで細胞外領域にscavenger r...
#br
-単球や組織マクロファージに限局して発現され, 樹状細胞やそ...
>''CD206 (mannose receptor)''
-マンノース受容体は分子量175-190kDのI型膜糖タンパクで成熟...
#br
-樹状細胞にも発現され, 抗原の取り込みと提示, 細菌や異物貪...
>''CD13 (aminopeptidase N)''
-CD13は細胞膜に存在するzinc-binding metalloproteaseの一つ...
#br
-MHC classIIに結合したペプチドをトリミングして抗原提示に...
-コロナウイルスは感染時にCD13を受容体として利用する.
#br
-単球, 顆粒球およびこれらの前駆細胞に発現しており, AMLの...
#br
-免疫組織学的には, 種々の組織マクロファージと反応するとと...
>''CD33''
-67kDのI型膜貫通糖タンパクでシアル酸結合タンパクであるsia...
#br
-多機能幹細胞での発現は見られないが, 骨髄球系細胞の幼若細...
#br
-リンパ球には発現されないため, AMLとALLの鑑別に用いられる.
**CMMLのGenetics [#fa92b0d3]
クロナールな染色体異常がconventional な方法でCMML症例の''...
-最も多いのは ''trisomy8. monosomy7/ del(7q), 12p'' の構...
次世代シークエンサー(next generation sequencer)をもちいた...
-[[TET2(tet methylcytosine dioxygenase 2)>MDSの遺伝子異常...
-TET2 conserved regions(保存領域)における変異(missense mu...
-'''RAS'''遺伝子の点突然変異が約40%の症例に認められる。
>RAS変異はCMMLを予後不良型(MP-CMML)にする二次的変異として...
-PDGFRalpha, betaの遺伝子異常をともない好酸球増加を示す症...
***CMMLに認められる遺伝子異常 [#k572c18b]
#ref(CMML-COSMIC-20genes.jpg,around,right,80%)
>CMML症例の10%以上に出現する遺伝子変異¬e{:牧島秀樹 骨...
>1. DNA methylation：&color(red){''TET2 (60%)''};, DNMT3A...
>2. Histon modification：&color(red){''ASXL1 (44%)''};, E...
>3. Spliceosome：&color(red){''SRSF2 (40%)''};, U2AF1 (15...
>4. Tyrosin kinase：&color(red){CBL (20%)};, JAK2 (10%)
>5. Transcription：&color(red){RUNX1 (20%)};, CEBPA (20%)
>6. RAS pathway：&color(red){''NRAS (16%), KRAS (11%)''};
>7. Cohesin complex：''STAG2 (10%)''
>8. Others：SETBP1(15%)
>Catalogue of somatic mutation of cancer (COSMIC)¬e{:h...
#clear
>&color(purple){SIZE(28){■}}; ''RNA スプライス因子''
#ref(A-splicing-complex.jpg,around,right)
>&SIZE(18){○};-->[[スプライシング因子のページ>MDSの遺伝子...
>&SIZE(18){○}; スプライソソーム複合体を形成するタンパク質...
>&SIZE(18){○}; MDS/MPNで変異のみられるスプライシング因子...
>&SIZE(18){○}; これらの遺伝子変異は&color(red){''相互に排...
>&SIZE(18){○}; それぞれの変異はMPD/MDSの異なる病型におい...
>&SIZE(18){○}; 2つ以上の変異が同時におこると腫瘍化に不利...
>&SIZE(18){○}; 変異に関連するスプライシング異常が精力的に...
>&color(#FFB6C1){SIZE(48){■}};''SIZE(14){SRSF2変異}''
>&SIZE(18){○}; '''''SRSF2'''''変異はエクソン内のモチーフ...
>''SRSF2変異は EZH2のphenocopy''(遺伝子変異はことなるが表...
#ref(SRSF2-mutation-CMML.jpg,around,75%)
#br
#br
SRSF2 シークエンスprimer--SRSF2 Pro95周辺 187bp のamplico...
SRSF2-f; TTCGCCTTCGTTCGCTTT
SRSF2-r; TCCGGCGTCCGTAGCCA
CpG-rich 用のPCRをおこなう。変異のパターンは左図に示され...
論文¬e{Meggendorfer:Meggendorfer M,et al., SRSF2 mutat...
Takara Hot start Taq を使用しているので CG-rich PCRに[[Q ...
#clear
>&SIZE(18){○}; 最近, ZRSR2の変異が関連するモチーフがU12タ...
>&SIZE(18){○}; JMMLとCMMLは病理学的に非常に類似しており, ...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; コヒーシン複合体遺伝子 coh...
-スプライス因子遺伝子変異についで骨髄腫瘍に発見された頻度...
主な遺伝子は, STAG2, SMC3, SMC1A, SMC1B, RAD21などで, 細...
>&SIZE(18){○}; 遺伝子変異は, MDS/MPNの10%に認められる。通...
>&SIZE(18){○}; cohesin complex遺伝子変異の骨髄腫瘍におけ...
>&SIZE(18){○}; 遺伝子変異はスプライス因子遺伝子とおなじく...
>[[Cohesin complex geneのページ>cohesin (コヒーシン)複合...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; DNAメチル化関連遺伝子
>''TET2''--> [[TET2 mutation]]のページをみる
>&SIZE(18){○};'''TET2, DNMT3A, IDH1/2'''などのDNAメチル化...
>&SIZE(18){○};'''TET2'''変異は ''atypical CML(aCML), CMML...
>&SIZE(18){○};TET2は5-mCを5-hmCに変換する酵素の一つであり...
>&SIZE(18){○};TET2変異は, 脱メチル化薬の治療反応性と関連...
>''DNMT3A''--> [[DNMT3>MDSの遺伝子異常-エピジェネティック...
>&SIZE(18){○};この遺伝子がコードするDNAメチルトランスフェ...
>&SIZE(18){○};DNMT3Aは通常へテロ接合型のミスセンス変異を...
>&SIZE(18){○};変異はAMLに, より高頻度に認められる. MDS/MP...
>''IDH1/2''
>&SIZE(18){○};'''IDH1/2'''遺伝子は, &color(red){''ほぼす...
>&SIZE(18){○};変異はヘテロ接合型であり, 変異型と野生型の...
>&SIZE(18){○};野生型二量体IDHはイソクエン酸をαケトグルタ...
>&SIZE(18){○};変異体が野生型とは異なる代謝産物を生み出す...
>&SIZE(18){○};異常産生された2ヒドロキシグルタル酸は, TET2...
>&SIZE(18){○};IDH1/2変異はTET2変異とは排他的に認められ, ...
>&SIZE(18){○};DNMT3と同じく当初はAMLのゲノム解析により変...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; ヒストン修飾遺伝子
>'''''ASXL1'''''
#ref(ASXL1-mutation-COSMIC.jpg,around,80%)
ヒストン修飾遺伝子のうち CMMLで変異が最も高頻度にみられる...
&SIZE(18){○};PRC2複合体の動員, 安定化に関与していると考え...
&SIZE(18){○};frameshift変異, nonsense変異により機能獲得を...
[[PRC2複合体のページをみる。>MDSの遺伝子異常-エピジェネテ...
&SIZE(18){○};CMMLにおいては40%以上もの症例にASXL1変異が検...
&SIZE(18){○};CMMLにおける'''ASXL1'''のmutationは, exon12...
#clear
>''PCR2(Polycomb repressive 2)複合体''
>&SIZE(18){○};EZH2はMDS/MPNにおいて高頻度に変異が認められ...
>&SIZE(18){○};野生型は, EED, SUZ12などとともにPRC2複合体...
>&SIZE(18){○};EZH2, EED, SUZ12の3遺伝子は, aCML, CMMLにお...
>&SIZE(18){○};EZH2, EED, SUZ12の3遺伝子は''いずれもUPDの...
>''KDM6A (lysine (K)-specific demethylase 6A/ UTX)''
>&SIZE(18){○};ヒストンH3K27などの脱メチル化酵素をコードす...
>&SIZE(18){○};H3K27のメチル化に正反対の機能をもつ, &color...
>&SIZE(18){○};''H3K27メチル化により, 転写が抑制される遺伝...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}}; ''RAS関連パスウェイ''
>&SIZE(18){○};CMMLでは体細胞変異, JMMLでは胚細胞と体細胞...
>&SIZE(18){○};''KRAS, NRASの変異''がJMML, aCML, CMMLにお...
>&SIZE(18){○};RAS関連パスウェイに属する PTPN11, およびNF1...
>&SIZE(18){○};新規RAS関連パスウェイの変異 RIT1体細胞変異...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''受容体型チロシンキナーゼ(r...
>&SIZE(18){○};CSF3RはWHO分類でMPNに属する慢性好中球性白血...
>&SIZE(18){○};KIT, FLT3変異も稀ながら認められる. ''KIT変...
>&SIZE(18){○};これらのRTKはCBL E3ライゲースのターゲットに...
***CBL [#w5cb77e5]
>&SIZE(18){○};receptor thyrosin kinaseをポリユビキチン化...
>[[ユビキチン化>ubiquitin signaling#he3bb3af]]のページを...
>&SIZE(18){○};RASパスウェイの変異のない, JMML/CMMLのコホ...
>&SIZE(18){○};JMMLでは一部, 胚細胞変異を認める。
>&SIZE(18){○};''第11番染色体上の染色体異常''により高頻度...
>&SIZE(18){○};&color(brown){''変異はE3ライゲース活性に重...
>&SIZE(18){○};&color(red){CBL変異とRASパスウェイの変異と...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};'''''SETBP1'''''
-最初, 先天性Schinzel-Giedion症候群において胚細胞変異が認...
-その後骨髄腫瘍に体細胞変異が見られたが、&color(red){''胚...
-成人のMDS/MPNにおいて, aCML(25%), CMML(15%), MDS/MPN-u(1...
-小児JMMLにも, 同じ体細胞変異が認められる(8%)
-RASパスウェイ変異とは異なり, &color(red){'''''SETBP1''''...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''転写因子''
-転写因子をコードする'''''RUNX1, CEBPA, NPM1'''''はAMLだ...
-&color(red){'''''RUNX1, CEBPA'''''は特にCMMLにおいて変異...
-これらのAML関連遺伝子は, まれならずMDS/MPNの経過中にサブ...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''DNA修復関連遺伝子''
-'''''TP53'''''変異はMDS/MPNにも検出されるが, 二次性AMLや...
-'''''TP53'''''は, '''''CBL, EZH2'''''と同様, 高頻度にLOH...
-その他, 二本鎖DNAの修復に関わるBRCC3の変異がMDS/MPNに認...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};'''''ETNK1'''''
-'''''ETNK1'''''は フォスファチジルエタノールアミンの代謝...
-&color(red){aCMLのエクソーム解析};により新規ドライバー遺...
-同様の変異がCMMLにおいても認められ, SETBP1変異と共存する...
-Mastocytosisとの関連も示唆されている。
**CMMLのクローン性進展機構まとめ（- 2015) [#w7897040]
>
-CMMLでは発症の最も初期段階において, クローン優位性を獲得...
>
-&color(red){'''''TET2'''''変異};は''クローン性を誘導する...
>
-クローン優位性獲得後に, ''骨髄単球系指向性, 骨髄系細胞分...
>
-段階的遺伝子異常付加により直線的にクローンが進化し, CMML...
#br
***CMML発症のクローン構成(clonal architecture)の解明¬e...
CMML患者さんのCD34+骨髄細胞を成熟段階(造血幹細胞 hematopo...
-CMMLで高頻度に認められる, epigenetic関連遺伝子, RNAスプ...
-各症例の遺伝子変異はHCSの段階において認められた.
-変異をもたない細胞から全変異をもつクローンまで遺伝子変異...
-分化の進んだ骨髄前駆細胞では, HSC分画で認められた複数の...
>&color(red){''CMMLの腫瘍幹細胞(Leukemia initiating cell:...
CMMLの病型を規定する遺伝子変異
-HSCで単独遺伝子変異クローンを構成している&color(red){'''...
-'''SRSF2'''などの2次変異が加わり分化異常がおこり, '''CBL...
-genome異常のほか, 微小環境などの影響が表現型の多様性をお...
終了行:
[[Wikipathologica-KDP]]
[[血液腫瘍病理学]]
[[CMMLの症例ページ>CMML-case presentation]]
#contents
#br
*WHO(World Health Organization) 5th ed. Chronic myelomono...
2022/7月 時点での文献 ¬e{:Joseph D. Khoury JD , Eric ...
WHO 5th Edの慢性骨髄単球性白血病の診断基準, サブタイプ, ...
Chronic myelomonocytic leukaemia diagnostic criteria, sub...
**World Health Organization (第4版)のCMML診断クライテリア...
''骨髄幹細胞レベルのクロナールな異常による造血器腫瘍。&co...
>heterogenousな疾患群であり, &color(blue){''MDSに近い病態...
頻度はMDSが10万人に対して12.8casesであり, その約3分の１が...
1 持続する末梢血のmonocytosis >1000/mm3(μl);単球が末梢...
2 フィラデルフィア染色体または BCR-ABL1 fusion geneは陰...
3 PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 再構成なし(特にeosinophilia...
4 末梢血あるいは骨髄の芽球 <20% 芽球は myeloblasts, m...
5 1つ以上の骨髄球系細胞に異形成が認められる。
>&color(blue){''骨髄異形成がないか軽微の場合には''};その...
>(a)血液細胞が''細胞遺伝学的にクロナリティを獲得している...
>(b)単球増加が''すくなくとも3ヶ月以上持続''すること。
>(c)''その他の単球増加の原因がすべて除外可能なこと''。悪...
>病型
>&color(blue){''CMML-1''};: %%%前単球を含む芽球%%%が''末...
>&color(blue){''CMML-2''};: %%%前単球を含む芽球%%%が''末...
//>&color(orange){''CMML-1 or -2 with eosinophilia''};: C...
***臨床像 [#e55a542e]
-''高齢者''に多い。中央値は65-75歳, ''男性が女性の1.5-3.0...
-倦怠感, 体重減少, 発熱, 盗汗などが主な症状。(B症状のよう...
-''白血球増多を示す症例と, 正常ないし減少症例''があるが''...
-&color(#e60033){貧血・血小板減少};例が多い
-''肝脾腫を伴う''症例が多い. 肝脾腫は白血球増多症例に多い.
-''通常リンパ節腫大はみられない''。見られる場合はAMLへの...
-Median survival: 20-40 months(1.7-3.3 years)
-&color(crimson){''急性転化は 15-30%''で, 芽球転化症例の...
#br
***CMML診断アルゴリズム [#l0fd6895]
#ref(CMML-algorithm_rev02.jpg,around,80%)
1. まずは3ヶ月以上持続するmonocytosis. Mo > 1000/µl
2. 白血球の異形成, カテゴリーA(低分葉, 顆粒減少)の所見は...
3. 骨髄は, 過形成。顆粒球性過形成でASD-Giemsaでは赤くみえ...
4. 骨髄では末梢血と異なり, 単球系細胞の増殖はわかりにくい...
5. 芽球はmyeloblasts＋monoblast(この2つはMay-Giemsaでは鑑...
6. &color(navy){monoblastsはCD34が陰性になることが多く、...
7. &color(#c9171e){''CD2, CD56の異常発現''};, &color(blue...
8. 異形成造血: Mgk系ではCD42b, CD61などによりmicroMgk(微...
9. 増殖所見や異形成所見が軽微な場合はクロナリティの確認が...
>
'''SRSF2, ASXL1, CBL, EZH2, JAK2, KRAS, NRAS, RUNX1, TET2...
#clear
***CMMLの骨髄組織像 [#b0e0ff88]
-骨髄は多くの場合, ''過形成。''
-&color(red){granulopoietic hyperplasia(顆粒球系過形成)が...
-erythropoietic hyperplasia(赤芽球系過形成)を認めることも...
-単球増加は常に見られるが&color(red){''末梢血にくらべ骨髄...
-単球は核嵌入など, 核形状不整, 細胞質から形態的同定がある...
-巨核球の異形成が大部分の症例で認められる。円形分離核の大...
-赤芽球系細胞にも異形成がある場合が多い。
-芽球が増加する場合（CD34+ cells増加あり)はCMML-2と分類さ...
-成熟した&color(purple){形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid d...
-&color(purple){形質細胞様樹状細胞はばらついた繊細なクロ...
-軽度ないし中等度の細網線維増加(繊維化)が20-30%の症例に認...
-単球マーカにはCD68(PGM-1), CD163が信頼性高い。CD14, &col...
-表面マーカ（FCMの所見)
--単球はCD13, CD33陽性で,さまざまな程度に CD14, CD68, CD6...
--&color(crimson){CD14発現低下は, 単球の成熟不良を反映し...
--&color(red){CD56過剰発現やCD2の発現};を認める一方で, ''...
--CD34の発現が多いと, 急性転化しやすいとされる。
--CD34陽性細胞が少ないからといって, 芽球転化を否定はでき...
-CMLとは異なり, &color(blue){''好酸球増多は認められない''...
-CMMLでの限局性の好酸球増多はmastocytosisの合併による. sy...
***CMMLの骨髄スメア所見 [#a386592e]
-3/4は過形成。正形成や低形成の症例もある。
-種々の成熟段階の単球が増加する。&color(red){''骨髄所見で...
-形態異常の顆粒球をほとんどの症例で認める。
-巨赤芽球性変化, 異常核, 環状鉄芽球など赤芽球の形態異常は...
-小型Mgk, 異常核分葉のMgkが出現する。(80%以下の症例)
-骨髄芽球、単芽球、前単球をふくむ芽球は有核細胞の20%未満...
-単球と顆粒球系細胞は[[alpha-naphtyl acetate esterase(ANA...
***CMMLの末梢血所見 [#t496c017]
-''白血球増加が約半数''に見られる。正常ないし減少例も認め...
-''単球が著増''する。白血球増加症例では単球だけでなく''好...
-&color(blue){単球数は 2000-5000/μlのことが多い。白血球の...
-増加する単球は通常, &color(#e60033){形態的に異常のない成...
-''異常単球''の出現(顆粒形成, 核分葉-クロマチン構造の異常...
-好中球にも異形成が見られる(低分葉, 異常分葉, 顆粒減少, ...
-前骨髄球と骨髄球の割合は白血球の10%未満である。
-芽球(前単球, 単芽球, 骨髄芽球を含む)は白血球の20%未満。
-大型異型血小板が認められることがある。
#br
#br
**単球, マクロファージを認識する, 一般的に用いられている...
>''CD14''
-CD68やCD163などとともに単球/マクロファージにかなり特異的...
#br
-CD14は, GPI結合性I型糖タンパクで, LPS/LPB複合体受容体で...
#br
-主として単球・マクロファージに発現するが, 顆粒球やB細胞...
>''CD16''---CD16(FcγRIII), CD32(FcγRII), CD64(FcγRI)
-単球・マクロファージが免疫グロブリンFc部分に対して発現す...
#br
-CD16には, I型膜貫通性糖タンパクであるCD16a(FcγRIIIa)とGP...
-単球やマクロファージに発現しているのは, CD16aであり, NK...
>''CD68''
-CD68はライソゾーム膜タンパクの一つでLAMP(lysosomal-assoc...
#br
-CD68は樹状細胞や破骨細胞を含むほとんどのマクロファージ系...
#br
-抗体により反応性に多様性が見られ, 単球・マクロファージ以...
>''CD71''
-95kDのII型膜貫通糖タンパクでトランスフェリンに対する受容...
#br
-活性化された白血球に発現され鉄の取り込みに働き, 細胞増殖...
#br
-活性化マクロファージ以外に活性化されたリンパ球, 赤芽球, ...
-幼若赤芽球の認識にも用いられる. (成熟した赤芽球には発現...
>''CD163''
-分子量130kDの膜貫通型糖タンパクで細胞外領域にscavenger r...
#br
-単球や組織マクロファージに限局して発現され, 樹状細胞やそ...
>''CD206 (mannose receptor)''
-マンノース受容体は分子量175-190kDのI型膜糖タンパクで成熟...
#br
-樹状細胞にも発現され, 抗原の取り込みと提示, 細菌や異物貪...
>''CD13 (aminopeptidase N)''
-CD13は細胞膜に存在するzinc-binding metalloproteaseの一つ...
#br
-MHC classIIに結合したペプチドをトリミングして抗原提示に...
-コロナウイルスは感染時にCD13を受容体として利用する.
#br
-単球, 顆粒球およびこれらの前駆細胞に発現しており, AMLの...
#br
-免疫組織学的には, 種々の組織マクロファージと反応するとと...
>''CD33''
-67kDのI型膜貫通糖タンパクでシアル酸結合タンパクであるsia...
#br
-多機能幹細胞での発現は見られないが, 骨髄球系細胞の幼若細...
#br
-リンパ球には発現されないため, AMLとALLの鑑別に用いられる.
**CMMLのGenetics [#fa92b0d3]
クロナールな染色体異常がconventional な方法でCMML症例の''...
-最も多いのは ''trisomy8. monosomy7/ del(7q), 12p'' の構...
次世代シークエンサー(next generation sequencer)をもちいた...
-[[TET2(tet methylcytosine dioxygenase 2)>MDSの遺伝子異常...
-TET2 conserved regions(保存領域)における変異(missense mu...
-'''RAS'''遺伝子の点突然変異が約40%の症例に認められる。
>RAS変異はCMMLを予後不良型(MP-CMML)にする二次的変異として...
-PDGFRalpha, betaの遺伝子異常をともない好酸球増加を示す症...
***CMMLに認められる遺伝子異常 [#k572c18b]
#ref(CMML-COSMIC-20genes.jpg,around,right,80%)
>CMML症例の10%以上に出現する遺伝子変異¬e{:牧島秀樹 骨...
>1. DNA methylation：&color(red){''TET2 (60%)''};, DNMT3A...
>2. Histon modification：&color(red){''ASXL1 (44%)''};, E...
>3. Spliceosome：&color(red){''SRSF2 (40%)''};, U2AF1 (15...
>4. Tyrosin kinase：&color(red){CBL (20%)};, JAK2 (10%)
>5. Transcription：&color(red){RUNX1 (20%)};, CEBPA (20%)
>6. RAS pathway：&color(red){''NRAS (16%), KRAS (11%)''};
>7. Cohesin complex：''STAG2 (10%)''
>8. Others：SETBP1(15%)
>Catalogue of somatic mutation of cancer (COSMIC)¬e{:h...
#clear
>&color(purple){SIZE(28){■}}; ''RNA スプライス因子''
#ref(A-splicing-complex.jpg,around,right)
>&SIZE(18){○};-->[[スプライシング因子のページ>MDSの遺伝子...
>&SIZE(18){○}; スプライソソーム複合体を形成するタンパク質...
>&SIZE(18){○}; MDS/MPNで変異のみられるスプライシング因子...
>&SIZE(18){○}; これらの遺伝子変異は&color(red){''相互に排...
>&SIZE(18){○}; それぞれの変異はMPD/MDSの異なる病型におい...
>&SIZE(18){○}; 2つ以上の変異が同時におこると腫瘍化に不利...
>&SIZE(18){○}; 変異に関連するスプライシング異常が精力的に...
>&color(#FFB6C1){SIZE(48){■}};''SIZE(14){SRSF2変異}''
>&SIZE(18){○}; '''''SRSF2'''''変異はエクソン内のモチーフ...
>''SRSF2変異は EZH2のphenocopy''(遺伝子変異はことなるが表...
#ref(SRSF2-mutation-CMML.jpg,around,75%)
#br
#br
SRSF2 シークエンスprimer--SRSF2 Pro95周辺 187bp のamplico...
SRSF2-f; TTCGCCTTCGTTCGCTTT
SRSF2-r; TCCGGCGTCCGTAGCCA
CpG-rich 用のPCRをおこなう。変異のパターンは左図に示され...
論文¬e{Meggendorfer:Meggendorfer M,et al., SRSF2 mutat...
Takara Hot start Taq を使用しているので CG-rich PCRに[[Q ...
#clear
>&SIZE(18){○}; 最近, ZRSR2の変異が関連するモチーフがU12タ...
>&SIZE(18){○}; JMMLとCMMLは病理学的に非常に類似しており, ...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; コヒーシン複合体遺伝子 coh...
-スプライス因子遺伝子変異についで骨髄腫瘍に発見された頻度...
主な遺伝子は, STAG2, SMC3, SMC1A, SMC1B, RAD21などで, 細...
>&SIZE(18){○}; 遺伝子変異は, MDS/MPNの10%に認められる。通...
>&SIZE(18){○}; cohesin complex遺伝子変異の骨髄腫瘍におけ...
>&SIZE(18){○}; 遺伝子変異はスプライス因子遺伝子とおなじく...
>[[Cohesin complex geneのページ>cohesin (コヒーシン)複合...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; DNAメチル化関連遺伝子
>''TET2''--> [[TET2 mutation]]のページをみる
>&SIZE(18){○};'''TET2, DNMT3A, IDH1/2'''などのDNAメチル化...
>&SIZE(18){○};'''TET2'''変異は ''atypical CML(aCML), CMML...
>&SIZE(18){○};TET2は5-mCを5-hmCに変換する酵素の一つであり...
>&SIZE(18){○};TET2変異は, 脱メチル化薬の治療反応性と関連...
>''DNMT3A''--> [[DNMT3>MDSの遺伝子異常-エピジェネティック...
>&SIZE(18){○};この遺伝子がコードするDNAメチルトランスフェ...
>&SIZE(18){○};DNMT3Aは通常へテロ接合型のミスセンス変異を...
>&SIZE(18){○};変異はAMLに, より高頻度に認められる. MDS/MP...
>''IDH1/2''
>&SIZE(18){○};'''IDH1/2'''遺伝子は, &color(red){''ほぼす...
>&SIZE(18){○};変異はヘテロ接合型であり, 変異型と野生型の...
>&SIZE(18){○};野生型二量体IDHはイソクエン酸をαケトグルタ...
>&SIZE(18){○};変異体が野生型とは異なる代謝産物を生み出す...
>&SIZE(18){○};異常産生された2ヒドロキシグルタル酸は, TET2...
>&SIZE(18){○};IDH1/2変異はTET2変異とは排他的に認められ, ...
>&SIZE(18){○};DNMT3と同じく当初はAMLのゲノム解析により変...
&color(#006400){SIZE(28){■}}; ヒストン修飾遺伝子
>'''''ASXL1'''''
#ref(ASXL1-mutation-COSMIC.jpg,around,80%)
ヒストン修飾遺伝子のうち CMMLで変異が最も高頻度にみられる...
&SIZE(18){○};PRC2複合体の動員, 安定化に関与していると考え...
&SIZE(18){○};frameshift変異, nonsense変異により機能獲得を...
[[PRC2複合体のページをみる。>MDSの遺伝子異常-エピジェネテ...
&SIZE(18){○};CMMLにおいては40%以上もの症例にASXL1変異が検...
&SIZE(18){○};CMMLにおける'''ASXL1'''のmutationは, exon12...
#clear
>''PCR2(Polycomb repressive 2)複合体''
>&SIZE(18){○};EZH2はMDS/MPNにおいて高頻度に変異が認められ...
>&SIZE(18){○};野生型は, EED, SUZ12などとともにPRC2複合体...
>&SIZE(18){○};EZH2, EED, SUZ12の3遺伝子は, aCML, CMMLにお...
>&SIZE(18){○};EZH2, EED, SUZ12の3遺伝子は''いずれもUPDの...
>''KDM6A (lysine (K)-specific demethylase 6A/ UTX)''
>&SIZE(18){○};ヒストンH3K27などの脱メチル化酵素をコードす...
>&SIZE(18){○};H3K27のメチル化に正反対の機能をもつ, &color...
>&SIZE(18){○};''H3K27メチル化により, 転写が抑制される遺伝...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}}; ''RAS関連パスウェイ''
>&SIZE(18){○};CMMLでは体細胞変異, JMMLでは胚細胞と体細胞...
>&SIZE(18){○};''KRAS, NRASの変異''がJMML, aCML, CMMLにお...
>&SIZE(18){○};RAS関連パスウェイに属する PTPN11, およびNF1...
>&SIZE(18){○};新規RAS関連パスウェイの変異 RIT1体細胞変異...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''受容体型チロシンキナーゼ(r...
>&SIZE(18){○};CSF3RはWHO分類でMPNに属する慢性好中球性白血...
>&SIZE(18){○};KIT, FLT3変異も稀ながら認められる. ''KIT変...
>&SIZE(18){○};これらのRTKはCBL E3ライゲースのターゲットに...
***CBL [#w5cb77e5]
>&SIZE(18){○};receptor thyrosin kinaseをポリユビキチン化...
>[[ユビキチン化>ubiquitin signaling#he3bb3af]]のページを...
>&SIZE(18){○};RASパスウェイの変異のない, JMML/CMMLのコホ...
>&SIZE(18){○};JMMLでは一部, 胚細胞変異を認める。
>&SIZE(18){○};''第11番染色体上の染色体異常''により高頻度...
>&SIZE(18){○};&color(brown){''変異はE3ライゲース活性に重...
>&SIZE(18){○};&color(red){CBL変異とRASパスウェイの変異と...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};'''''SETBP1'''''
-最初, 先天性Schinzel-Giedion症候群において胚細胞変異が認...
-その後骨髄腫瘍に体細胞変異が見られたが、&color(red){''胚...
-成人のMDS/MPNにおいて, aCML(25%), CMML(15%), MDS/MPN-u(1...
-小児JMMLにも, 同じ体細胞変異が認められる(8%)
-RASパスウェイ変異とは異なり, &color(red){'''''SETBP1''''...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''転写因子''
-転写因子をコードする'''''RUNX1, CEBPA, NPM1'''''はAMLだ...
-&color(red){'''''RUNX1, CEBPA'''''は特にCMMLにおいて変異...
-これらのAML関連遺伝子は, まれならずMDS/MPNの経過中にサブ...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''DNA修復関連遺伝子''
-'''''TP53'''''変異はMDS/MPNにも検出されるが, 二次性AMLや...
-'''''TP53'''''は, '''''CBL, EZH2'''''と同様, 高頻度にLOH...
-その他, 二本鎖DNAの修復に関わるBRCC3の変異がMDS/MPNに認...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};'''''ETNK1'''''
-'''''ETNK1'''''は フォスファチジルエタノールアミンの代謝...
-&color(red){aCMLのエクソーム解析};により新規ドライバー遺...
-同様の変異がCMMLにおいても認められ, SETBP1変異と共存する...
-Mastocytosisとの関連も示唆されている。
**CMMLのクローン性進展機構まとめ（- 2015) [#w7897040]
>
-CMMLでは発症の最も初期段階において, クローン優位性を獲得...
>
-&color(red){'''''TET2'''''変異};は''クローン性を誘導する...
>
-クローン優位性獲得後に, ''骨髄単球系指向性, 骨髄系細胞分...
>
-段階的遺伝子異常付加により直線的にクローンが進化し, CMML...
#br
***CMML発症のクローン構成(clonal architecture)の解明¬e...
CMML患者さんのCD34+骨髄細胞を成熟段階(造血幹細胞 hematopo...
-CMMLで高頻度に認められる, epigenetic関連遺伝子, RNAスプ...
-各症例の遺伝子変異はHCSの段階において認められた.
-変異をもたない細胞から全変異をもつクローンまで遺伝子変異...
-分化の進んだ骨髄前駆細胞では, HSC分画で認められた複数の...
>&color(red){''CMMLの腫瘍幹細胞(Leukemia initiating cell:...
CMMLの病型を規定する遺伝子変異
-HSCで単独遺伝子変異クローンを構成している&color(red){'''...
-'''SRSF2'''などの2次変異が加わり分化異常がおこり, '''CBL...
-genome異常のほか, 微小環境などの影響が表現型の多様性をお...
ページ名:
![[PukiWiki]](image/title-logo.png "[PukiWiki]"){kind=logo}
