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[[Wikipathologica-KDP]]
[[Ras--がん化に関わる重要なシグナル分子]]
ページcontents:
#contents
#br
*大腸直腸癌の網羅的遺伝子変異解析-TCGA 2012 [#jdef1791]
#br
>[[''がんゲノムアトラス The Cancer Genome Atlas project''...
-大腸癌と直腸癌は''解剖学的位置または起源にかかわらずgeno...
#br
-結腸直腸腫瘍の''高悪性度''と,正常なDNA修復機序が破壊され...
#br
これらの症例の4分の3は, より良い予後の指標となることが多...
#br
-224の結腸直腸癌検体を調査し, 有意な24の遺伝子変異を観察...
#br
-結腸直腸癌の治療ターゲットとして遺伝子&color(crimson){''...
#br
-シグナル伝達経路の分析がおこなわれた。シグナル伝達経路は...
#br
-TCGA Research Networkは、&color(#006400){''WNT経路''};と...
#br
-WNT経路以外に, 治療ターゲットとして有望な可能性のある改...
#br
-これらの発見により、薬物開発者は, 調査の範囲を狭めること...
#br
#br
#ref(colorectalCa-molecular02.jpg,around,60%)
''The Cancer Genom Atlasではcolorectal cancerを3つのグル...
1) &color(crimson){hypermutated tumours};. ～13%,
promoter領域のhypermethylationのため通常, '''MLH1''' sile...
DNAミスマッチ修復と認識ができないためhypermutatedとなった...
sporadic hypermutated cancerの80-90％は, '''BRAF'''V600E...
CIMP(CpG island methylator phenotype)-high, SCNA (somatic...
2) &color(crimson){ultramutated tumors};. ～3%
DNA polymerase Epsilon or Delta1&color(#c9171e){''(POLE o...
3)&color(crimson){CIN (chromosome instability) tumors}; ...
高頻度にsomatic copy number alterlation(SCNA)がおこる. 変...
''WNT pathwayの制御不全（もっとも多いのは, APC geneの異常...
#clear
#br
***''Consensus Molecular Subtype (CMS) Consortium では, T...
コンソーシアムCRCSCにより, 各グループの大規模データ統合解...
subgroupのRFSやOSが解析され, 再発後の予後も検討された.大...
前向きの検証ではないため、すぐに臨床応用することは難しい.
#br
1) ''CSM1; マイクロサテライト不安定化[MSI-high]と免疫反応...
>
高頻度の遺伝子変異. MSI-high, SCNAsは低値. 強い免疫活性を...
2) ''CSM2; canonical 古典的subypte 37%''
>
上皮性. WNTとMYCシグナル伝達の著明な活性化あり.
3) ''CMS3; metabolic 代謝性 13%''
>
上皮性. CMS2, CMS4と比較するとMSIがみられKRAS遺伝子変異率...
4) ''CMS4; mesenchymal 間葉性 23%''
>
TGF-βの顕著な活性化, 間質浸潤, 血管新生を示し炎症システム...
5) ''unclassified; 分類不能群 13%''
#br
''臨床病理像と予後''
-CMS1は女性で, 右側結腸. 組織病理学的にhigh-grade.
-CMS2は左半結腸病変.
-CMS4は進行期で診断されることが多い(stageIII, IV)
-臨床病理像, MSI status, BRAF, KRAS変異を調整後, CMS4が単...
-CMS2は再発後においても最も長期に生存する人が多く, CMS1は...
#br
#br
''論文の結果まとめ.''¬e{Guinney:Guinney J, et al. The ...
''CMS1''
-hypermutatedで, 体細胞コピー数変化(somatic copy number a...
#br
-MSI tumorの多くがこの分類に入り, reverse phase protein a...
#br
-広範囲に, hypermethylationの状態( TCGAのmethylation prof...
#br
-BRAF変異の頻度が高い. BRAF変異はMSI tumorと関連すること...
''CMS2-4''
-CMS1とは対照的にSCNAs値が高く, 高度なchromosomal instabi...
-CMS2においては特に, がん遺伝子のコピー数増加(copy number...
-CMS3は他のCMSと比較して, SCNAsは一貫して少なく, 30%ほど...
''CMS groupと特異的に関連する遺伝子変異''
-CMS1にBRAF変異が多い傾向や, CMS3のKRAS変異などある変異が...
-subtypeに関連する, 特異的で再現性のあるSCNAsも同様にみと...
-シグナル伝達カスケードでは, CMS1とCMS3での, ほぼ普遍的な...
これは、colorectal cancerでは, 一般的に想定されるdriver事...
''遺伝子, タンパク質発現, 細胞混在とCMS subtypes''
-CMS1では免疫回避経路を強く活性化すると同時に, Th1 cellお...
-CMS2腫瘍では上皮分化の遺伝子が発現, またcolorectal cance...
-CMS3上皮性腫瘍では対照的に, 顕著なmetabolic adaptation(...
-CMS3は胃癌のうち, 「代謝性」で遺伝子的には安定したsubtyp...
-CMS4は明瞭なEMT(epithelioid-mesenchymal transition)関連...
-CMS4では, さらに間質浸潤関連遺伝子発現, 細胞外マトリック...
発現タンパク質レベルとCSM subtype
-TCGAと比べると, CMS subypteでは, 免疫応答関連タンパク質...
''microRNA(miR)分析とCMS group''
-CMS2 tumorではMYCのdirect transcriptional targetであるmi...
-CMS3ではKRAS高発現と関係して, let-7 miR familyが低発現を...
-CMS4では, EMTを制御しているとされるmiR-200 familyが明ら...
#clear
**colorectal carcinomaにおけるEGFR経路と抗EGFR薬 [#z5c7d0...
>大腸癌の約80%にepithelial growth factor receptor(EGFR/ H...
-EGFRは, 細胞外から上皮成長因子(EGF), amphiregulin, epire...
#br
-下流シグナル経路としては, RAS/ RAF(MAPK)経路, PI3K/AKT/m...
#br
-EGFR経路は正常組織において, 細胞分化, 増殖, 維持に働く一...
#ref(cetuximab.jpg,around,right,70%)
:&color(#ff00ff){セツキシマブCetuximab};|IgG1に属するヒト...
#br
細胞膜上に存在するEGFRのリガンド結合部位に、EGFの5倍の親...
#br
切除不能進行大腸癌において, 臨床試験で有効性が認められて...
#br
セツキシマブはIgG1に属する抗体であるため、抗体依存性細胞...
#br
>>''ADCC(抗体依存性細胞障害)''~
細胞膜上FcγRの結合によって起こる抗腫瘍効果のひとつで、抗...
#br
#ref(vectibix.jpg,around,right,70%)
:&color(#ff00ff){パニツムマブPanitumumab};|EGFRに対する''...
#br
標準治療不応大腸直腸癌症例を対象とした, 臨床試験で有効性...
#br
IgG2抗体であるためセツキシマブと異なり, 抗体依存性細胞傷...
#br
>''抗EGFR抗体薬の投与と抗EGFR抗体免疫染色''
>
SIZE(18){&color(red){●};} 抗EGFR抗体薬を投与するために%%%...
>
SIZE(18){&color(red){●};} 体外診断薬として承認されたキッ...
#br
#br
**大腸直腸癌の'''RAS, RAF'''遺伝子変異 [#h05b40e8]
#ref(RTK-RAS-MAPK.jpg,around,70%)
#br
&color(crimson){SIZE(24){■}}; ''RAS,RAF変異があれば抗EGF...
'''RAS'''遺伝子変異によりアミノ酸置換が生じ, ''変異型RAS...
'''BRAF'''遺伝子変異によるアミノ酸置換(ほぼ''V600E'')は上...
'''RAS'''遺伝子変異は大腸癌発生初期に生じると考えられてい...
'''RAS, BRAF'''変異がある場合, EGFRのシグナルを抑制しても...
#clear
-セツキシマブ(遺伝子組み換え)適応について, 標的: KRAS/NR...
-パニツムマブ（遺伝子組換え）適応について, KRAS/NRAS遺伝...
>
-K-Ras exon2(codon12, 13)変異をもつ患者群は, 抗EGFR抗体薬...
(OPUS, CRYSTAL, COIN, NORDIC-VII, PRIME試験など欧米の治験)
#br
-日本での解析¬e{:Bando H., et al. Clinical outcome of ...
#clear
#br
&ref(mark-dg.gif,,70%); ''RAS（'''K-Ras, N-Ras''')変異の...
>COSMICによるcolorectal cancerの'''RAS'''遺伝子変異の頻度...
#br
>>&ref(KRASstructure.jpg,around,left,75%); &ref(KRASmut-f...
>K-Ras exon2以外の ''exon3(codon59, codon61), exon4(codon...
>
欧米でも本邦でも'''K-Ras'''exon2変異の頻度は大腸直腸癌の3...
>
'''K-Ras'''遺伝子exon3, exon4変異, '''N-Ras'''遺伝子 exon...
>
大腸がんでは, RAS, RAFの活性化型変異が高頻度に認められる....
>
'''''BRAF'''''変異は'''''RAS'''''変異がを有さない大腸がん...
>
'''''KRAS, NRAS, BRAF'''''遺伝子変異は相互排他的で大腸が...
#br
まれであるが, '''''KRAS, NRAS, BRAF'''''変異を欠く大腸が...
>
'''''RTK'''''および'''''BRAF'''''融合遺伝子は&color(#e600...
結腸がん・直腸がん &color(blue){''①エンコラフェニブ ②ビ...
結腸が・直腸がん &color(blue){''①ペルツズマブ（遺伝子組...
#br
''MSI, MMR異常大腸がんへの治療薬とコンパニオン診断''
-結腸・直腸がん &color(blue){''ニボルマブ(遺伝子組み換え...
#br
-結腸・直腸がん &color(blue){''ぺムブロリズマブ（遺伝子組...
#br
*病理医のための大腸癌治療案内 [#cc2b5bc3]
''大腸癌治療ガイドライン''
-大腸癌治療ガイドライン2016年版---日本
-National comprehensive cancer network(NCCN)Guidelines ve...
-European Society for Medical Oncology(ESMO) consensus gu...
本邦では, 各進行期, 病状における治療方針について, 上記ガ...
詳細についてはガイドラインを見るのが最良です。--->[[大腸...
''ガイドラインの使用法''¬e{:http://www.jsccr.jp/guidel...
本ガイドラインは，文献検索で得られたエビデンスを尊重する...
本ガイドラインの記述内容については大腸癌研究会が責任を負...
#ref(colorectalCa-stage.jpg,around,right,85%)
**大腸癌の治療-大腸癌治療ガイドライン 2016医師用から [#x5...
Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針
Stage IV大腸癌の治療方針
再発大腸癌の治療方針
血行性転移の治療方針
化学療法
放射線療法
緩和医療・ケア
大腸癌手術後のサーベイランス
***Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針 [#k0f15356]
>''内視鏡的一括切除''
>excisional biopsy(全摘除生検)に相当し病理組織学的検討に...
>polypectomy~
endoscopic mucosal resection(EMR)~
endoscopic submucosal dissection(ESD)~
>適応には腫瘍サイズ, 予測深達度, 腫瘍形態の情報が必須.
>適応基準は, &color(crimson){cTis(M)あるいは, cT1(SM)軽度...
>正確な病理診断のため, polypectomyおよびスネアEMRで一括切...
>大腸ESDは技術的難易度が高く, 穿孔の合併症危険度が高いの...
>内視鏡的摘除後, 遺残病変の確認と遺残がある場合はその追加...
#ref(colorectalCa-operation.jpg,around,right,90%)
>内視鏡治療後のfollow up;
-1. pTis(M)癌で水平(粘膜)断端評価困難な場合は, 6ヶ月～1年...
#br
-2. pT1(SM); コンセンサスなし. pT1(SM)癌内視鏡治療後の再...
#br
-3. 異時性多発病変の検索を定期におこなう。検査至適間隔に...
>''外科手術治療；cStage0～cStageⅢ大腸癌''
>リンパ節郭清度は術前臨床所見および術中所見によるリンパ節...
-pTis(M)癌にはリンパ節転移はないためリンパ節郭清は不要で...
#br
-術前進達度の精度の問題から, cTis(M)癌においては, D1郭清...
#br
-pT1(SM)癌には約10%のリンパ節転移がある. 中間リンパ節転移...
#br
-cT2(MP)癌の郭清範囲決定のエビデンスは乏しい. 少なくともD...
#br
-pT2(MP)癌には主リンパ節転移が約1%あること, および術前進...
#br
-直腸切除の原則は, total mesorectal excision(TME)または, ...
#br
-D1-3郭清においては腸管傍リンパ節(大腸癌取り扱い規約)が郭...
#br
-結腸癌における腸管傍リンパ節範囲は, 腫瘍と支配動脈の位置...
#br
-直腸癌では口側は, 最下S状結腸動脈流入点, 肛門側は腫瘍辺...
#br
-cStage0～cStageⅢの症例では, ''RS癌およびRa癌で3cm以上, R...
#br
#br
**切除不能進行再発大腸癌の標準治療 [#fb6e098d]
#br
#ref(colorectalRx.jpg,around,right,70%)
''殺細胞性抗癌薬として一次治療に用いられる薬剤''
''FOLFOX''; fluorouracil(5-FU)/ leucovorin(LV)+ oxaliplat...
''CapeOX''; capecitabine + OX
''SOX''; S-1 + OX. S-1([[TS-1:https://www.taiho.co.jp/med...
''FOLFIRI''; 5-FU/ LV + irinotecan(IRI)
''FOLFOXIRI''; 5-FU/ LV + OX + IRI
-これらの強い治療が望まれない症例や適応外の症例では, フッ...
-上記殺細胞性抗がん剤に加えて, 血管新生阻害薬の一つ, 抗VE...
-抗EGFR抗体薬を併用する場合は, FOLFOXあるいはFOLFIRIが用...
--CapeOX, SOX, FOLFOXIRI, フッ化ピリミジン単剤と抗EGFR抗...
'''''RAS'''変異症例の一次治療''
-分子治療薬としてbevacizubumab(Bmab)が使われる.
#br
-CapeOX+Bmab, SOX+Bmab, FOLFIRI+Bmabの臨床試験いずれもFOL...
#br
-FOLFOXIRI+Bmabは FOLFIRI+Bmabに対し, 奏功割合(RR), PFS, ...
#br
-FOLFOXIRI+Bmabは一次治療において有望な選択肢となるがGrad...
'''''RAS'''野生型の一次治療''
-分子治療薬は, Bmabに加えて, 抗EGFR薬が選択可能となる.
#br
-抗EGFR薬併用がBmab併用に比べて有利かどうかは、まだ結論が...
***二次, 三次治療 [#u58bba1b]
>[[Mocellin S, et al. Second-line systemic therapy for me...
-二次治療では一次治療で使用されなかった薬剤が選択される.
-一次でOXを使用した場合は, FOLFIRI, IRIS(S-1+IRI)、IRIが...
-一次でIRIを使用した場合は, FOLFOX, CapeOX, SOXが選択され...
-OXについては, 単剤での有効性が証明されておらず, フッ化ピ...
-イリノテカン(IRI)による化学療法は余命を伸ばす効果がある...
-FOLFOX療法は5-FU単独の化学療法よりも進行または死亡までの...
''二次治療の分子治療薬''
-Bmabは一次治療での使用の有無にかかわらず投与可能. 単独...
-一次治療でBmabを使った場合, Bmab継続投与のほか, FOLFIRI+...
--RmabはVEGFR-2を標的とする血管新生阻害薬. フッ化ピリミジ...
-'''RAS'''野生型症例で一次に抗EGFR抗体薬を使っていない場...
--初回Bmab併用療法に不応, 不耐となった'''KRAS'''exon2野生...
-'''RAS'''野生型で一次, 二次治療において抗EGFR抗体薬を使...
この場合, 前治療で, IRIに不応となっていてもIRIを併用した...
***Salvage lineの化学療法 三次, 四次以降の治療 [#m51464c4]
これまでの標準治療で不応, 不耐になった症例では, &color(re...
-第Ⅲ相試験においてはplaceboに対していずれも生存期間延長効...
-いずれを先行するか, 逐次治療が有効かどうかなど明確な結論...
終了行:
[[Wikipathologica-KDP]]
[[Ras--がん化に関わる重要なシグナル分子]]
ページcontents:
#contents
#br
*大腸直腸癌の網羅的遺伝子変異解析-TCGA 2012 [#jdef1791]
#br
>[[''がんゲノムアトラス The Cancer Genome Atlas project''...
-大腸癌と直腸癌は''解剖学的位置または起源にかかわらずgeno...
#br
-結腸直腸腫瘍の''高悪性度''と,正常なDNA修復機序が破壊され...
#br
これらの症例の4分の3は, より良い予後の指標となることが多...
#br
-224の結腸直腸癌検体を調査し, 有意な24の遺伝子変異を観察...
#br
-結腸直腸癌の治療ターゲットとして遺伝子&color(crimson){''...
#br
-シグナル伝達経路の分析がおこなわれた。シグナル伝達経路は...
#br
-TCGA Research Networkは、&color(#006400){''WNT経路''};と...
#br
-WNT経路以外に, 治療ターゲットとして有望な可能性のある改...
#br
-これらの発見により、薬物開発者は, 調査の範囲を狭めること...
#br
#br
#ref(colorectalCa-molecular02.jpg,around,60%)
''The Cancer Genom Atlasではcolorectal cancerを3つのグル...
1) &color(crimson){hypermutated tumours};. ～13%,
promoter領域のhypermethylationのため通常, '''MLH1''' sile...
DNAミスマッチ修復と認識ができないためhypermutatedとなった...
sporadic hypermutated cancerの80-90％は, '''BRAF'''V600E...
CIMP(CpG island methylator phenotype)-high, SCNA (somatic...
2) &color(crimson){ultramutated tumors};. ～3%
DNA polymerase Epsilon or Delta1&color(#c9171e){''(POLE o...
3)&color(crimson){CIN (chromosome instability) tumors}; ...
高頻度にsomatic copy number alterlation(SCNA)がおこる. 変...
''WNT pathwayの制御不全（もっとも多いのは, APC geneの異常...
#clear
#br
***''Consensus Molecular Subtype (CMS) Consortium では, T...
コンソーシアムCRCSCにより, 各グループの大規模データ統合解...
subgroupのRFSやOSが解析され, 再発後の予後も検討された.大...
前向きの検証ではないため、すぐに臨床応用することは難しい.
#br
1) ''CSM1; マイクロサテライト不安定化[MSI-high]と免疫反応...
>
高頻度の遺伝子変異. MSI-high, SCNAsは低値. 強い免疫活性を...
2) ''CSM2; canonical 古典的subypte 37%''
>
上皮性. WNTとMYCシグナル伝達の著明な活性化あり.
3) ''CMS3; metabolic 代謝性 13%''
>
上皮性. CMS2, CMS4と比較するとMSIがみられKRAS遺伝子変異率...
4) ''CMS4; mesenchymal 間葉性 23%''
>
TGF-βの顕著な活性化, 間質浸潤, 血管新生を示し炎症システム...
5) ''unclassified; 分類不能群 13%''
#br
''臨床病理像と予後''
-CMS1は女性で, 右側結腸. 組織病理学的にhigh-grade.
-CMS2は左半結腸病変.
-CMS4は進行期で診断されることが多い(stageIII, IV)
-臨床病理像, MSI status, BRAF, KRAS変異を調整後, CMS4が単...
-CMS2は再発後においても最も長期に生存する人が多く, CMS1は...
#br
#br
''論文の結果まとめ.''¬e{Guinney:Guinney J, et al. The ...
''CMS1''
-hypermutatedで, 体細胞コピー数変化(somatic copy number a...
#br
-MSI tumorの多くがこの分類に入り, reverse phase protein a...
#br
-広範囲に, hypermethylationの状態( TCGAのmethylation prof...
#br
-BRAF変異の頻度が高い. BRAF変異はMSI tumorと関連すること...
''CMS2-4''
-CMS1とは対照的にSCNAs値が高く, 高度なchromosomal instabi...
-CMS2においては特に, がん遺伝子のコピー数増加(copy number...
-CMS3は他のCMSと比較して, SCNAsは一貫して少なく, 30%ほど...
''CMS groupと特異的に関連する遺伝子変異''
-CMS1にBRAF変異が多い傾向や, CMS3のKRAS変異などある変異が...
-subtypeに関連する, 特異的で再現性のあるSCNAsも同様にみと...
-シグナル伝達カスケードでは, CMS1とCMS3での, ほぼ普遍的な...
これは、colorectal cancerでは, 一般的に想定されるdriver事...
''遺伝子, タンパク質発現, 細胞混在とCMS subtypes''
-CMS1では免疫回避経路を強く活性化すると同時に, Th1 cellお...
-CMS2腫瘍では上皮分化の遺伝子が発現, またcolorectal cance...
-CMS3上皮性腫瘍では対照的に, 顕著なmetabolic adaptation(...
-CMS3は胃癌のうち, 「代謝性」で遺伝子的には安定したsubtyp...
-CMS4は明瞭なEMT(epithelioid-mesenchymal transition)関連...
-CMS4では, さらに間質浸潤関連遺伝子発現, 細胞外マトリック...
発現タンパク質レベルとCSM subtype
-TCGAと比べると, CMS subypteでは, 免疫応答関連タンパク質...
''microRNA(miR)分析とCMS group''
-CMS2 tumorではMYCのdirect transcriptional targetであるmi...
-CMS3ではKRAS高発現と関係して, let-7 miR familyが低発現を...
-CMS4では, EMTを制御しているとされるmiR-200 familyが明ら...
#clear
**colorectal carcinomaにおけるEGFR経路と抗EGFR薬 [#z5c7d0...
>大腸癌の約80%にepithelial growth factor receptor(EGFR/ H...
-EGFRは, 細胞外から上皮成長因子(EGF), amphiregulin, epire...
#br
-下流シグナル経路としては, RAS/ RAF(MAPK)経路, PI3K/AKT/m...
#br
-EGFR経路は正常組織において, 細胞分化, 増殖, 維持に働く一...
#ref(cetuximab.jpg,around,right,70%)
:&color(#ff00ff){セツキシマブCetuximab};|IgG1に属するヒト...
#br
細胞膜上に存在するEGFRのリガンド結合部位に、EGFの5倍の親...
#br
切除不能進行大腸癌において, 臨床試験で有効性が認められて...
#br
セツキシマブはIgG1に属する抗体であるため、抗体依存性細胞...
#br
>>''ADCC(抗体依存性細胞障害)''~
細胞膜上FcγRの結合によって起こる抗腫瘍効果のひとつで、抗...
#br
#ref(vectibix.jpg,around,right,70%)
:&color(#ff00ff){パニツムマブPanitumumab};|EGFRに対する''...
#br
標準治療不応大腸直腸癌症例を対象とした, 臨床試験で有効性...
#br
IgG2抗体であるためセツキシマブと異なり, 抗体依存性細胞傷...
#br
>''抗EGFR抗体薬の投与と抗EGFR抗体免疫染色''
>
SIZE(18){&color(red){●};} 抗EGFR抗体薬を投与するために%%%...
>
SIZE(18){&color(red){●};} 体外診断薬として承認されたキッ...
#br
#br
**大腸直腸癌の'''RAS, RAF'''遺伝子変異 [#h05b40e8]
#ref(RTK-RAS-MAPK.jpg,around,70%)
#br
&color(crimson){SIZE(24){■}}; ''RAS,RAF変異があれば抗EGF...
'''RAS'''遺伝子変異によりアミノ酸置換が生じ, ''変異型RAS...
'''BRAF'''遺伝子変異によるアミノ酸置換(ほぼ''V600E'')は上...
'''RAS'''遺伝子変異は大腸癌発生初期に生じると考えられてい...
'''RAS, BRAF'''変異がある場合, EGFRのシグナルを抑制しても...
#clear
-セツキシマブ(遺伝子組み換え)適応について, 標的: KRAS/NR...
-パニツムマブ（遺伝子組換え）適応について, KRAS/NRAS遺伝...
>
-K-Ras exon2(codon12, 13)変異をもつ患者群は, 抗EGFR抗体薬...
(OPUS, CRYSTAL, COIN, NORDIC-VII, PRIME試験など欧米の治験)
#br
-日本での解析¬e{:Bando H., et al. Clinical outcome of ...
#clear
#br
&ref(mark-dg.gif,,70%); ''RAS（'''K-Ras, N-Ras''')変異の...
>COSMICによるcolorectal cancerの'''RAS'''遺伝子変異の頻度...
#br
>>&ref(KRASstructure.jpg,around,left,75%); &ref(KRASmut-f...
>K-Ras exon2以外の ''exon3(codon59, codon61), exon4(codon...
>
欧米でも本邦でも'''K-Ras'''exon2変異の頻度は大腸直腸癌の3...
>
'''K-Ras'''遺伝子exon3, exon4変異, '''N-Ras'''遺伝子 exon...
>
大腸がんでは, RAS, RAFの活性化型変異が高頻度に認められる....
>
'''''BRAF'''''変異は'''''RAS'''''変異がを有さない大腸がん...
>
'''''KRAS, NRAS, BRAF'''''遺伝子変異は相互排他的で大腸が...
#br
まれであるが, '''''KRAS, NRAS, BRAF'''''変異を欠く大腸が...
>
'''''RTK'''''および'''''BRAF'''''融合遺伝子は&color(#e600...
結腸がん・直腸がん &color(blue){''①エンコラフェニブ ②ビ...
結腸が・直腸がん &color(blue){''①ペルツズマブ（遺伝子組...
#br
''MSI, MMR異常大腸がんへの治療薬とコンパニオン診断''
-結腸・直腸がん &color(blue){''ニボルマブ(遺伝子組み換え...
#br
-結腸・直腸がん &color(blue){''ぺムブロリズマブ（遺伝子組...
#br
*病理医のための大腸癌治療案内 [#cc2b5bc3]
''大腸癌治療ガイドライン''
-大腸癌治療ガイドライン2016年版---日本
-National comprehensive cancer network(NCCN)Guidelines ve...
-European Society for Medical Oncology(ESMO) consensus gu...
本邦では, 各進行期, 病状における治療方針について, 上記ガ...
詳細についてはガイドラインを見るのが最良です。--->[[大腸...
''ガイドラインの使用法''¬e{:http://www.jsccr.jp/guidel...
本ガイドラインは，文献検索で得られたエビデンスを尊重する...
本ガイドラインの記述内容については大腸癌研究会が責任を負...
#ref(colorectalCa-stage.jpg,around,right,85%)
**大腸癌の治療-大腸癌治療ガイドライン 2016医師用から [#x5...
Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針
Stage IV大腸癌の治療方針
再発大腸癌の治療方針
血行性転移の治療方針
化学療法
放射線療法
緩和医療・ケア
大腸癌手術後のサーベイランス
***Stage 0～Stage Ⅲ大腸癌の治療方針 [#k0f15356]
>''内視鏡的一括切除''
>excisional biopsy(全摘除生検)に相当し病理組織学的検討に...
>polypectomy~
endoscopic mucosal resection(EMR)~
endoscopic submucosal dissection(ESD)~
>適応には腫瘍サイズ, 予測深達度, 腫瘍形態の情報が必須.
>適応基準は, &color(crimson){cTis(M)あるいは, cT1(SM)軽度...
>正確な病理診断のため, polypectomyおよびスネアEMRで一括切...
>大腸ESDは技術的難易度が高く, 穿孔の合併症危険度が高いの...
>内視鏡的摘除後, 遺残病変の確認と遺残がある場合はその追加...
#ref(colorectalCa-operation.jpg,around,right,90%)
>内視鏡治療後のfollow up;
-1. pTis(M)癌で水平(粘膜)断端評価困難な場合は, 6ヶ月～1年...
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-2. pT1(SM); コンセンサスなし. pT1(SM)癌内視鏡治療後の再...
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-3. 異時性多発病変の検索を定期におこなう。検査至適間隔に...
>''外科手術治療；cStage0～cStageⅢ大腸癌''
>リンパ節郭清度は術前臨床所見および術中所見によるリンパ節...
-pTis(M)癌にはリンパ節転移はないためリンパ節郭清は不要で...
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-術前進達度の精度の問題から, cTis(M)癌においては, D1郭清...
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-pT1(SM)癌には約10%のリンパ節転移がある. 中間リンパ節転移...
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-cT2(MP)癌の郭清範囲決定のエビデンスは乏しい. 少なくともD...
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-pT2(MP)癌には主リンパ節転移が約1%あること, および術前進...
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-直腸切除の原則は, total mesorectal excision(TME)または, ...
#br
-D1-3郭清においては腸管傍リンパ節(大腸癌取り扱い規約)が郭...
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-結腸癌における腸管傍リンパ節範囲は, 腫瘍と支配動脈の位置...
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-直腸癌では口側は, 最下S状結腸動脈流入点, 肛門側は腫瘍辺...
#br
-cStage0～cStageⅢの症例では, ''RS癌およびRa癌で3cm以上, R...
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#br
**切除不能進行再発大腸癌の標準治療 [#fb6e098d]
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#ref(colorectalRx.jpg,around,right,70%)
''殺細胞性抗癌薬として一次治療に用いられる薬剤''
''FOLFOX''; fluorouracil(5-FU)/ leucovorin(LV)+ oxaliplat...
''CapeOX''; capecitabine + OX
''SOX''; S-1 + OX. S-1([[TS-1:https://www.taiho.co.jp/med...
''FOLFIRI''; 5-FU/ LV + irinotecan(IRI)
''FOLFOXIRI''; 5-FU/ LV + OX + IRI
-これらの強い治療が望まれない症例や適応外の症例では, フッ...
-上記殺細胞性抗がん剤に加えて, 血管新生阻害薬の一つ, 抗VE...
-抗EGFR抗体薬を併用する場合は, FOLFOXあるいはFOLFIRIが用...
--CapeOX, SOX, FOLFOXIRI, フッ化ピリミジン単剤と抗EGFR抗...
'''''RAS'''変異症例の一次治療''
-分子治療薬としてbevacizubumab(Bmab)が使われる.
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-CapeOX+Bmab, SOX+Bmab, FOLFIRI+Bmabの臨床試験いずれもFOL...
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-FOLFOXIRI+Bmabは FOLFIRI+Bmabに対し, 奏功割合(RR), PFS, ...
#br
-FOLFOXIRI+Bmabは一次治療において有望な選択肢となるがGrad...
'''''RAS'''野生型の一次治療''
-分子治療薬は, Bmabに加えて, 抗EGFR薬が選択可能となる.
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-抗EGFR薬併用がBmab併用に比べて有利かどうかは、まだ結論が...
***二次, 三次治療 [#u58bba1b]
>[[Mocellin S, et al. Second-line systemic therapy for me...
-二次治療では一次治療で使用されなかった薬剤が選択される.
-一次でOXを使用した場合は, FOLFIRI, IRIS(S-1+IRI)、IRIが...
-一次でIRIを使用した場合は, FOLFOX, CapeOX, SOXが選択され...
-OXについては, 単剤での有効性が証明されておらず, フッ化ピ...
-イリノテカン(IRI)による化学療法は余命を伸ばす効果がある...
-FOLFOX療法は5-FU単独の化学療法よりも進行または死亡までの...
''二次治療の分子治療薬''
-Bmabは一次治療での使用の有無にかかわらず投与可能. 単独...
-一次治療でBmabを使った場合, Bmab継続投与のほか, FOLFIRI+...
--RmabはVEGFR-2を標的とする血管新生阻害薬. フッ化ピリミジ...
-'''RAS'''野生型症例で一次に抗EGFR抗体薬を使っていない場...
--初回Bmab併用療法に不応, 不耐となった'''KRAS'''exon2野生...
-'''RAS'''野生型で一次, 二次治療において抗EGFR抗体薬を使...
この場合, 前治療で, IRIに不応となっていてもIRIを併用した...
***Salvage lineの化学療法 三次, 四次以降の治療 [#m51464c4]
これまでの標準治療で不応, 不耐になった症例では, &color(re...
-第Ⅲ相試験においてはplaceboに対していずれも生存期間延長効...
-いずれを先行するか, 逐次治療が有効かどうかなど明確な結論...
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