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[[Age related clonal hematopoiesis]]
[[Chronic myelomonocytic leukaemia (CMML)]]
*DNMT3A [#l6acb7b4]
''DNA methyltransferase 3 alpha'' ('''DNMT3A'''）Location...
''de novoの（メチル化維持maintenanceではなくて,) DNAメチ...
#ref(DNMT3A.jpg,around,right,70%)
DNMT3Aの変異は, 高頻度に&color(red){'''''NPM1, FLT3, IDH1...
'''DNMT3A'''変異をもつAMLは予後不良であるが, これは''同時...
'''DNMT3A'''変異はAMLの網羅的シーケンス解析により見出され...
'''DNMT1'''がDNA複製時において複製鎖をメチル化することに...
-MDSおよびCMMLにおいて8-15%に'''DNMT3A'''変異が認められる。
#br
-AMLでは'''DNMT3A'''変異は20%ほどに認められるが&color(red...
#br
-t(8;21), inv(16), t(15;17)などのいわゆる&color(blue){''f...
#br
-M4, M5の病型についても''MLL転座やMLL-ITDあるいは、これら...
#br
-'''DNMT3A'''変異陽性症例は''FLT3, IDH1/2, NMP遺伝子変異...
#br
-'''DNMT3A'''変異陽性AMLでは寛解率, 全生存率が有意に低く...
''AMLでのDNMT変異のほとんどはメチル基転移酵素活性を担うC...
Nature reviews cancerの図表--->[[DNMT3A in hematological ...
&color(red){R882変異体のメチル基転移酵素活性の低下が最も...
#clear
#br
***DNA methyltransferaseの種類と機能 [#d115b01a]
>1. DNMT1~
2. DNMT2~
3. DNMT3a~
4. DNMT3b1, 3b2, 3b4~
5. DNMT3L~
>''DNMT1''~
1988年マウスでdnmt1がクローニングされた。Dnmt1遺伝子ノッ...
>
-DNMT1は''細胞周期M期に発現し, RbやPCNAと結合して, DNA複...
#br
-DNMT1を強制発現させたヒト線維芽細胞には新規メチル化が認...
#br
-慢性炎症を伴う膵管上皮, 尿路上皮癌背景の非腫瘍上皮細胞な...
#br
-DNMT1は維持メチル化機能のみではなく, 癌などの疾病発生過...
#br
-ヒト胃癌, 大腸癌においてはDNMT1の遺伝子変異頻度はきわめ...
>''DNMT2''
>Dnmt2は分裂酵母の遺伝子'''PMT1'''のホモログとして発見さ...
-酵素活性をもたないとされその意義は不明であったが, マウス...
>''DNMT3A''~
Dnmt3aはDnmt3bと共にEST解析により発見された.¬e{:Okano ...
-両者のC末端側触媒領域, N末端側のPWWPドメインやPHD-likeド...
#br
-Dnmt3a knock out mouseはほぼ正常表現型として出生するが生...
#br
-Dnmt3a, 3b両方のknock out mouseは胎齢8.5日で異常を示し, ...
#br
-両遺伝子のノックアウトは各々単独ノックアウトよりも障害が...
#br
-Dnmt3aは胎齢10.5日以後に発現し, Dnmt3bより発現タイミング...
>''DNMT3B''~
''de novoメチル化を担う酵素で, 傍セントロメア領域のメチル...
-Dnmt3b ノックアウトマウスは妊娠後期までに種々の異常を示...
#br
-'''DNMT3B'''は, 免疫グロブリン低下, 染色体異常, 顔貌異常...
#br
-DNMT3bには, 多くのsprice variantsが存在し, 一部は肝癌発...
>''DNMT3L''
>DNMT3a, 3bと類似した構造をもつが, 酵素ドメインを欠き酵素...
>&color(red){DNMT3aと共局在してDNMT3aのde novoメチル化活...
***''DNAのメチル化'' [#e9b0a714]
DNAの塩基の一つであるシトシンの5位にメチル基が付加される...
メチル基はS-アデノシルメチオニンにより供与され, DNMTによ...
#br
-脊椎動物のシトシンメチル化は、ほとんどが&color(blue){CpG...
#br
-メチル化シトシンには''MBD2やMeCP2などの種々の分子''が結...
#br
-傍セントロメアサテライト領域, トランスポゾン, LINE, SINE...
#br
-さまざまな遺伝子の''プロモータ領域にはCpG配列が密に存在...
#br
-house keeping遺伝子などの発現が保持される必要のある遺伝...
#br
DNAのメチル化は''発生の過程で後天的に生じる''. DNA塩基配...
&color(red){哺乳類では受精直後に雄性配偶子と雌性配偶子のD...
***DNMT1の維持メチル化を阻害するDNA脱メチル化薬 [#k25381da]
DNAメチル化は共有結合による強固な反応であるが, DNA塩基配...
#ref(azacytidine.jpg,around,right,90%)
''DNA脱メチル化剤''
-''5-azacytidine &color(red){(アザシチジン):商品名 ''ビザ...
-5-aza-2'-deoxycytidine (デシタビン）
-両者はシトシンアナログでありアザシチジンはリボ核酸, デシ...
-投与された薬剤は核内に移行し,新たに合成されるDNAに取り込...
-アサシチジンは細胞内に取り込まれた後、細胞内リン酸化過程...
h
>2011年3月11日、&color(red){骨髄異形成症候群（MDS）治療薬...
>適応は「骨髄異形成症候群」で、1日1回、皮下投与または10分...
>国内での臨床第1／2相試験では、投与したMDS患者の全員に何...
>主な副作用は、好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）（...
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[[Age related clonal hematopoiesis]]
[[Chronic myelomonocytic leukaemia (CMML)]]
*DNMT3A [#l6acb7b4]
''DNA methyltransferase 3 alpha'' ('''DNMT3A'''）Location...
''de novoの（メチル化維持maintenanceではなくて,) DNAメチ...
#ref(DNMT3A.jpg,around,right,70%)
DNMT3Aの変異は, 高頻度に&color(red){'''''NPM1, FLT3, IDH1...
'''DNMT3A'''変異をもつAMLは予後不良であるが, これは''同時...
'''DNMT3A'''変異はAMLの網羅的シーケンス解析により見出され...
'''DNMT1'''がDNA複製時において複製鎖をメチル化することに...
-MDSおよびCMMLにおいて8-15%に'''DNMT3A'''変異が認められる。
#br
-AMLでは'''DNMT3A'''変異は20%ほどに認められるが&color(red...
#br
-t(8;21), inv(16), t(15;17)などのいわゆる&color(blue){''f...
#br
-M4, M5の病型についても''MLL転座やMLL-ITDあるいは、これら...
#br
-'''DNMT3A'''変異陽性症例は''FLT3, IDH1/2, NMP遺伝子変異...
#br
-'''DNMT3A'''変異陽性AMLでは寛解率, 全生存率が有意に低く...
''AMLでのDNMT変異のほとんどはメチル基転移酵素活性を担うC...
Nature reviews cancerの図表--->[[DNMT3A in hematological ...
&color(red){R882変異体のメチル基転移酵素活性の低下が最も...
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***DNA methyltransferaseの種類と機能 [#d115b01a]
>1. DNMT1~
2. DNMT2~
3. DNMT3a~
4. DNMT3b1, 3b2, 3b4~
5. DNMT3L~
>''DNMT1''~
1988年マウスでdnmt1がクローニングされた。Dnmt1遺伝子ノッ...
>
-DNMT1は''細胞周期M期に発現し, RbやPCNAと結合して, DNA複...
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-DNMT1を強制発現させたヒト線維芽細胞には新規メチル化が認...
#br
-慢性炎症を伴う膵管上皮, 尿路上皮癌背景の非腫瘍上皮細胞な...
#br
-DNMT1は維持メチル化機能のみではなく, 癌などの疾病発生過...
#br
-ヒト胃癌, 大腸癌においてはDNMT1の遺伝子変異頻度はきわめ...
>''DNMT2''
>Dnmt2は分裂酵母の遺伝子'''PMT1'''のホモログとして発見さ...
-酵素活性をもたないとされその意義は不明であったが, マウス...
>''DNMT3A''~
Dnmt3aはDnmt3bと共にEST解析により発見された.¬e{:Okano ...
-両者のC末端側触媒領域, N末端側のPWWPドメインやPHD-likeド...
#br
-Dnmt3a knock out mouseはほぼ正常表現型として出生するが生...
#br
-Dnmt3a, 3b両方のknock out mouseは胎齢8.5日で異常を示し, ...
#br
-両遺伝子のノックアウトは各々単独ノックアウトよりも障害が...
#br
-Dnmt3aは胎齢10.5日以後に発現し, Dnmt3bより発現タイミング...
>''DNMT3B''~
''de novoメチル化を担う酵素で, 傍セントロメア領域のメチル...
-Dnmt3b ノックアウトマウスは妊娠後期までに種々の異常を示...
#br
-'''DNMT3B'''は, 免疫グロブリン低下, 染色体異常, 顔貌異常...
#br
-DNMT3bには, 多くのsprice variantsが存在し, 一部は肝癌発...
>''DNMT3L''
>DNMT3a, 3bと類似した構造をもつが, 酵素ドメインを欠き酵素...
>&color(red){DNMT3aと共局在してDNMT3aのde novoメチル化活...
***''DNAのメチル化'' [#e9b0a714]
DNAの塩基の一つであるシトシンの5位にメチル基が付加される...
メチル基はS-アデノシルメチオニンにより供与され, DNMTによ...
#br
-脊椎動物のシトシンメチル化は、ほとんどが&color(blue){CpG...
#br
-メチル化シトシンには''MBD2やMeCP2などの種々の分子''が結...
#br
-傍セントロメアサテライト領域, トランスポゾン, LINE, SINE...
#br
-さまざまな遺伝子の''プロモータ領域にはCpG配列が密に存在...
#br
-house keeping遺伝子などの発現が保持される必要のある遺伝...
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DNAのメチル化は''発生の過程で後天的に生じる''. DNA塩基配...
&color(red){哺乳類では受精直後に雄性配偶子と雌性配偶子のD...
***DNMT1の維持メチル化を阻害するDNA脱メチル化薬 [#k25381da]
DNAメチル化は共有結合による強固な反応であるが, DNA塩基配...
#ref(azacytidine.jpg,around,right,90%)
''DNA脱メチル化剤''
-''5-azacytidine &color(red){(アザシチジン):商品名 ''ビザ...
-5-aza-2'-deoxycytidine (デシタビン）
-両者はシトシンアナログでありアザシチジンはリボ核酸, デシ...
-投与された薬剤は核内に移行し,新たに合成されるDNAに取り込...
-アサシチジンは細胞内に取り込まれた後、細胞内リン酸化過程...
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>2011年3月11日、&color(red){骨髄異形成症候群（MDS）治療薬...
>適応は「骨髄異形成症候群」で、1日1回、皮下投与または10分...
>国内での臨床第1／2相試験では、投与したMDS患者の全員に何...
>主な副作用は、好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）（...
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