Human Papilloma Virus
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[[Wikipathologica-KDP]]
*Human papilloma virus [#x2a83e82]
ヒト乳頭腫ウイルス(Human papilloma virus:HPV)は、現在、パ...
#ref(DrzurHausen.jpg,around,right,50%)
HPVは, 1949年, 皮膚乳頭腫病変より電子顕微鏡で確認された.(...
HPV はヒトの皮膚や粘膜（口腔、生殖器etc.）などの扁平上皮...
皮膚感染型のHPVと生殖器粘膜に感染する粘膜型HPVの２つに大...
それらには&color(blue){''16, 18'', 31, 33, 35, 39, 45, 51...
この中で&color(red){''HPV16とHPV18が世界における子宮頚癌...
また, HPV感染は肛門癌の少なくとも90%, 40%の膣癌, 外陰部癌...
一方, 良性尖圭コンジローマを生じる低リスクHPVにはHPV6, 11...
性行為の開始に伴い''約50-80%の女性がHPV感染を経験する''が...
&color(red){HPV感染者の''約10%''には3年以上の持続感染が成...
日本では''年間約1万人''の女性が子宮頚がんを罹患する。
#clear
***Human papilloma virus(HPV)の構造 [#p35b4bbd]
#ref(HPV01.jpg,around)
パポバウイルス科の環状二本鎖DNAウイルスでエンベロープなし...
HPVの伝播には感染者あるいは汚染表面との直接接触が必要。す...
HPVには血清型が存在せず, ウイルスゲノム(E6, E7, L1-DNA)の...
現在HPVの型は80以上が知られている。
#clear
BernardらはHPVの後期遺伝子(L1)領域DNAの一部からHPVのタイ...
11タイプに細分されたGroupAのうちGroupA9に属する&color(red...
GroupA10に属する&color(blue){''HPV6, 11, 42, 45, 55型''};...
**HPVの構造とゲノム [#vca4e5c1]
HPVの感染サイクル((Woodman CB et al, The natural history ...
#ref(HPVlifecycle01.jpg,around,right,80%)
-HPVは性行為を介して生殖器の微小な傷から粘膜基底細胞に侵...
#br
-この状態ではウイルスゲノムが''宿主基底細胞核内で維持され...
#br
-感染細胞が基底層を離れ, 粘膜上皮分化を開始するとウイルス...
#br
-ビリオンは分化した表層細胞とともに剥がれ落ちる．''HPV増...
#br
-このようにHPVは, &color(red){潜伏期と増殖期を繰り返す感...
#br
-HPV持続感染は細胞分化に伴う不定期で小規模なウイルス増殖...
#br
-基底細胞層に持続感染しながら，分化細胞でウイルスの産生が...
***HPVゲノムと発がん [#j801f2ca]
#ref(HPV16gene.jpg,around,70%)
-Human papilloma virus(ヒト乳頭腫ウイルス)は正二十面体キ...
#br
-HPVゲノムは複製起点やプロモーターが存在するupstream regu...
#br
-''E1とE2''は, ウイルスゲノムの複製や分配に重要な役割を果...
#br
-E2はヘリカーゼである E1を複製起点にリクルートする機能も...
#br
-''E4はE1/E4融合タンパク質として発現し'', ケラチンとの結...
#br
-''E5''はEGF受容体の活性化を増進し, 培養細胞をトランスフ...
E6, E7は基底細胞より上層の最終分化に向かう細胞のDNA合成能...
#clear
>HPVゲノムは８つのウイルスタンパク質しかコードしていない...
>ウイルスは自身の&color(red){E6およびE7蛋白質により, 宿主...
#clear
#br
''HPV E7タンパク質''
>約100aaより構成され１つのZn フィンガードメインをもつ. 一...
#ref(HPV_E7_Rb-pathway.jpg,around,right, 80%)
>RBの主な機能は細胞周期調節であり, 主にG1期からS期への移...
-RBはG1期の初めには&color(red){''低リン酸化状態(活性型)''...
#br
-G1期の終わりに, RBはサイクリンとcyclin dependent kinase...
#br
-E7 N末端には, SV40などのポリオーマウイルスの大型T抗原や...
#br
-CDK4インヒビターのひとつである''p16''SUP{SIZE(8){''INK4a...
#br
-&color(navy){''通常p16が高発現する細胞は増殖を停止する''...
#br
-p16, MIB-1染色で&color(red){''%%%p16を高発現しながら増殖...
#br
-また, CDKの活性はCDK inhibitor(CDKIs)とよばれる阻害因子...
#br
-E7の標的遺伝子はRB以外にも多くが同定されているが, E7の生...
''HPV E6タンパク質''
E7による''pRB不活化を介するE2Fの構成的活性化はp14SUP{SIZE...
-''高リスク型HPVのE6''はE3ユビキチンリガーゼである''E6AP(...
-E6はp53の転写共役因子である''CBP/p300やADA3''とも結合, ...
-これらのうちCBP/p300やBakとの結合は高リスクHPV以外にも保...
''E6の新しい機能''
1) ''テロメラーゼの活性化''
-体細胞テロメラーゼ活性は&color(red){逆転写酵素サブユニッ...
#br
-ヒトがんにおいてテロメラーゼの活性化はp53, pRB経路の異常...
#br
-in vitroでヒト正常子宮頸部角化細胞の不死化には少なくとも...
#br
-E6はテロメラーゼを構成するTERTのプロモーター上にmSin3A/H...
#br
-TERTプロモーターやイントロンには多数のMyc認識配列であるE...
>がん化においてTERTの発現誘導はテロメア長の維持により不死...
２）''p53の不活化を介するNotch1の下方制御(down regulation...
３）''複数のPDZドメインをもつタンパク質を標的化している''
-子宮頚癌より分離される高リスクHPVのE6 C末端には全クラスI...
#br
-DLG1, DLG4, Scrib, MAGI-1, -2, -3, MUPP1, PATJなどのPDZ...
#br
-これらのタンパク質は細胞極性維持, tight junctionやGAP ju...
#br
***p16免疫染色 [#nc37b668]
''サイクリン依存性キナーゼインヒビター (CDKN: cyclin-depe...
#br
-正常細胞では胎児期胸腺, 成人の増殖期内膜, 乳腺, 胃, 食道...
#br
-&color(blue){''核陽性の染色パターン''};を示す。実際には...
#br
-子宮頚部病変ではHSILおよび浸潤癌, 腺癌が陽性になる。CIN2...
#br
-頚部腺癌はびまん性に陽性になり, 子宮内膜癌は陰性ないし一...
#br
-p16が認識する抗原は&color(crimson){HPVゲノム組み込み後に...
#br
-通常p16が高発現する細胞は増殖を停止するが, HPV感染細胞で...
#br
-p16, MIB-1染色でp16を高発現しながら増殖している細胞があ...
>''L1 capsidタンパク''
-HPVウイルス粒子産生に伴って発現が認められ, ウイルスが核...
>''Ki-67''
-正常子宮頚部扁平上皮では傍基底細胞にのみ陽性
-CIN1では、中間層, 表層細胞にも陽性を示す。
-反応性病変と区別の困難な核異型の弱いCIN1の鑑別に有用。
-化生, 未熟化生細胞のp16擬陽性(弱く陽性を示す)でもKi-67は...
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[[Wikipathologica-KDP]]
*Human papilloma virus [#x2a83e82]
ヒト乳頭腫ウイルス(Human papilloma virus:HPV)は、現在、パ...
#ref(DrzurHausen.jpg,around,right,50%)
HPVは, 1949年, 皮膚乳頭腫病変より電子顕微鏡で確認された.(...
HPV はヒトの皮膚や粘膜（口腔、生殖器etc.）などの扁平上皮...
皮膚感染型のHPVと生殖器粘膜に感染する粘膜型HPVの２つに大...
それらには&color(blue){''16, 18'', 31, 33, 35, 39, 45, 51...
この中で&color(red){''HPV16とHPV18が世界における子宮頚癌...
また, HPV感染は肛門癌の少なくとも90%, 40%の膣癌, 外陰部癌...
一方, 良性尖圭コンジローマを生じる低リスクHPVにはHPV6, 11...
性行為の開始に伴い''約50-80%の女性がHPV感染を経験する''が...
&color(red){HPV感染者の''約10%''には3年以上の持続感染が成...
日本では''年間約1万人''の女性が子宮頚がんを罹患する。
#clear
***Human papilloma virus(HPV)の構造 [#p35b4bbd]
#ref(HPV01.jpg,around)
パポバウイルス科の環状二本鎖DNAウイルスでエンベロープなし...
HPVの伝播には感染者あるいは汚染表面との直接接触が必要。す...
HPVには血清型が存在せず, ウイルスゲノム(E6, E7, L1-DNA)の...
現在HPVの型は80以上が知られている。
#clear
BernardらはHPVの後期遺伝子(L1)領域DNAの一部からHPVのタイ...
11タイプに細分されたGroupAのうちGroupA9に属する&color(red...
GroupA10に属する&color(blue){''HPV6, 11, 42, 45, 55型''};...
**HPVの構造とゲノム [#vca4e5c1]
HPVの感染サイクル((Woodman CB et al, The natural history ...
#ref(HPVlifecycle01.jpg,around,right,80%)
-HPVは性行為を介して生殖器の微小な傷から粘膜基底細胞に侵...
#br
-この状態ではウイルスゲノムが''宿主基底細胞核内で維持され...
#br
-感染細胞が基底層を離れ, 粘膜上皮分化を開始するとウイルス...
#br
-ビリオンは分化した表層細胞とともに剥がれ落ちる．''HPV増...
#br
-このようにHPVは, &color(red){潜伏期と増殖期を繰り返す感...
#br
-HPV持続感染は細胞分化に伴う不定期で小規模なウイルス増殖...
#br
-基底細胞層に持続感染しながら，分化細胞でウイルスの産生が...
***HPVゲノムと発がん [#j801f2ca]
#ref(HPV16gene.jpg,around,70%)
-Human papilloma virus(ヒト乳頭腫ウイルス)は正二十面体キ...
#br
-HPVゲノムは複製起点やプロモーターが存在するupstream regu...
#br
-''E1とE2''は, ウイルスゲノムの複製や分配に重要な役割を果...
#br
-E2はヘリカーゼである E1を複製起点にリクルートする機能も...
#br
-''E4はE1/E4融合タンパク質として発現し'', ケラチンとの結...
#br
-''E5''はEGF受容体の活性化を増進し, 培養細胞をトランスフ...
E6, E7は基底細胞より上層の最終分化に向かう細胞のDNA合成能...
#clear
>HPVゲノムは８つのウイルスタンパク質しかコードしていない...
>ウイルスは自身の&color(red){E6およびE7蛋白質により, 宿主...
#clear
#br
''HPV E7タンパク質''
>約100aaより構成され１つのZn フィンガードメインをもつ. 一...
#ref(HPV_E7_Rb-pathway.jpg,around,right, 80%)
>RBの主な機能は細胞周期調節であり, 主にG1期からS期への移...
-RBはG1期の初めには&color(red){''低リン酸化状態(活性型)''...
#br
-G1期の終わりに, RBはサイクリンとcyclin dependent kinase...
#br
-E7 N末端には, SV40などのポリオーマウイルスの大型T抗原や...
#br
-CDK4インヒビターのひとつである''p16''SUP{SIZE(8){''INK4a...
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-&color(navy){''通常p16が高発現する細胞は増殖を停止する''...
#br
-p16, MIB-1染色で&color(red){''%%%p16を高発現しながら増殖...
#br
-また, CDKの活性はCDK inhibitor(CDKIs)とよばれる阻害因子...
#br
-E7の標的遺伝子はRB以外にも多くが同定されているが, E7の生...
''HPV E6タンパク質''
E7による''pRB不活化を介するE2Fの構成的活性化はp14SUP{SIZE...
-''高リスク型HPVのE6''はE3ユビキチンリガーゼである''E6AP(...
-E6はp53の転写共役因子である''CBP/p300やADA3''とも結合, ...
-これらのうちCBP/p300やBakとの結合は高リスクHPV以外にも保...
''E6の新しい機能''
1) ''テロメラーゼの活性化''
-体細胞テロメラーゼ活性は&color(red){逆転写酵素サブユニッ...
#br
-ヒトがんにおいてテロメラーゼの活性化はp53, pRB経路の異常...
#br
-in vitroでヒト正常子宮頸部角化細胞の不死化には少なくとも...
#br
-E6はテロメラーゼを構成するTERTのプロモーター上にmSin3A/H...
#br
-TERTプロモーターやイントロンには多数のMyc認識配列であるE...
>がん化においてTERTの発現誘導はテロメア長の維持により不死...
２）''p53の不活化を介するNotch1の下方制御(down regulation...
３）''複数のPDZドメインをもつタンパク質を標的化している''
-子宮頚癌より分離される高リスクHPVのE6 C末端には全クラスI...
#br
-DLG1, DLG4, Scrib, MAGI-1, -2, -3, MUPP1, PATJなどのPDZ...
#br
-これらのタンパク質は細胞極性維持, tight junctionやGAP ju...
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***p16免疫染色 [#nc37b668]
''サイクリン依存性キナーゼインヒビター (CDKN: cyclin-depe...
#br
-正常細胞では胎児期胸腺, 成人の増殖期内膜, 乳腺, 胃, 食道...
#br
-&color(blue){''核陽性の染色パターン''};を示す。実際には...
#br
-子宮頚部病変ではHSILおよび浸潤癌, 腺癌が陽性になる。CIN2...
#br
-頚部腺癌はびまん性に陽性になり, 子宮内膜癌は陰性ないし一...
#br
-p16が認識する抗原は&color(crimson){HPVゲノム組み込み後に...
#br
-通常p16が高発現する細胞は増殖を停止するが, HPV感染細胞で...
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-p16, MIB-1染色でp16を高発現しながら増殖している細胞があ...
>''L1 capsidタンパク''
-HPVウイルス粒子産生に伴って発現が認められ, ウイルスが核...
>''Ki-67''
-正常子宮頚部扁平上皮では傍基底細胞にのみ陽性
-CIN1では、中間層, 表層細胞にも陽性を示す。
-反応性病変と区別の困難な核異型の弱いCIN1の鑑別に有用。
-化生, 未熟化生細胞のp16擬陽性(弱く陽性を示す)でもKi-67は...
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