Notch and Notch singaling
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[[Wikipathologica-KDP]]
[ページ作成中, 勉強中]
*NotchとNotchシグナリング [#n8873ae9]
#ref(Morgan.jpg,around,right,80%)
Notchシグナル伝達系は
動物のさまざまな臓器の発生過程, 成体でのホメオスタシス, ...
''Notchの歴史''¬e{:山本慎也ほか Notchシグナルの世界 ...
1913年, ''Thomas Hunt Morgan'' の研究室で切り込みの入った...
Morganの研究室では偶発的にショウジョウバエに現れる突然変...
Notchの研究はDonald Poulsonにより本格的に始められた. 彼は...
この「neurogenic」と呼ばれる表現型の解析により''正常'''No...
Notchは単一遺伝子が外胚葉の運命決定という重大事象にかかわ...
#clear
**ショウジョウバエ(Drosophilidae), キイロショウジョウバエ...
#ref(Dorsophila-hane.jpg,around,right,80%)
#br
#br
>&color(red){''側方抑制''};~
>ショウジョウバエの腹側神経予定域では, ニューロンに分化す...
&color(blue){このように一つの細胞がある性質を発現した場合...
#br
>''細胞系譜決定''; 剛毛の形成では, 1つの細胞系譜からシャ...
#br
>''境界形成''; 翅の縁でNotchシグナルが働き, 背側と腹側の...
#br
>
脊椎動物発生でのNotchシグナルの働き方はショウジョウバエの...
>
哺乳類''大脳皮質におけるニューロン分化や血球細胞分化ではN...
#br
#br
***Notch遺伝子とコードするタンパク [#t521d534]
#ref(NOTCHprotein-structure.jpg,around,right,80%)
Notch遺伝子クローニングと配列決定は1985年に発表された.
NOTCH1--[[NCBI ID4851>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4...
GRCh38.p12 (GCF_000001405.38) Chr9 NC_000009.12 (13649443...
&color(crimson){''大きな, 約200kDの細胞外領域と約120kDの...
''Notchタンパク質''
-哺乳類では'''Notch1からNotch4'''まで4種類の'''Notch'''遺...
#br
-Notchタンパク質は細胞膜に到達する前にゴルジ体でfurin-lik...
#br
-この際, 細胞外サブユニット(NEC)と膜貫通サブユニット(NTM)...
#br
-細胞外領域には特徴的な上皮成長因子(EGF)様繰り返し配列が...
#br
-細胞内領域にはN末端側から, 1) ''RAMドメイン''(DNA結合タ...
#clear
#br
Notchの正体がわかる数年前に, 胚発生においてNotchと同様のn...
-&color(#e2041b){'''''Delta(Dl)'''''};はNotchのリガンドを...
#br
-ショウジョウバエの末梢神経の一部となる感覚毛の発生(Notch...
#br
-neurogenic遺伝子の1つである &color(#e2041b){'''''masterm...
#br
-Notchと関連遺伝子の発見同定により, Notchは細胞間シグナル...
#br
#ref(Notch-variants.jpg,around,right,75%)
''Notchシグナルに関わるホモログ''--哺乳類
Notch受容体
>4つ'''''Notch''''':---'''''NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH...
リガンド
>3つの'''''Dl''''':---'''''Delta-like1(DLL1), DLL3, DLL4....
>2つの'''''Ser''''':---哺乳類では'''''JAGGED1(JAG1), JAG2...
>1つの'''''Su(H)'''''RBPJ. (クローニング・同定はSu(H)の先...
>3つの'''''mam''''':---'''''Mastermind-like1(MAML1), MAML...
#clear
''Notch signaling''
#ref(Notch-signal.jpg,around,right,70%)
>Notch受容体は,''1回膜貫通型タンパク質''で機能的な細胞外...
>シグナルの受け手細胞内では, mRNAから翻訳されたNotch受容...
>このプロセッシングを受けた受容体は,次に細胞膜へ移行し,リ...
>リガンドが結合すると直ちに,NECDは''TACE (ADAM金属プロテ...
>このNECDはリガンドに結合した状態を維持し,この複合体はシ...
>シグナル受信側の細胞内では,&color(crimson){''γ-セクレタ...
>&color(blue){CSLはNotchシグナル不活性(NICDが存在しない)...
>&color(crimson){核内でCSLにNICDが結合すると};MAML(転写コ...
>
-下流遺伝子のうち, bHLHタイプの転写抑制因子Hes1とHes5はニ...
#br
-Hes遺伝子群はNotchシグナル下流で骨髄における造血細胞分化...
#br
-Mib, Neurはユビキチン修飾によりDeltaリガンドの活性制御を...
>細胞内分子Numbは非対称細胞分裂時に不均一に分配され, Numb...
//会合の結果引き続いて,基準的なNotchの標的遺伝子であるMyc...
>Notchシグナル経路は,ヒトの疾患との関連があるために薬理学...
#br
''他のシグナル伝達系にはみられないNotchシグナルの特徴''
1. &color(red){''シグナルが多くの場合, 隣り合った細胞間の...
>
Notchシグナル受容体のリガンド, DeltaとSerrate(哺乳類ではJ...
>
リガンドとの結合によりNotch受容体は構造変化をおこし, タン...
2.&color(red){''シグナル伝達にはセカンドメッセンジャーを...
>
膜より切り離されたNICDは核内に移行し, DNA上でSuppressor o...
3.&color(red){''Notch受容体やリガンドの翻訳後修飾や細胞内...
>
Notchシグナルにはリン酸化カスケードといった増幅機能が備わ...
>
Notchシグナルは弱すぎても強すぎても個体の発生異常をきたす...
#br
#ref(Notch-ligands.jpg,around,right,80%)
#br
''NOTCHリガンド(DSLタンパク質)''
-Notchリガンドは1回膜貫通型タンパク質で, N末端側に&color(...
#br
-''DSLドメインは受容体との結合に必須である''がリガンドと...
#br
-リガンドは大きく ''Delta(Delta-like)とSerrate(哺乳類では...
#br
-哺乳類にはリガンドをコードする5種類の遺伝子が存在する.3...
#br
-Notch受容体とそのリガンドは多くのEGF様ドメインをもつため...
#br
#br
**Notchと血球分化 [#vab803bd]
''正常血球の発現: RT-PCRによるmRNAレベルおよびFACSでのタ...
''Notch1''---HSPCs, リンパ球系前駆細胞, 未熟T細胞に発現
-Notch1のcKOマウスでは, 胸腺でのT細胞産生が阻害され, 胸腺...
#br
-Notch1を介したシグナルはHSPCｓが胸腺でB細胞あるいはT細胞...
''Notch2''---HSPCs, 各系統の前駆細胞, 成熟B細胞¬e{Sait...
''Notch3''---未熟T細胞に限定して発現¬e{Saito:Saito T, ...
''Notch4''---血球系での発現はかなり低いと考えられている.&...
//KOマウスによる知見.
//-胸腺上皮で, '''Dll4'''を欠損したマウス(FoxN1-Cre)が, '...
#br
//-転写因子'''LRF'''('''Zbtb7a''')cKOマウスが骨髄赤芽球で...
//>
//異所性に発現したDll4は骨髄のlong term HSC(LT-HSC)上に発...
//>
//LT-HSCでNotch1(および,Notch2)が発現しており, 骨髄微小環...
//#br
//-斎藤らは, 2系統のNotch2cKOマウスを樹立.
//>
//Notch2はT細胞分化には不必要. 脾臓におけるmarginal zone ...
//>
//Notch2はHSPCで高発現しているが, その機能は不明な点が多い.
***Notchとリンパ球系悪性腫瘍 [#q6e23349]
NOTCH1-TCRβfusion; t(7;9)(q34;q34.4)
-T-ALLの1%以下に見られる, まれな異常.
-NOTCHシグナルの異常制御はヒトおよびマウスにT-ALLを生じさ...
¬e{:Pear WS, et al. Exclusive development of T cell ne...
NOTCH1遺伝子変異(activating mutation;AM)によるNOTCH1恒常...
-&color(#e2041b){''T-ALLの50%前後''};と高率に認められる.
-S1およびS2切断がおこなわれる&color(#e2041b){''HDドメイン...
-HDドメインの変異ではヘテロ二量体形成不全がおこり, リガン...
-PESTドメイン変異は''SCF-FBW7ユビキチンリガーゼ''を介した...
#ref(NOTCH-tumors.jpg,around,right,70%)
//Notchシグナルは,分化していく細胞集団のなかで,将来再生に...
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[ページ作成中, 勉強中]
*NotchとNotchシグナリング [#n8873ae9]
#ref(Morgan.jpg,around,right,80%)
Notchシグナル伝達系は
動物のさまざまな臓器の発生過程, 成体でのホメオスタシス, ...
''Notchの歴史''¬e{:山本慎也ほか Notchシグナルの世界 ...
1913年, ''Thomas Hunt Morgan'' の研究室で切り込みの入った...
Morganの研究室では偶発的にショウジョウバエに現れる突然変...
Notchの研究はDonald Poulsonにより本格的に始められた. 彼は...
この「neurogenic」と呼ばれる表現型の解析により''正常'''No...
Notchは単一遺伝子が外胚葉の運命決定という重大事象にかかわ...
#clear
**ショウジョウバエ(Drosophilidae), キイロショウジョウバエ...
#ref(Dorsophila-hane.jpg,around,right,80%)
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#br
>&color(red){''側方抑制''};~
>ショウジョウバエの腹側神経予定域では, ニューロンに分化す...
&color(blue){このように一つの細胞がある性質を発現した場合...
#br
>''細胞系譜決定''; 剛毛の形成では, 1つの細胞系譜からシャ...
#br
>''境界形成''; 翅の縁でNotchシグナルが働き, 背側と腹側の...
#br
>
脊椎動物発生でのNotchシグナルの働き方はショウジョウバエの...
>
哺乳類''大脳皮質におけるニューロン分化や血球細胞分化ではN...
#br
#br
***Notch遺伝子とコードするタンパク [#t521d534]
#ref(NOTCHprotein-structure.jpg,around,right,80%)
Notch遺伝子クローニングと配列決定は1985年に発表された.
NOTCH1--[[NCBI ID4851>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4...
GRCh38.p12 (GCF_000001405.38) Chr9 NC_000009.12 (13649443...
&color(crimson){''大きな, 約200kDの細胞外領域と約120kDの...
''Notchタンパク質''
-哺乳類では'''Notch1からNotch4'''まで4種類の'''Notch'''遺...
#br
-Notchタンパク質は細胞膜に到達する前にゴルジ体でfurin-lik...
#br
-この際, 細胞外サブユニット(NEC)と膜貫通サブユニット(NTM)...
#br
-細胞外領域には特徴的な上皮成長因子(EGF)様繰り返し配列が...
#br
-細胞内領域にはN末端側から, 1) ''RAMドメイン''(DNA結合タ...
#clear
#br
Notchの正体がわかる数年前に, 胚発生においてNotchと同様のn...
-&color(#e2041b){'''''Delta(Dl)'''''};はNotchのリガンドを...
#br
-ショウジョウバエの末梢神経の一部となる感覚毛の発生(Notch...
#br
-neurogenic遺伝子の1つである &color(#e2041b){'''''masterm...
#br
-Notchと関連遺伝子の発見同定により, Notchは細胞間シグナル...
#br
#ref(Notch-variants.jpg,around,right,75%)
''Notchシグナルに関わるホモログ''--哺乳類
Notch受容体
>4つ'''''Notch''''':---'''''NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH...
リガンド
>3つの'''''Dl''''':---'''''Delta-like1(DLL1), DLL3, DLL4....
>2つの'''''Ser''''':---哺乳類では'''''JAGGED1(JAG1), JAG2...
>1つの'''''Su(H)'''''RBPJ. (クローニング・同定はSu(H)の先...
>3つの'''''mam''''':---'''''Mastermind-like1(MAML1), MAML...
#clear
''Notch signaling''
#ref(Notch-signal.jpg,around,right,70%)
>Notch受容体は,''1回膜貫通型タンパク質''で機能的な細胞外...
>シグナルの受け手細胞内では, mRNAから翻訳されたNotch受容...
>このプロセッシングを受けた受容体は,次に細胞膜へ移行し,リ...
>リガンドが結合すると直ちに,NECDは''TACE (ADAM金属プロテ...
>このNECDはリガンドに結合した状態を維持し,この複合体はシ...
>シグナル受信側の細胞内では,&color(crimson){''γ-セクレタ...
>&color(blue){CSLはNotchシグナル不活性(NICDが存在しない)...
>&color(crimson){核内でCSLにNICDが結合すると};MAML(転写コ...
>
-下流遺伝子のうち, bHLHタイプの転写抑制因子Hes1とHes5はニ...
#br
-Hes遺伝子群はNotchシグナル下流で骨髄における造血細胞分化...
#br
-Mib, Neurはユビキチン修飾によりDeltaリガンドの活性制御を...
>細胞内分子Numbは非対称細胞分裂時に不均一に分配され, Numb...
//会合の結果引き続いて,基準的なNotchの標的遺伝子であるMyc...
>Notchシグナル経路は,ヒトの疾患との関連があるために薬理学...
#br
''他のシグナル伝達系にはみられないNotchシグナルの特徴''
1. &color(red){''シグナルが多くの場合, 隣り合った細胞間の...
>
Notchシグナル受容体のリガンド, DeltaとSerrate(哺乳類ではJ...
>
リガンドとの結合によりNotch受容体は構造変化をおこし, タン...
2.&color(red){''シグナル伝達にはセカンドメッセンジャーを...
>
膜より切り離されたNICDは核内に移行し, DNA上でSuppressor o...
3.&color(red){''Notch受容体やリガンドの翻訳後修飾や細胞内...
>
Notchシグナルにはリン酸化カスケードといった増幅機能が備わ...
>
Notchシグナルは弱すぎても強すぎても個体の発生異常をきたす...
#br
#ref(Notch-ligands.jpg,around,right,80%)
#br
''NOTCHリガンド(DSLタンパク質)''
-Notchリガンドは1回膜貫通型タンパク質で, N末端側に&color(...
#br
-''DSLドメインは受容体との結合に必須である''がリガンドと...
#br
-リガンドは大きく ''Delta(Delta-like)とSerrate(哺乳類では...
#br
-哺乳類にはリガンドをコードする5種類の遺伝子が存在する.3...
#br
-Notch受容体とそのリガンドは多くのEGF様ドメインをもつため...
#br
#br
**Notchと血球分化 [#vab803bd]
''正常血球の発現: RT-PCRによるmRNAレベルおよびFACSでのタ...
''Notch1''---HSPCs, リンパ球系前駆細胞, 未熟T細胞に発現
-Notch1のcKOマウスでは, 胸腺でのT細胞産生が阻害され, 胸腺...
#br
-Notch1を介したシグナルはHSPCｓが胸腺でB細胞あるいはT細胞...
''Notch2''---HSPCs, 各系統の前駆細胞, 成熟B細胞¬e{Sait...
''Notch3''---未熟T細胞に限定して発現¬e{Saito:Saito T, ...
''Notch4''---血球系での発現はかなり低いと考えられている.&...
//KOマウスによる知見.
//-胸腺上皮で, '''Dll4'''を欠損したマウス(FoxN1-Cre)が, '...
#br
//-転写因子'''LRF'''('''Zbtb7a''')cKOマウスが骨髄赤芽球で...
//>
//異所性に発現したDll4は骨髄のlong term HSC(LT-HSC)上に発...
//>
//LT-HSCでNotch1(および,Notch2)が発現しており, 骨髄微小環...
//#br
//-斎藤らは, 2系統のNotch2cKOマウスを樹立.
//>
//Notch2はT細胞分化には不必要. 脾臓におけるmarginal zone ...
//>
//Notch2はHSPCで高発現しているが, その機能は不明な点が多い.
***Notchとリンパ球系悪性腫瘍 [#q6e23349]
NOTCH1-TCRβfusion; t(7;9)(q34;q34.4)
-T-ALLの1%以下に見られる, まれな異常.
-NOTCHシグナルの異常制御はヒトおよびマウスにT-ALLを生じさ...
¬e{:Pear WS, et al. Exclusive development of T cell ne...
NOTCH1遺伝子変異(activating mutation;AM)によるNOTCH1恒常...
-&color(#e2041b){''T-ALLの50%前後''};と高率に認められる.
-S1およびS2切断がおこなわれる&color(#e2041b){''HDドメイン...
-HDドメインの変異ではヘテロ二量体形成不全がおこり, リガン...
-PESTドメイン変異は''SCF-FBW7ユビキチンリガーゼ''を介した...
#ref(NOTCH-tumors.jpg,around,right,70%)
//Notchシグナルは,分化していく細胞集団のなかで,将来再生に...
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