RAF（BRAF) 変異と腫瘍
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[[Ras--がん化に関わる重要なシグナル分子]]
*BRAF変異と腫瘍 [#aa76774b]
>''serine/threonine protein kinase, RAF''にはヒトで&color...
#ref(RTK-RAS-MAPK.jpg,around,right,75%)
#br
-BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)タ...
#br
-BRAFはEGFRなどの受容体型チロシンキナーゼにより活性化され...
#br
-&color(blue){''ERK''};は遺伝子発現, 細胞骨格再構成(cytos...
***癌発生におけるBRAF-ERK-TF(転写因子)の役割の可能性 ¬...
>&color(crimson){''BRAFの病原性変異は,そのクラスに関係な...
>癌組織の30％がRAS-RAF-MEK-ERKを構成的に活性化しているこ...
//しかしながら,BRAF変異によるERKリン酸化異常とがん細胞に...
>いくつかの研究によって,多くの転写因子を含むERK標的タンパ...
>ERKリン酸化により制御される重要な転写因子：cMYC, cFos
>癌細胞においてERKリン酸化によって制御される&color(crimso...
>
-cMycがThr58とSer62でリン酸化されると,持続的に活性化され...
#br
-cMycの分解を阻害するThr58におけるcMycの変異は,いくつかの...
#br
-これらの結果は,BRAF変異を介したERKリン酸化がcMycの安定性...
>&color(crimson){''ERKリン酸化に駆動されるもう一つの主要...
>
-cFosはc-Junとヘテロ二量体を形成し,その複合体activator pr...
#br
-c-Junの他に,cFosはNCOA1やSMAD3のようないくつかの核内転写...
#br
-このRTK-RAS-MAPKシグナル経路はがんの約30%で過剰に活性化...
#br
-活性RASが受け取ったシグナルは、RASに会合し細胞質内部へと...
#br
-'''BRAF'''遺伝子は7番染色体(7q34)に位置し18 exonよりなる...
#clear
***RAFの構造 [#z96062d2]
>RAFの構造は、''シグナル伝達をする分子''の典型的な構造を...
>このRAFの上流のシグナル分子、すなわちRASと結合する''RBD...
#br
#ref(BRAFprotein03.jpg,,80%)
//#ref(BRAFmutation classes.jpg,around,left,70%)
B-raf癌原遺伝子(BRAF)タンパク質の構造.
#gallery(left,nowrap,noadd){{
BRAFmutation classes.jpg>BRAF 変異クラス
BRAFprotein02.jpg>BRAFタンパク構造
}}
(左図)典型的な3クラスのBRAF変異の位置を示す。BRAF変異はヒ...
BRAFの活性型では,E600(V600の変異)とK507が塩橋を形成してαC...
(右図) BRAFの活性型(シアン,Protein Data Bank(PDB)コード4M...
BRAF 変異クラス I～III
-BRAF変異には3つのクラスがある.(上図)¬e{22:Yao Z., Yae...
-クラスIにはBRAF V600E変異が含まれ,BRAFは構成的に活性な単...
//腫瘍の進行は,細胞の増殖,分化,生存,アポトーシスを調節す...
//BRAFは主要な発癌促進因子であり,したがって薬剤開発の治療...
-ヒトの癌の7％近くがBRAFの変異と関連しており,観察されるBR...
-600位のバリン(V)をグルタミン酸(E)に置換すると,キナーゼ活...
-V600E変異を持つBRAFはK507残基と塩橋を形成し,野生型の二量...
-MAPK/ERKシグナル伝達経路の調節異常は,BRAF変異遺伝子座に...
#br
**'''''B-RAF'''''mutation [#ibb088fa]
#br
#ref(BRAFmut-freq01.jpg,around,right,70%)
-&color(red){悪性黒色腫};: 27-70%
-甲状腺乳頭癌: 36-53%
-大腸直腸癌: 5-22%
-卵巣漿液性癌：～30%
-その他の低頻度に出現する癌 1-3%
24の異なったコドンを含む, 40種類を超える'''''B-RAF'''''ミ...
-&color(blue){''T1796がAに変異するV600ががんにおける変異...
#br
-&color(#e2041b){''V600E以外のBRAF変異は非常にまれと覚え...
#br
-V600Eは, がんのBRAF変異の86%, その他の残基への変異(V600D...
#br
-V600 変異は悪性黒色腫および甲状腺癌 BRAF変異の90%以上と...
#br
-V600変異は非小細胞性肺癌においては頻度が低い。
#br
-各がん腫における'''BRAF'''遺伝子変異の頻度(右図); Schubb...
#br
-血液悪性腫瘍では Hairy cell leukaemiaにBRAF V600Eを検出...
*DaviesらのオリジナルBRAFシークエンスではaa31,32にあたる...
***大腸癌 colorectal cancerのBRAF V600E遺伝子変異-頻度と...
>COSMICによると, 大腸癌の'''BRAF'''遺伝子変異の頻度は, 10...
>'''''BRAF''''' V600E変異は大腸癌の発生初期におこると報告...
>日本での大腸癌'''''BRAF''''' V600E変異の頻度は4.5-6.7%と...
>大腸癌での'''''RAS'''''変異と'''''BRAF'''''変異は&color(...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌の特徴(25研究11955例のメタ...
-&color(#ff0000){女性, 60歳以上, 右側結腸原発, 低分化腺癌...
#br
''予後と治療法選択に関する情報''
切除不能進行再発大腸癌で'''''BRAF''''' V600E変異の有無を...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌は'''''BRAF'''''野生型に比...
>2009年. 切除不能進行再発大腸癌一次療法としてカペシタビン...
>2009年以降の複数研究も'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌は野...
>26研究メタアナリシスでは全生存期間のハザード比は2.25（CI...
>切除不能進行再発大腸癌一次化学療法例を対象のランダム比較...
&color(crimson){''欧州ガイドラインでは, '''''BRAF''''' V6...
>最近の研究で%%%5-FU+ロイコボリン+オキサリプラチン＋イリ...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌のみを対象としたFOLFOXIRI...
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*BRAF変異と腫瘍 [#aa76774b]
>''serine/threonine protein kinase, RAF''にはヒトで&color...
#ref(RTK-RAS-MAPK.jpg,around,right,75%)
#br
-BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)タ...
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-BRAFはEGFRなどの受容体型チロシンキナーゼにより活性化され...
#br
-&color(blue){''ERK''};は遺伝子発現, 細胞骨格再構成(cytos...
***癌発生におけるBRAF-ERK-TF(転写因子)の役割の可能性 ¬...
>&color(crimson){''BRAFの病原性変異は,そのクラスに関係な...
>癌組織の30％がRAS-RAF-MEK-ERKを構成的に活性化しているこ...
//しかしながら,BRAF変異によるERKリン酸化異常とがん細胞に...
>いくつかの研究によって,多くの転写因子を含むERK標的タンパ...
>ERKリン酸化により制御される重要な転写因子：cMYC, cFos
>癌細胞においてERKリン酸化によって制御される&color(crimso...
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-cMycがThr58とSer62でリン酸化されると,持続的に活性化され...
#br
-cMycの分解を阻害するThr58におけるcMycの変異は,いくつかの...
#br
-これらの結果は,BRAF変異を介したERKリン酸化がcMycの安定性...
>&color(crimson){''ERKリン酸化に駆動されるもう一つの主要...
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-cFosはc-Junとヘテロ二量体を形成し,その複合体activator pr...
#br
-c-Junの他に,cFosはNCOA1やSMAD3のようないくつかの核内転写...
#br
-このRTK-RAS-MAPKシグナル経路はがんの約30%で過剰に活性化...
#br
-活性RASが受け取ったシグナルは、RASに会合し細胞質内部へと...
#br
-'''BRAF'''遺伝子は7番染色体(7q34)に位置し18 exonよりなる...
#clear
***RAFの構造 [#z96062d2]
>RAFの構造は、''シグナル伝達をする分子''の典型的な構造を...
>このRAFの上流のシグナル分子、すなわちRASと結合する''RBD...
#br
#ref(BRAFprotein03.jpg,,80%)
//#ref(BRAFmutation classes.jpg,around,left,70%)
B-raf癌原遺伝子(BRAF)タンパク質の構造.
#gallery(left,nowrap,noadd){{
BRAFmutation classes.jpg>BRAF 変異クラス
BRAFprotein02.jpg>BRAFタンパク構造
}}
(左図)典型的な3クラスのBRAF変異の位置を示す。BRAF変異はヒ...
BRAFの活性型では,E600(V600の変異)とK507が塩橋を形成してαC...
(右図) BRAFの活性型(シアン,Protein Data Bank(PDB)コード4M...
BRAF 変異クラス I～III
-BRAF変異には3つのクラスがある.(上図)¬e{22:Yao Z., Yae...
-クラスIにはBRAF V600E変異が含まれ,BRAFは構成的に活性な単...
//腫瘍の進行は,細胞の増殖,分化,生存,アポトーシスを調節す...
//BRAFは主要な発癌促進因子であり,したがって薬剤開発の治療...
-ヒトの癌の7％近くがBRAFの変異と関連しており,観察されるBR...
-600位のバリン(V)をグルタミン酸(E)に置換すると,キナーゼ活...
-V600E変異を持つBRAFはK507残基と塩橋を形成し,野生型の二量...
-MAPK/ERKシグナル伝達経路の調節異常は,BRAF変異遺伝子座に...
#br
**'''''B-RAF'''''mutation [#ibb088fa]
#br
#ref(BRAFmut-freq01.jpg,around,right,70%)
-&color(red){悪性黒色腫};: 27-70%
-甲状腺乳頭癌: 36-53%
-大腸直腸癌: 5-22%
-卵巣漿液性癌：～30%
-その他の低頻度に出現する癌 1-3%
24の異なったコドンを含む, 40種類を超える'''''B-RAF'''''ミ...
-&color(blue){''T1796がAに変異するV600ががんにおける変異...
#br
-&color(#e2041b){''V600E以外のBRAF変異は非常にまれと覚え...
#br
-V600Eは, がんのBRAF変異の86%, その他の残基への変異(V600D...
#br
-V600 変異は悪性黒色腫および甲状腺癌 BRAF変異の90%以上と...
#br
-V600変異は非小細胞性肺癌においては頻度が低い。
#br
-各がん腫における'''BRAF'''遺伝子変異の頻度(右図); Schubb...
#br
-血液悪性腫瘍では Hairy cell leukaemiaにBRAF V600Eを検出...
*DaviesらのオリジナルBRAFシークエンスではaa31,32にあたる...
***大腸癌 colorectal cancerのBRAF V600E遺伝子変異-頻度と...
>COSMICによると, 大腸癌の'''BRAF'''遺伝子変異の頻度は, 10...
>'''''BRAF''''' V600E変異は大腸癌の発生初期におこると報告...
>日本での大腸癌'''''BRAF''''' V600E変異の頻度は4.5-6.7%と...
>大腸癌での'''''RAS'''''変異と'''''BRAF'''''変異は&color(...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌の特徴(25研究11955例のメタ...
-&color(#ff0000){女性, 60歳以上, 右側結腸原発, 低分化腺癌...
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''予後と治療法選択に関する情報''
切除不能進行再発大腸癌で'''''BRAF''''' V600E変異の有無を...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌は'''''BRAF'''''野生型に比...
>2009年. 切除不能進行再発大腸癌一次療法としてカペシタビン...
>2009年以降の複数研究も'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌は野...
>26研究メタアナリシスでは全生存期間のハザード比は2.25（CI...
>切除不能進行再発大腸癌一次化学療法例を対象のランダム比較...
&color(crimson){''欧州ガイドラインでは, '''''BRAF''''' V6...
>最近の研究で%%%5-FU+ロイコボリン+オキサリプラチン＋イリ...
>'''''BRAF''''' V600E変異大腸癌のみを対象としたFOLFOXIRI...
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