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[[SMARCA4(BRG-1)-deficient thoracic neoplasm/sarcoma]]
[[MDSの遺伝子異常-pre-mRNAスプライシング機構に関わる遺伝...
*RNAスプライシング [#haa946db]
>文献¬e{:杉山弘ほか 監訳 Weaver RF著 メッセンジャーRNA...
-未熟なRNAからIntronを切り出し, Exonどうしをつなげて最終...
#br
-正常に機能するタンパク質を産生するための成熟mRNA合成には...
#br
-さらに, mRNAの安定化, mRNAの核細胞質間輸送, タンパク質へ...
#br
-スプライシングを含む転写後調節に破綻をきたした場合は, 機...
**スプライシングの巧妙さと破綻による異常 [#h09b6dc6]
文献¬e{:今泉和則 選択的スプライシングの巧妙さとその破...
遺伝子から前駆体mRNA pre-mRNA, が転写された後, intronを削...
:恒常的スプライシング|1つの遺伝子から, 一定のスプライシン...
:選択的スプライシング|取り上げるエクソンを選択して複数の...
ヒト遺伝子においては''エクソン平均長(163塩基)はイントロン...
**スプライシングシグナル [#nd88e583]
スプライシングは&color(red){前駆体RNA上に書き込まれている...
mRNA前駆体には正確なスプライシングを行うため, スプライシ...
多数の異なる遺伝子塩基配列を比較検討し, intron境界を検出...
***''1. GT-AG則'' [#zdd501a8]
&color(crimson){核内mRNA前駆体のイントロンの始まりと終わ...
#br
SIZE(20){''Exon/'' &color(red){''GU''}; - Intron - &color...
#br
転写産物の''イントロンの最初の２つの塩基はGUで最後の2つの...
このシグナルは酵母, 植物から脊椎動物にいたるまで真核生物...
#ref(splicing-signal.jpg,around,right,50%)
***''2. 5', 3'スプライシング部位およびブランチ部位のシグ...
GU-AGモチーフはいたるところに存在し, イントロンには複数の...
これらの場所でスプライシングが起こらないようイントロン-エ...
#br
SIZE(20){''5'-AG/GUAAGU - Intron - YNCUR&color(red){A};C-...
#br
Yはピリミジン(UまたはC) Ynはピリミジンが約9個ならんでいる...
&color(crimson){A};は, 分岐型スプライシング中間体(なげな...
Nは任意の塩基
エクソン境界のスプライシングシグナルは必要だが, エクソン...
これらの場所に変異がおこると正常なスプライシングが行われ...
***''3. Exon splicing enhancerとExon splicing silencer'' ...
高等真核生物のイントロンの多くは巨大で, この中に分岐点配...
エクソン境界のスプライシングシグナルと分岐点配列の両方が...
実際にはこれらの「偽エクソン」はスプライシングされずに成...
エクソンと偽エクソンをわける仕組みは&color(red){本物のエ...
ESEはエクソン内の3'スプライス部位近傍にみられることが多く...
ESE近傍の3'スプライス部位は, 弱いスプライス部位になってい...
またESEのような配列がイントロン内にある場合イントロン内ス...
一方エクソン認識を弱める働きをする配列も存在し, エクソン...
ESS様の配列がイントロンにある場合はイントロン内スプライシ...
ESE, ESS, ISE, ISSの存在およびその数は恒常的スプライシン...
スプライス部位配列やESE, ESS, ISE, ISSなどのスプライシン...
#br
#ref(splicing reaction.jpg,around,right,50%)
''スプライシング反応''
1). イントロン内のアデノシン残基の2'ヒドロキシ基(OH)が5'...
2). 5'スプライス部位で切断がおこると同時に, 切断されたイ...
3). この時, 遊離した5'側エクソンと イントロン-3'側エクソ...
4). 第二段階では, 5'側エクソンの遊離3'ヒドロキシ基がイン...
3'側エクソンの5'末端リン酸(p)はスプライシングされた2つの...
スプライシングは核内において, スプライソソームとよばれる...
#br
''スプライソソーム''
mRNA前駆体が含まれる他, それ以外にも多くのRNAやタンパク質...
snRNPは核内低分子RNA(small nuclear RNA: snRNA)がタンパク...
スプライソソームは, snRNPの他, &color(red){RNAを含まない5...
snRNAのU4-snRNAとU6-snRNAは塩基対合を形成しており, 単一の...
snRNPとタンパク質群はsnRNPどうしや, mRNA前駆体とのRNA-RNA...
:U1 snRNP|mRNA前駆体5'スプライス部位と塩基対を形成する。...
:U6 snRNP|U6snRNAを介して塩基対を形成することでイントロン...
U6とスプライシング基質との結合はスプライシング過程に必須...
:U2 snRNP|U2 snRNPはスプライシング分岐点の保存配列と塩基...
U2の5'末端はU6の3'末端と相互作用し, helix IIという領域を...
:U5 snRNP|あるエクソンの最後のヌクレオチド, その次のエク...
:U4 snRNP|U4はU6と塩基対を形成する. U4の役割は, スプライ...
''ひとまずまとめ''
高等真核生物では, pre-mRNAスプライシングは, あまり厳密に...
>分子生物学でのシス, トランスの意味；シス・・・同じ分子内...
>同じDNAかRNA分子上にあって、遺伝子発現に影響を与える
影響は別の分子（他の染色体やプラスミドなど）に波及しない ...
>標的遺伝子の発現に影響を与える、別の遺伝子、RNA、タンパク
影響は別の分子（他の染色体やプラスミドなど）にも波及する ...
''古典的スプライシングシス因子(classical splicing '''cis'...
>1. ブランチポイント配列 (branch point sequence; BPS)
>2. ポリピリミジントラクト (polypyrimidine tract; PPT)
>3. 5'および3'スプライシングサイト(splicing site; ss)
>4. エクソン上あるいはイントロン上のスプライシングエンハ...
#ref(splicing-anomaly.jpg)
-ESEやESSはエクソン上に存在し, アミノ酸をコードすると同時...
#br
-ISE,ISSはイントロン上に存在する因子であるが, 配列モチー...
#br
-これらのシス因子を認識するスプライシングトランス因子の組...
#br
-ヒトBPS, コンセンサス配列は ''yUn Ay'' である¬e{Gao:G...
#br
-現在まで15種類のBPS破断変異が報告されている¬e{Gao:Gao...
#br
-ヒトハウスキーピング遺伝子のbranch pointの83%はイントロ...
**''スプライシング機構破綻-3種類の病態'' [#b5384ea0]
文献¬e{:Licatalosi DD, Darnell RB. Splicing regulation...
>1. mRNA前駆体上のスプライシング調節配列(スプライシングシ...
-RNA結合タンパク質(RNA binding protein: RBP)がシス因子に...
#br
-あらたなシス因子が作られRBP結合能を獲得する.
>2. スプライシングトランス因子の発現異常・機能異常
>3. RNA gain-of-function disorders/ RNA dominant disorders~
筋強直性ジストロフィーに代表されるように, スプライシング...
#ref(InS-IWT-NKX2-intronic-mutation02.jpg,around,right)
#br
''変異による異所性AG塩基はAGスキャン機構を破綻させる''
-イントロン3'末端とエクソン5'末端には ''YAG|G'' のコンセ...
-''AGスキャン機構''¬e{:Smith CW, et al., Scanning from...
-先天性筋無力症候群の例; アセチルコリン受容体εサブユニッ...
-'''NKX2.1/TTF-1''' 遺伝子のsplicing site mutation c.464 ...
#clear
''エクソン 5'末端塩基の遺伝子変異''
-イントロン3'末端とエクソン5'末端には''YAG|G''コンセンサ...
-&color(blue){エクソン第一塩基Gの変異によるスプライシング...
-ポリピリミジントラクト(PPT)の&color(red){ピリミジンスト...
-ピリミジンストレッチが&color(blue){短い場合はU2AF65に加...
''エクソン第一塩基の変異''はU2AF35の結合まで必要な場合(=...
-''U2AF35結合が不要であれば,Gの変異があっても正常なスプラ...
-AG-dependent splice siteにおいてはピリミジンストレッチが...
''ESE/ESSを破断する遺伝子変異''
-ミスセンス変異の16-20%以上はESEを破断するスプライシング...
-ESE/ESS配列の保存度が低いため, 現在提供されている予測ア...
''ISE/ ISSを破断する遺伝子変異
-イントロンはエクソンよりも長いため、イントロン上のスプラ...
''5'スプライスサイト(5'SS)の遺伝子変異''
-スプライシングシス因子の遺伝子異常によるスプライシング異...
-5'SS変異予測アルゴリズム¬e{Ohno:大野欽司 スプライシ...
-SD-scoreによるシュミレーションでエクソン -3位から+6位ま...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''離れたエクソンのスキッピン...
-単一の遺伝子変異が離れたエクソンのスキッピングを起すこと...
-先天性筋無力症候群のCHRNE遺伝子のexon7の7塩基欠失により...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};Duchenne型およびBecker型筋ジ...
-Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)およびBecker型筋ジストロ...
-DMDは4～5歳ごろから筋力低下に気づかれ，その後筋力低下が...
-DMD／BMDの責任遺伝子であるジストロフィン遺伝子はX染色体...
-DMD／BMDでみられるジストロフィン遺伝子の変異としては，エ...
-ジストロフィン遺伝子にコードされているジストロフィンは筋...
同じジストロフィン遺伝子の異常であるにもかかわらず，DMDと...
-mRNAから蛋白が翻訳される際3塩基で1つのアミノ酸をコードし...
-Matsuo らは, ジストロフィンエクソン19内に部分欠失を有す...
-この例は''スプライシングのコンセンサス配列は保たれ''てお...
-''欠失したエクソンに含まれる塩基数が3の倍数でない場合は...
-DMDのアウトオブフレームをインフレームに変換させることが...
-アンチセンスオリゴヌクレオチド（AS－oligo）を用いて欠失...
すなわち, ジストロフィン遺伝子エクソン20欠失症例ではエク...
-神戸大学では, SESに対するAS－oligoによりエクソン19のスキ...
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*RNAスプライシング [#haa946db]
>文献¬e{:杉山弘ほか 監訳 Weaver RF著 メッセンジャーRNA...
-未熟なRNAからIntronを切り出し, Exonどうしをつなげて最終...
#br
-正常に機能するタンパク質を産生するための成熟mRNA合成には...
#br
-さらに, mRNAの安定化, mRNAの核細胞質間輸送, タンパク質へ...
#br
-スプライシングを含む転写後調節に破綻をきたした場合は, 機...
**スプライシングの巧妙さと破綻による異常 [#h09b6dc6]
文献¬e{:今泉和則 選択的スプライシングの巧妙さとその破...
遺伝子から前駆体mRNA pre-mRNA, が転写された後, intronを削...
:恒常的スプライシング|1つの遺伝子から, 一定のスプライシン...
:選択的スプライシング|取り上げるエクソンを選択して複数の...
ヒト遺伝子においては''エクソン平均長(163塩基)はイントロン...
**スプライシングシグナル [#nd88e583]
スプライシングは&color(red){前駆体RNA上に書き込まれている...
mRNA前駆体には正確なスプライシングを行うため, スプライシ...
多数の異なる遺伝子塩基配列を比較検討し, intron境界を検出...
***''1. GT-AG則'' [#zdd501a8]
&color(crimson){核内mRNA前駆体のイントロンの始まりと終わ...
#br
SIZE(20){''Exon/'' &color(red){''GU''}; - Intron - &color...
#br
転写産物の''イントロンの最初の２つの塩基はGUで最後の2つの...
このシグナルは酵母, 植物から脊椎動物にいたるまで真核生物...
#ref(splicing-signal.jpg,around,right,50%)
***''2. 5', 3'スプライシング部位およびブランチ部位のシグ...
GU-AGモチーフはいたるところに存在し, イントロンには複数の...
これらの場所でスプライシングが起こらないようイントロン-エ...
#br
SIZE(20){''5'-AG/GUAAGU - Intron - YNCUR&color(red){A};C-...
#br
Yはピリミジン(UまたはC) Ynはピリミジンが約9個ならんでいる...
&color(crimson){A};は, 分岐型スプライシング中間体(なげな...
Nは任意の塩基
エクソン境界のスプライシングシグナルは必要だが, エクソン...
これらの場所に変異がおこると正常なスプライシングが行われ...
***''3. Exon splicing enhancerとExon splicing silencer'' ...
高等真核生物のイントロンの多くは巨大で, この中に分岐点配...
エクソン境界のスプライシングシグナルと分岐点配列の両方が...
実際にはこれらの「偽エクソン」はスプライシングされずに成...
エクソンと偽エクソンをわける仕組みは&color(red){本物のエ...
ESEはエクソン内の3'スプライス部位近傍にみられることが多く...
ESE近傍の3'スプライス部位は, 弱いスプライス部位になってい...
またESEのような配列がイントロン内にある場合イントロン内ス...
一方エクソン認識を弱める働きをする配列も存在し, エクソン...
ESS様の配列がイントロンにある場合はイントロン内スプライシ...
ESE, ESS, ISE, ISSの存在およびその数は恒常的スプライシン...
スプライス部位配列やESE, ESS, ISE, ISSなどのスプライシン...
#br
#ref(splicing reaction.jpg,around,right,50%)
''スプライシング反応''
1). イントロン内のアデノシン残基の2'ヒドロキシ基(OH)が5'...
2). 5'スプライス部位で切断がおこると同時に, 切断されたイ...
3). この時, 遊離した5'側エクソンと イントロン-3'側エクソ...
4). 第二段階では, 5'側エクソンの遊離3'ヒドロキシ基がイン...
3'側エクソンの5'末端リン酸(p)はスプライシングされた2つの...
スプライシングは核内において, スプライソソームとよばれる...
#br
''スプライソソーム''
mRNA前駆体が含まれる他, それ以外にも多くのRNAやタンパク質...
snRNPは核内低分子RNA(small nuclear RNA: snRNA)がタンパク...
スプライソソームは, snRNPの他, &color(red){RNAを含まない5...
snRNAのU4-snRNAとU6-snRNAは塩基対合を形成しており, 単一の...
snRNPとタンパク質群はsnRNPどうしや, mRNA前駆体とのRNA-RNA...
:U1 snRNP|mRNA前駆体5'スプライス部位と塩基対を形成する。...
:U6 snRNP|U6snRNAを介して塩基対を形成することでイントロン...
U6とスプライシング基質との結合はスプライシング過程に必須...
:U2 snRNP|U2 snRNPはスプライシング分岐点の保存配列と塩基...
U2の5'末端はU6の3'末端と相互作用し, helix IIという領域を...
:U5 snRNP|あるエクソンの最後のヌクレオチド, その次のエク...
:U4 snRNP|U4はU6と塩基対を形成する. U4の役割は, スプライ...
''ひとまずまとめ''
高等真核生物では, pre-mRNAスプライシングは, あまり厳密に...
>分子生物学でのシス, トランスの意味；シス・・・同じ分子内...
>同じDNAかRNA分子上にあって、遺伝子発現に影響を与える
影響は別の分子（他の染色体やプラスミドなど）に波及しない ...
>標的遺伝子の発現に影響を与える、別の遺伝子、RNA、タンパク
影響は別の分子（他の染色体やプラスミドなど）にも波及する ...
''古典的スプライシングシス因子(classical splicing '''cis'...
>1. ブランチポイント配列 (branch point sequence; BPS)
>2. ポリピリミジントラクト (polypyrimidine tract; PPT)
>3. 5'および3'スプライシングサイト(splicing site; ss)
>4. エクソン上あるいはイントロン上のスプライシングエンハ...
#ref(splicing-anomaly.jpg)
-ESEやESSはエクソン上に存在し, アミノ酸をコードすると同時...
#br
-ISE,ISSはイントロン上に存在する因子であるが, 配列モチー...
#br
-これらのシス因子を認識するスプライシングトランス因子の組...
#br
-ヒトBPS, コンセンサス配列は ''yUn Ay'' である¬e{Gao:G...
#br
-現在まで15種類のBPS破断変異が報告されている¬e{Gao:Gao...
#br
-ヒトハウスキーピング遺伝子のbranch pointの83%はイントロ...
**''スプライシング機構破綻-3種類の病態'' [#b5384ea0]
文献¬e{:Licatalosi DD, Darnell RB. Splicing regulation...
>1. mRNA前駆体上のスプライシング調節配列(スプライシングシ...
-RNA結合タンパク質(RNA binding protein: RBP)がシス因子に...
#br
-あらたなシス因子が作られRBP結合能を獲得する.
>2. スプライシングトランス因子の発現異常・機能異常
>3. RNA gain-of-function disorders/ RNA dominant disorders~
筋強直性ジストロフィーに代表されるように, スプライシング...
#ref(InS-IWT-NKX2-intronic-mutation02.jpg,around,right)
#br
''変異による異所性AG塩基はAGスキャン機構を破綻させる''
-イントロン3'末端とエクソン5'末端には ''YAG|G'' のコンセ...
-''AGスキャン機構''¬e{:Smith CW, et al., Scanning from...
-先天性筋無力症候群の例; アセチルコリン受容体εサブユニッ...
-'''NKX2.1/TTF-1''' 遺伝子のsplicing site mutation c.464 ...
#clear
''エクソン 5'末端塩基の遺伝子変異''
-イントロン3'末端とエクソン5'末端には''YAG|G''コンセンサ...
-&color(blue){エクソン第一塩基Gの変異によるスプライシング...
-ポリピリミジントラクト(PPT)の&color(red){ピリミジンスト...
-ピリミジンストレッチが&color(blue){短い場合はU2AF65に加...
''エクソン第一塩基の変異''はU2AF35の結合まで必要な場合(=...
-''U2AF35結合が不要であれば,Gの変異があっても正常なスプラ...
-AG-dependent splice siteにおいてはピリミジンストレッチが...
''ESE/ESSを破断する遺伝子変異''
-ミスセンス変異の16-20%以上はESEを破断するスプライシング...
-ESE/ESS配列の保存度が低いため, 現在提供されている予測ア...
''ISE/ ISSを破断する遺伝子変異
-イントロンはエクソンよりも長いため、イントロン上のスプラ...
''5'スプライスサイト(5'SS)の遺伝子変異''
-スプライシングシス因子の遺伝子異常によるスプライシング異...
-5'SS変異予測アルゴリズム¬e{Ohno:大野欽司 スプライシ...
-SD-scoreによるシュミレーションでエクソン -3位から+6位ま...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};''離れたエクソンのスキッピン...
-単一の遺伝子変異が離れたエクソンのスキッピングを起すこと...
-先天性筋無力症候群のCHRNE遺伝子のexon7の7塩基欠失により...
&color(#FF1493){SIZE(28){■}};Duchenne型およびBecker型筋ジ...
-Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)およびBecker型筋ジストロ...
-DMDは4～5歳ごろから筋力低下に気づかれ，その後筋力低下が...
-DMD／BMDの責任遺伝子であるジストロフィン遺伝子はX染色体...
-DMD／BMDでみられるジストロフィン遺伝子の変異としては，エ...
-ジストロフィン遺伝子にコードされているジストロフィンは筋...
同じジストロフィン遺伝子の異常であるにもかかわらず，DMDと...
-mRNAから蛋白が翻訳される際3塩基で1つのアミノ酸をコードし...
-Matsuo らは, ジストロフィンエクソン19内に部分欠失を有す...
-この例は''スプライシングのコンセンサス配列は保たれ''てお...
-''欠失したエクソンに含まれる塩基数が3の倍数でない場合は...
-DMDのアウトオブフレームをインフレームに変換させることが...
-アンチセンスオリゴヌクレオチド（AS－oligo）を用いて欠失...
すなわち, ジストロフィン遺伝子エクソン20欠失症例ではエク...
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