Telomere and telomerase
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[[Wikipathologica-KDP]]
[[WHO2016 脳腫瘍分類]]
*テロメア telomere [#x18db7a5]
#ref(telomere.jpg,around,right,80%)
真核生物の線状染色体に存在する3つの機能的ドメイン---遺伝...
1. ''複製開始点'': 遺伝情報を過不足なく倍加させるため, 染...
2. ''セントロメア'': 細胞分裂期(M期)において遺伝情報を2つ...
3. &color(crimson){''テロメア'': 細胞周期にわたって線状染...
-染色体末端をヌクレアーゼによる分解から保護する
#br
-染色体末端をDNA二重鎖切断部位と区別しDNAリガーゼによる末...
#br
-末端保護機能に加えて, 線状染色体の末端まで完全に複製する...
>培養皿中で継代培養されたヒト正常細胞は, 有限の分裂回数の...
ヘイフリック限界に達した細胞は, 増殖刺激に反応することな...
>''複製老化''は, 細胞分裂に伴うテロメアDNAの短小化により...
>細胞老化の一種であり, 染色体末端の過度の短小化を防ぎ, 染...
#br
***''テロメアの構造'' [#j4dcd1a8]
テロメアは5'-TTAGGG-3'の6塩基繰り返しからなる二本鎖DNAと...
-ヒトDNAは直鎖状二本鎖DNAであり, これを合成するDNA polyme...
&color(red){-->''(末端複製問題)''と呼ぶ};
#br
-複製の最終段階ではテロメアC鎖の5'側からエクソヌクレアー...
#br
-末端複製問題とG-tail形成のための削り込みにより, テロメア...
#br
-脊椎動物の&color(red){テロメアDNA};は''グアニンに富む6塩...
#br
-ヒトの G-tailは 5'-TTAGGG-3'繰り返し配列の一本鎖突出端末...
&color(red){テロメアを構成するタンパク質};としては, 6種類...
-d-loop, t-loop 形成にはG-tailの他, &color(darkgreen){''s...
#br
-TRF1, TRF2はテロメア二本鎖DNAに特異的に直接結合し, 一方P...
#br
-TRF1, TRF2, POT1が''TIN2, TPP1''により架橋されさらにRAP1...
#br
-複合体は2種類のDNA結合タンパクを含むことで, %%%セントロ...
#ref(telomereT-loop.jpg,around,right,80%)
#br
#br
テロメア最末端はDNA損傷として認識されないよう, そのテロメ...
&color(crimson){''t-loop''};の維持にはTRF2などから構成さ...
-ACD(Adrenocortical dysplasia protein homolog), shelterin...
''t-loopの形成により, DNA損傷応答の惹起が抑制される''. ま...
-t-loop形成によるテロメア高次構造は, 複製フォークの進行や...
-テロメアは構造をスイッチすることでその機能を果たしている...
#clear
#br
**''Telomerase テロメラーゼ'' [#n8063de4]
#br
#ref(telomerase.jpg,around,right,80%)
テロメラーゼはテロメアを伸長する酵素で''1本のRNAと複数の...
#br
テロメラーゼ活性に必要な最小成分は&color(crimson){''hTERT...
'''''hTERC'''/hTR''はテロメアと相補的な配列を含む''非コー...
hTERTはhTERCを鋳型として, ''RNA依存性DNAポリメラーゼ（逆...
'''''hTERC'''/ hTR''は普遍的に存在するが, &color(#e83929)...
ヒトの細胞においては&color(red){テロメラーゼ活性の有無は...
#br
telomeraseは逆転写酵素であるTERTと, RNAサブユニットのtelo...
&color(red){%%%正常では, embryonic stem cellおよび一部の...
#br
''がん細胞では'', さまざまながん種において, telomerase活...
>テロメラーゼ活性はPCRを用いた''TRAP(telomeric repeat amp...
#clear
#br
**''TERTプロモータの点突然変異とテロメラーゼ活性化'' [#x6...
がん細胞でtelomeraseが活性化する機序は長らく不明であった...
>&color(crimson){''点突然変異の部位は5番染色体上のほぼ2カ...
個々の腫瘍ではいずれか一方のみが認められる''相互排他的変...
>いずれのpoint mutationもプロモーターに&color(red){''GABP...
>TERT変異はさまざまながん種でみられ¬e{:Bell RJ, et al....
>TERT点突然変異以外にも, TERT発現を調節する機構が推察され...
''小児脳腫瘍では, TERT点突然変異はまれであるが&color(crim...
#br
#br
**テロメラーゼに依存しないテロメア維持機構 ---ALT; altern...
がん細胞の無限に分裂する機能はテロメラーゼにより染色体末...
このような細胞で&color(#e2041b){''%%%テロメラーゼ非依存性...
''ALT細胞の特徴''
1. ''テロメア長が長く, 長さの差異が大きい''
-Southern法により ALT細胞は, Telomerase活性陽性細胞(以下T...
-中期染色体進展標本のFISH法によるテロメアDNA検出で, Tel+...
¬e{:Perrem K, et al. Coexistence of alternative length...
-''ALT細胞のテロメアDNA長の長短のバラツキが大きい''という...
-これらはTel＋細胞がテロメア長を均一に保つ機構をもつこと,...
2. ''APB(ALT-associated PML body)核内構造体の形成''¬e{...
-APBはテロメアDNAとPML構造体が間期の細胞核内でフォーカス...
--PML構造体: Acute promyelocytic leukemia患者の血球細胞に...
--PML構造体には転写因子, 組み換え, 細胞死制御など多くの細...
--PML構造体では, さまざまなタンパク質の機能を変化させるSU...
--ALT細胞ではテロメア結合タンパク質であるTRF1, TRF2がAPB...
#br
-PML構造体の機能は十分に解明されていない. 細胞増殖やスト...
#br
-PML構造体はTel＋細胞にも, ALT細胞にも存在するが, &color(...
#br
-&color(#c9171e){''APBにはさまざまな相同組み換えや修復・...
#br
APBで観察されるテロメアDNAのフォーカスはAPBに局在しないテ...
生検など少量の検体でも明瞭な判定が可能である.-->[[Telomer...
#br
3. ''その他のALT細胞の特徴''
1) chromosome orientation-FISH法によりTel＋細胞に比べ高頻...
2) ALT細胞では二次元ゲル電気泳動法, 電子顕微鏡観察により,...
3) 中期染色体進展標本のFISH観察でALT細胞には, 染色体外テ...
#br
ALT細胞のテロメアDNAのG鎖, C鎖にはそれぞれ特徴的な一本鎖...
それを鋳型にしたローリングサークル型複製によりALT細胞がテ...
#br
&color(purple){''ALT機構に関与する遺伝子''};&aname(ATRX);
遺伝子ノックダウンにより''相同組み換えやDNA損傷応答に関わ...
ALT細胞とTel+細胞のハイブリッド細胞では, ALT細胞に特徴的...
#br
&aname(piyo);
&color(indigo){''ATRX (alpha thalassemia/ mental retardat...
-''進行性膵内分泌腫瘍''の40%で変異のみられる%%%クロマチン...
-&color(#e2041b){''ATRXまたはDAXXどちらかに変異をもつすべ...
-代表的なALT細胞であるU2-OS細胞ではATRX遺伝子内に欠失領域...
これらの現象は%%%''ATRXまたはDAXXの機能が欠損することでAL...
1) 上皮系細胞に由来する癌細胞では, ほとんどがテロメラーゼ...
2) 間葉系細胞ではテロメラーゼ発現が厳密に制御されており, ...
3) 中枢神経系に由来する悪性腫瘍の一部にはALTが多い.
&color(#e2041b){''ATRXの免疫染色は成人gliomaの診断に使わ...
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[[WHO2016 脳腫瘍分類]]
*テロメア telomere [#x18db7a5]
#ref(telomere.jpg,around,right,80%)
真核生物の線状染色体に存在する3つの機能的ドメイン---遺伝...
1. ''複製開始点'': 遺伝情報を過不足なく倍加させるため, 染...
2. ''セントロメア'': 細胞分裂期(M期)において遺伝情報を2つ...
3. &color(crimson){''テロメア'': 細胞周期にわたって線状染...
-染色体末端をヌクレアーゼによる分解から保護する
#br
-染色体末端をDNA二重鎖切断部位と区別しDNAリガーゼによる末...
#br
-末端保護機能に加えて, 線状染色体の末端まで完全に複製する...
>培養皿中で継代培養されたヒト正常細胞は, 有限の分裂回数の...
ヘイフリック限界に達した細胞は, 増殖刺激に反応することな...
>''複製老化''は, 細胞分裂に伴うテロメアDNAの短小化により...
>細胞老化の一種であり, 染色体末端の過度の短小化を防ぎ, 染...
#br
***''テロメアの構造'' [#j4dcd1a8]
テロメアは5'-TTAGGG-3'の6塩基繰り返しからなる二本鎖DNAと...
-ヒトDNAは直鎖状二本鎖DNAであり, これを合成するDNA polyme...
&color(red){-->''(末端複製問題)''と呼ぶ};
#br
-複製の最終段階ではテロメアC鎖の5'側からエクソヌクレアー...
#br
-末端複製問題とG-tail形成のための削り込みにより, テロメア...
#br
-脊椎動物の&color(red){テロメアDNA};は''グアニンに富む6塩...
#br
-ヒトの G-tailは 5'-TTAGGG-3'繰り返し配列の一本鎖突出端末...
&color(red){テロメアを構成するタンパク質};としては, 6種類...
-d-loop, t-loop 形成にはG-tailの他, &color(darkgreen){''s...
#br
-TRF1, TRF2はテロメア二本鎖DNAに特異的に直接結合し, 一方P...
#br
-TRF1, TRF2, POT1が''TIN2, TPP1''により架橋されさらにRAP1...
#br
-複合体は2種類のDNA結合タンパクを含むことで, %%%セントロ...
#ref(telomereT-loop.jpg,around,right,80%)
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#br
テロメア最末端はDNA損傷として認識されないよう, そのテロメ...
&color(crimson){''t-loop''};の維持にはTRF2などから構成さ...
-ACD(Adrenocortical dysplasia protein homolog), shelterin...
''t-loopの形成により, DNA損傷応答の惹起が抑制される''. ま...
-t-loop形成によるテロメア高次構造は, 複製フォークの進行や...
-テロメアは構造をスイッチすることでその機能を果たしている...
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**''Telomerase テロメラーゼ'' [#n8063de4]
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#ref(telomerase.jpg,around,right,80%)
テロメラーゼはテロメアを伸長する酵素で''1本のRNAと複数の...
#br
テロメラーゼ活性に必要な最小成分は&color(crimson){''hTERT...
'''''hTERC'''/hTR''はテロメアと相補的な配列を含む''非コー...
hTERTはhTERCを鋳型として, ''RNA依存性DNAポリメラーゼ（逆...
'''''hTERC'''/ hTR''は普遍的に存在するが, &color(#e83929)...
ヒトの細胞においては&color(red){テロメラーゼ活性の有無は...
#br
telomeraseは逆転写酵素であるTERTと, RNAサブユニットのtelo...
&color(red){%%%正常では, embryonic stem cellおよび一部の...
#br
''がん細胞では'', さまざまながん種において, telomerase活...
>テロメラーゼ活性はPCRを用いた''TRAP(telomeric repeat amp...
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#br
**''TERTプロモータの点突然変異とテロメラーゼ活性化'' [#x6...
がん細胞でtelomeraseが活性化する機序は長らく不明であった...
>&color(crimson){''点突然変異の部位は5番染色体上のほぼ2カ...
個々の腫瘍ではいずれか一方のみが認められる''相互排他的変...
>いずれのpoint mutationもプロモーターに&color(red){''GABP...
>TERT変異はさまざまながん種でみられ¬e{:Bell RJ, et al....
>TERT点突然変異以外にも, TERT発現を調節する機構が推察され...
''小児脳腫瘍では, TERT点突然変異はまれであるが&color(crim...
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**テロメラーゼに依存しないテロメア維持機構 ---ALT; altern...
がん細胞の無限に分裂する機能はテロメラーゼにより染色体末...
このような細胞で&color(#e2041b){''%%%テロメラーゼ非依存性...
''ALT細胞の特徴''
1. ''テロメア長が長く, 長さの差異が大きい''
-Southern法により ALT細胞は, Telomerase活性陽性細胞(以下T...
-中期染色体進展標本のFISH法によるテロメアDNA検出で, Tel+...
¬e{:Perrem K, et al. Coexistence of alternative length...
-''ALT細胞のテロメアDNA長の長短のバラツキが大きい''という...
-これらはTel＋細胞がテロメア長を均一に保つ機構をもつこと,...
2. ''APB(ALT-associated PML body)核内構造体の形成''¬e{...
-APBはテロメアDNAとPML構造体が間期の細胞核内でフォーカス...
--PML構造体: Acute promyelocytic leukemia患者の血球細胞に...
--PML構造体には転写因子, 組み換え, 細胞死制御など多くの細...
--PML構造体では, さまざまなタンパク質の機能を変化させるSU...
--ALT細胞ではテロメア結合タンパク質であるTRF1, TRF2がAPB...
#br
-PML構造体の機能は十分に解明されていない. 細胞増殖やスト...
#br
-PML構造体はTel＋細胞にも, ALT細胞にも存在するが, &color(...
#br
-&color(#c9171e){''APBにはさまざまな相同組み換えや修復・...
#br
APBで観察されるテロメアDNAのフォーカスはAPBに局在しないテ...
生検など少量の検体でも明瞭な判定が可能である.-->[[Telomer...
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3. ''その他のALT細胞の特徴''
1) chromosome orientation-FISH法によりTel＋細胞に比べ高頻...
2) ALT細胞では二次元ゲル電気泳動法, 電子顕微鏡観察により,...
3) 中期染色体進展標本のFISH観察でALT細胞には, 染色体外テ...
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ALT細胞のテロメアDNAのG鎖, C鎖にはそれぞれ特徴的な一本鎖...
それを鋳型にしたローリングサークル型複製によりALT細胞がテ...
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&color(purple){''ALT機構に関与する遺伝子''};&aname(ATRX);
遺伝子ノックダウンにより''相同組み換えやDNA損傷応答に関わ...
ALT細胞とTel+細胞のハイブリッド細胞では, ALT細胞に特徴的...
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&aname(piyo);
&color(indigo){''ATRX (alpha thalassemia/ mental retardat...
-''進行性膵内分泌腫瘍''の40%で変異のみられる%%%クロマチン...
-&color(#e2041b){''ATRXまたはDAXXどちらかに変異をもつすべ...
-代表的なALT細胞であるU2-OS細胞ではATRX遺伝子内に欠失領域...
これらの現象は%%%''ATRXまたはDAXXの機能が欠損することでAL...
1) 上皮系細胞に由来する癌細胞では, ほとんどがテロメラーゼ...
2) 間葉系細胞ではテロメラーゼ発現が厳密に制御されており, ...
3) 中枢神経系に由来する悪性腫瘍の一部にはALTが多い.
&color(#e2041b){''ATRXの免疫染色は成人gliomaの診断に使わ...
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